비알코올성 지방간염은 비알코올성 지방간 질환의 가장 심각한 조직학적 손상을 보이는 질병이며 이 질병의 환자 중 20%는 간경변으로 진행되게 된다. 비알코올성 지방간염 환자는 날로 늘어나고 있는 추세를 보이고 있지만 승인된 치료제는 개발되지 않은 상황이기 때문에 개발이 시급한 상황이다. 반면 대부분의 비알코올성 지방간염 환자는 동시에 여러 가지 위험 요소를 가지고 있기 때문에 이에 대응할 수 있는 약물의 개발은 다양한 인자의 고려가 필요한 여러운 일이기도 하다. 비알코올성 지방간염의 메커니즘에는 중요한 역할을 담당하는 많은 인자들이 관련되어 있는데 그 중 ...
비알코올성 지방간염은 비알코올성 지방간 질환의 가장 심각한 조직학적 손상을 보이는 질병이며 이 질병의 환자 중 20%는 간경변으로 진행되게 된다. 비알코올성 지방간염 환자는 날로 늘어나고 있는 추세를 보이고 있지만 승인된 치료제는 개발되지 않은 상황이기 때문에 개발이 시급한 상황이다. 반면 대부분의 비알코올성 지방간염 환자는 동시에 여러 가지 위험 요소를 가지고 있기 때문에 이에 대응할 수 있는 약물의 개발은 다양한 인자의 고려가 필요한 여러운 일이기도 하다. 비알코올성 지방간염의 메커니즘에는 중요한 역할을 담당하는 많은 인자들이 관련되어 있는데 그 중 SREBP-1c 는 이것을 저해했을 대 지방 생성을 감소시키고 이로 인해 간지방의 축적이 감소하는 것으로 알려져 있다. 따라서 SREBP-1c 의 활성 저해는 비알코올성 지방간염 치료에 있어 의미있는 표적으로 볼 수 있다. 자귀나무는 콩과 식물로서 아프리카, 중부 아시아, 동아시아 및 북미 등 전 세계에 널리 분포하는 현화식물이다. 자귀나무의 줄기 껍질은 전통의학에서 합환피라고 불리는데 진정제 및 항염증제로 사용되며 우울증과 불면증을 치료하고 옹종을 제거하기 위해 사용된다. 합환피의 주요 성분은 트리테르페노이드 사포닌, 리그난, 플라보노이드, 페놀성 배당체 및 기타 화합물로 보고되었고 이러한 성분들의 세포 독성, 항암 및 항염증 활성 등이 보고되었다. 아직 합환피에서 분리된 물질이 SREBP- 1c 저해 활성이 있다는 연구는 진행된 바 없다. 따라서 본 연구에서는 합환피의 화학적 특징을 규명하고 이들로부터 SREBP-1c 저해 활성을 나타내는 화합물을 분리, 규명, 평가하고자 하였다. 건조된 합환피는 100% 메탄올로 초음파 추출을 진행하였다. 추출물은 분자 네트워킹 및 in silico 방법을 통해 합환피에 함유된 성분들에 대해 미리 사전조사를 하였다. 분자 네트워킹에서는 프탈레이트, 알칼로이드, 페닐프로파노이드, 프레놀 지질, 페놀류, 스테로이드, 리그난, 아미노산, 디테르페노이드 및 지방산을 포함한 17 개의 화합물이 11 개의 그룹에서 확인이 되었다. 이후 in silico 방법과 계열 분류 프로그램을 통하여 합환피 성분들의 계열을 예측하였다. 슈퍼 클래스 레벨에서 가장 많은 그룹은 “지질 및 지질 유사 분자”이고 다음으로는 “벤제노이드”, “유기산 및 유도체”, “유기 에테르 사이클릭 화합물”, “페닐프로파노이드 및 폴리케타이드” 그리고 “유기 질소 화합물”로 예측되었다. 클래스 레벨에서는 “프레놀 지질”, “유기 산소 화합물”, “지방 아실”, “벤젠 및 치환된 유도체”, “카르복실산 및 유도체” 그리고 “신남산 및 유도체” 등 6 개의 클래스가 합환피 중 75.8%를 차지한다고 예측되었다. 홥환피의 메탄올 추출물 및 4 개의 분획물 (헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 물)로 SREBP-1c 저해 활성 연구를 진행하였다. 활성 연구를 진행한 5 개의 시료 모두 유의한 SREBP-1c 저해 활성을 보였는데 그 중 헥산, 에틸 아세테이트 및 물 분획물은 저농도에 비해 고농도에서 강력한 SREBP-1c 저해 활성을 보인 반면 메탄올 추출물 및 클로로포름 분획물에서는 저농도와 고동노에서 큰 차이를 보이지 않았다. 추출물 및 분획물들의 활성 연구를 기반으로 헥산, 에틸 아세테이트 및 물 분획물을 선택하여 다양한 크로마토그래피법을 이용하여 분리를 진행하였고 이들의 이화학적 성상 및 분광학적 데이터를 종합하여 구조를 규명하였다. 이를 통해 di-(2-ethylhexyl) phthalate (1), linoleic acid (2), methyl protocatechuate (3), 3-O-methylfisetin (4), 4-hydroxy-2-nonenoic acid (5), manglieside D (6), acanthoside B (8), (-)-syringaresnol-4-O-β-D-apiofuranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside (9), (-)- lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside (10), 5,5'-dimethoxysecoisolariciresinol (11), (+)-syringaresinol (12), (+)-diasyringaresinol (13), (+)-lirioresinol A (14)의 기존에 보고된 13 종 화합물 및 천연에서 처음 분리 및 보고되는 신규물질인 julibrissinoside II (7)의 총 14 개의 화합물을 분리하여 규명하였다. 합환피로부터 분리된 화합물들의 SREBP-1c 억제 효과를 알아보기 위해 T090 으로 SREBP-1c 를 증가시켜 NASH 유도를 확인 후 실험을 진행하였다. 실험결과 저농도의 화합물 9 와 12, 중간농도의 화합물 2 와 5, 그리고 고농도의 화합물 1, 2, 4 및 12 가 SREBP-1c 억제 효과를 보였다. 특히, 그 중에서 고농도의 화합물 2 와 4 에서 가장 강력한 억제 활성을 보였다.
비알코올성 지방간염은 비알코올성 지방간 질환의 가장 심각한 조직학적 손상을 보이는 질병이며 이 질병의 환자 중 20%는 간경변으로 진행되게 된다. 비알코올성 지방간염 환자는 날로 늘어나고 있는 추세를 보이고 있지만 승인된 치료제는 개발되지 않은 상황이기 때문에 개발이 시급한 상황이다. 반면 대부분의 비알코올성 지방간염 환자는 동시에 여러 가지 위험 요소를 가지고 있기 때문에 이에 대응할 수 있는 약물의 개발은 다양한 인자의 고려가 필요한 여러운 일이기도 하다. 비알코올성 지방간염의 메커니즘에는 중요한 역할을 담당하는 많은 인자들이 관련되어 있는데 그 중 SREBP-1c 는 이것을 저해했을 대 지방 생성을 감소시키고 이로 인해 간지방의 축적이 감소하는 것으로 알려져 있다. 따라서 SREBP-1c 의 활성 저해는 비알코올성 지방간염 치료에 있어 의미있는 표적으로 볼 수 있다. 자귀나무는 콩과 식물로서 아프리카, 중부 아시아, 동아시아 및 북미 등 전 세계에 널리 분포하는 현화식물이다. 자귀나무의 줄기 껍질은 전통의학에서 합환피라고 불리는데 진정제 및 항염증제로 사용되며 우울증과 불면증을 치료하고 옹종을 제거하기 위해 사용된다. 합환피의 주요 성분은 트리테르페노이드 사포닌, 리그난, 플라보노이드, 페놀성 배당체 및 기타 화합물로 보고되었고 이러한 성분들의 세포 독성, 항암 및 항염증 활성 등이 보고되었다. 아직 합환피에서 분리된 물질이 SREBP- 1c 저해 활성이 있다는 연구는 진행된 바 없다. 따라서 본 연구에서는 합환피의 화학적 특징을 규명하고 이들로부터 SREBP-1c 저해 활성을 나타내는 화합물을 분리, 규명, 평가하고자 하였다. 건조된 합환피는 100% 메탄올로 초음파 추출을 진행하였다. 추출물은 분자 네트워킹 및 in silico 방법을 통해 합환피에 함유된 성분들에 대해 미리 사전조사를 하였다. 분자 네트워킹에서는 프탈레이트, 알칼로이드, 페닐프로파노이드, 프레놀 지질, 페놀류, 스테로이드, 리그난, 아미노산, 디테르페노이드 및 지방산을 포함한 17 개의 화합물이 11 개의 그룹에서 확인이 되었다. 이후 in silico 방법과 계열 분류 프로그램을 통하여 합환피 성분들의 계열을 예측하였다. 슈퍼 클래스 레벨에서 가장 많은 그룹은 “지질 및 지질 유사 분자”이고 다음으로는 “벤제노이드”, “유기산 및 유도체”, “유기 에테르 사이클릭 화합물”, “페닐프로파노이드 및 폴리케타이드” 그리고 “유기 질소 화합물”로 예측되었다. 클래스 레벨에서는 “프레놀 지질”, “유기 산소 화합물”, “지방 아실”, “벤젠 및 치환된 유도체”, “카르복실산 및 유도체” 그리고 “신남산 및 유도체” 등 6 개의 클래스가 합환피 중 75.8%를 차지한다고 예측되었다. 홥환피의 메탄올 추출물 및 4 개의 분획물 (헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 물)로 SREBP-1c 저해 활성 연구를 진행하였다. 활성 연구를 진행한 5 개의 시료 모두 유의한 SREBP-1c 저해 활성을 보였는데 그 중 헥산, 에틸 아세테이트 및 물 분획물은 저농도에 비해 고농도에서 강력한 SREBP-1c 저해 활성을 보인 반면 메탄올 추출물 및 클로로포름 분획물에서는 저농도와 고동노에서 큰 차이를 보이지 않았다. 추출물 및 분획물들의 활성 연구를 기반으로 헥산, 에틸 아세테이트 및 물 분획물을 선택하여 다양한 크로마토그래피법을 이용하여 분리를 진행하였고 이들의 이화학적 성상 및 분광학적 데이터를 종합하여 구조를 규명하였다. 이를 통해 di-(2-ethylhexyl) phthalate (1), linoleic acid (2), methyl protocatechuate (3), 3-O-methylfisetin (4), 4-hydroxy-2-nonenoic acid (5), manglieside D (6), acanthoside B (8), (-)-syringaresnol-4-O-β-D-apiofuranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside (9), (-)- lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside (10), 5,5'-dimethoxysecoisolariciresinol (11), (+)-syringaresinol (12), (+)-diasyringaresinol (13), (+)-lirioresinol A (14)의 기존에 보고된 13 종 화합물 및 천연에서 처음 분리 및 보고되는 신규물질인 julibrissinoside II (7)의 총 14 개의 화합물을 분리하여 규명하였다. 합환피로부터 분리된 화합물들의 SREBP-1c 억제 효과를 알아보기 위해 T090 으로 SREBP-1c 를 증가시켜 NASH 유도를 확인 후 실험을 진행하였다. 실험결과 저농도의 화합물 9 와 12, 중간농도의 화합물 2 와 5, 그리고 고농도의 화합물 1, 2, 4 및 12 가 SREBP-1c 억제 효과를 보였다. 특히, 그 중에서 고농도의 화합물 2 와 4 에서 가장 강력한 억제 활성을 보였다.
NASH is the most severe histologic form of NAFLD and progresses to cirrhosis in 20% of these patients. Since there is still no approved treatment for NASH, many studies are conducted to develop new treatments. Among many factors working in mechanism of NASH, SREBP-1c is considered to be an attractiv...
NASH is the most severe histologic form of NAFLD and progresses to cirrhosis in 20% of these patients. Since there is still no approved treatment for NASH, many studies are conducted to develop new treatments. Among many factors working in mechanism of NASH, SREBP-1c is considered to be an attractive target for the treatment, because inhibiting SREBP-1c reduces lipogenesis, which end up to decreasing liver fat accumulation. During our search for SREBP-1c inhibitory natural sources, it was found that the stem bark extract of Albizia julibrissin could inhibit SREBP-1c. Although some chemical constituents and several biological activities such as cytotoxic, anti-tumor and anti-inflammatory activities of this plant have been reported, there has been no study of identifying possible SREBP-1c inhibitory constituents in A. julibrissin. To investigate chemical characteristics of the stem bark of A. julibrissin, molecular networking and in silico methods, various chromatographic resins and isolation techniques were used, and isolated compounds were identified by extensive spectroscopic methods and by comparison with previously reported data. Various molecular networking tools including GNPS, NAP and ClassyFire were used to annotate chemical constituents of A. julibrissin and make clusters of them. Seventeen compounds were annotated in the eleven clusters and the “lipid and lipid-like molecules” group showed the largest proportion among the seven superclass levels. In addition, the following six classes detected in A. julibrissin constituted the top 75.8%; “prenol lipids”, “organooxygen compounds”, “fatty acyls”, “benzene and substituted derivatives”, “carboxylic acids and derivatives” and “cinnamic acids and derivatives”. Before isolation of compounds, the extract and four fractions of A. julibrissin, n-hexane, CHCl3, EtOAc and water were examined for their SREBP-1c inhibitory effects. Among them, SREBP-1c inhibitory activity of n-hexane, EtOAc and water fractions showed more potent at high concentration, while the extract and CHCl3 fraction did not show big difference of inhibitory activity between low and high concentrations. From these three fractions, thirteen known compounds, di-(2-ethylhexyl) phthalate (1), linoleic acid (2), methyl protocatechuate (3), 3-O-methylfisetin (4), 4-hydroxy-2-nonenoic acid (5), manglieside D (6), acanthoside B (8), (-)-syringaresnol-4-O-β-D-apiofuranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside (9), (-)-lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside (10), 5,5'-dimethoxysecoisolariciresinol (11), (+)-syringaresinol (12), (+)-diasyringaresinol (13) and (+)-lirioresinol A (14) along with one new compound namely julibrissinoside II (7) were isolated and identified. SREBP-1c inhibitory activity of isolated compounds were also examined. Among the tested compounds, low concentration of compounds 9 and 12, medium concentration of compounds 2 and 5, and high concentration of compounds 1, 2, 4 and 12 showed moderate inhibitory activity against SREBP-1c. In particular, high concentration of compounds 2 and 4 showed the most significant inhibitory activity.
NASH is the most severe histologic form of NAFLD and progresses to cirrhosis in 20% of these patients. Since there is still no approved treatment for NASH, many studies are conducted to develop new treatments. Among many factors working in mechanism of NASH, SREBP-1c is considered to be an attractive target for the treatment, because inhibiting SREBP-1c reduces lipogenesis, which end up to decreasing liver fat accumulation. During our search for SREBP-1c inhibitory natural sources, it was found that the stem bark extract of Albizia julibrissin could inhibit SREBP-1c. Although some chemical constituents and several biological activities such as cytotoxic, anti-tumor and anti-inflammatory activities of this plant have been reported, there has been no study of identifying possible SREBP-1c inhibitory constituents in A. julibrissin. To investigate chemical characteristics of the stem bark of A. julibrissin, molecular networking and in silico methods, various chromatographic resins and isolation techniques were used, and isolated compounds were identified by extensive spectroscopic methods and by comparison with previously reported data. Various molecular networking tools including GNPS, NAP and ClassyFire were used to annotate chemical constituents of A. julibrissin and make clusters of them. Seventeen compounds were annotated in the eleven clusters and the “lipid and lipid-like molecules” group showed the largest proportion among the seven superclass levels. In addition, the following six classes detected in A. julibrissin constituted the top 75.8%; “prenol lipids”, “organooxygen compounds”, “fatty acyls”, “benzene and substituted derivatives”, “carboxylic acids and derivatives” and “cinnamic acids and derivatives”. Before isolation of compounds, the extract and four fractions of A. julibrissin, n-hexane, CHCl3, EtOAc and water were examined for their SREBP-1c inhibitory effects. Among them, SREBP-1c inhibitory activity of n-hexane, EtOAc and water fractions showed more potent at high concentration, while the extract and CHCl3 fraction did not show big difference of inhibitory activity between low and high concentrations. From these three fractions, thirteen known compounds, di-(2-ethylhexyl) phthalate (1), linoleic acid (2), methyl protocatechuate (3), 3-O-methylfisetin (4), 4-hydroxy-2-nonenoic acid (5), manglieside D (6), acanthoside B (8), (-)-syringaresnol-4-O-β-D-apiofuranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranoside (9), (-)-lyoniresinol-3α-O-β-D-glucopyranoside (10), 5,5'-dimethoxysecoisolariciresinol (11), (+)-syringaresinol (12), (+)-diasyringaresinol (13) and (+)-lirioresinol A (14) along with one new compound namely julibrissinoside II (7) were isolated and identified. SREBP-1c inhibitory activity of isolated compounds were also examined. Among the tested compounds, low concentration of compounds 9 and 12, medium concentration of compounds 2 and 5, and high concentration of compounds 1, 2, 4 and 12 showed moderate inhibitory activity against SREBP-1c. In particular, high concentration of compounds 2 and 4 showed the most significant inhibitory activity.
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