종양 미세환경의 단핵구에서 CD244의 발현은 면역 억제 표현형과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 CD244를 발현하는 림프구가 공존하기 때문에 단핵구에서 CD244의 정확한 면역학적분자적 메커니즘과 영향은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구자는 단핵구 계통 특이적 CD244 결핍 (CD244f/fLysMcre) 마우스에 B16F10 ...
종양 미세환경의 단핵구에서 CD244의 발현은 면역 억제 표현형과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 CD244를 발현하는 림프구가 공존하기 때문에 단핵구에서 CD244의 정확한 면역학적분자적 메커니즘과 영향은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구자는 단핵구 계통 특이적 CD244 결핍 (CD244f/fLysMcre) 마우스에 B16F10 흑색종을 유도하여 종양 미세 환경 내에서 CD244가 CD11b+, Ly6Chi, F4/80lo 단핵구의 CD11b+, Ly6Chi, F4/80hi 대식세포로의 분화 및 기능적 성숙 과정을 저해함으로써 항종양 면역 반응을 억제한다는 사실을 처음으로 보고한다. CD244가 결핍된 대식세포는 WT 대식세포에 비해 항원 특이적T세포 반응을 더 효과적으로 활성화하여 B16F10 흑색종 모델에서 종양 성장을 지연시켰다. 또한 ER 스트레스와 자가포식의 연결고리로서 CD244의 새로운 역할을 발견하였으며, 이는 결과적으로 M1 대식세포의 생성을 저해하였다. 또한 항 PD-L1 항체와 CD244 결핍 대식세포를 병용 투여한 결과, WT BMDM과 항 PD-L1 항체를 병용 투여한 경우, 또는 CD244-결핍 대식세포 단독투여군에 비해 종양 성장이 현저히 억제되었다. 마지막으로, 마우스 및 인간 단일 세포 RNA 시퀀싱 데이터 분석을 통해 동물모델에서 도출한 결과를 검증하였으며, CD244-음성 단핵구/대식세포의 존재가 흑색종 환자의 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다. 본 연구 결과는 CD244가 종양에 침윤한 단핵구-계통 세포에서 중요한 면역관문 수용체 역할을 하며, CD244 결핍 대식세포가 체크포인트 차단 요법과 시너지 효과를 낼 수 있는 새로운 치료 방식으로 사용될 수 있음을 보여준다.
종양 미세환경의 단핵구에서 CD244의 발현은 면역 억제 표현형과 연관되어 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 CD244를 발현하는 림프구가 공존하기 때문에 단핵구에서 CD244의 정확한 면역학적분자적 메커니즘과 영향은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구자는 단핵구 계통 특이적 CD244 결핍 (CD244f/fLysMcre) 마우스에 B16F10 흑색종을 유도하여 종양 미세 환경 내에서 CD244가 CD11b+, Ly6Chi, F4/80lo 단핵구의 CD11b+, Ly6Chi, F4/80hi 대식세포로의 분화 및 기능적 성숙 과정을 저해함으로써 항종양 면역 반응을 억제한다는 사실을 처음으로 보고한다. CD244가 결핍된 대식세포는 WT 대식세포에 비해 항원 특이적 T세포 반응을 더 효과적으로 활성화하여 B16F10 흑색종 모델에서 종양 성장을 지연시켰다. 또한 ER 스트레스와 자가포식의 연결고리로서 CD244의 새로운 역할을 발견하였으며, 이는 결과적으로 M1 대식세포의 생성을 저해하였다. 또한 항 PD-L1 항체와 CD244 결핍 대식세포를 병용 투여한 결과, WT BMDM과 항 PD-L1 항체를 병용 투여한 경우, 또는 CD244-결핍 대식세포 단독투여군에 비해 종양 성장이 현저히 억제되었다. 마지막으로, 마우스 및 인간 단일 세포 RNA 시퀀싱 데이터 분석을 통해 동물모델에서 도출한 결과를 검증하였으며, CD244-음성 단핵구/대식세포의 존재가 흑색종 환자의 생존율을 증가시키는 것으로 나타났다. 본 연구 결과는 CD244가 종양에 침윤한 단핵구-계통 세포에서 중요한 면역관문 수용체 역할을 하며, CD244 결핍 대식세포가 체크포인트 차단 요법과 시너지 효과를 낼 수 있는 새로운 치료 방식으로 사용될 수 있음을 보여준다.
CD244 functions as an immune checkpoint receptor in lymphoid cells, yet the role of myeloid-specific CD244 on tumor immunity has remained unclear. We generated a conditional allele, which allowed myeloid-specific (CD244f/fLysMcre) targeting of CD244 gene. When CD244f/fLysMcre mice were challenged wi...
CD244 functions as an immune checkpoint receptor in lymphoid cells, yet the role of myeloid-specific CD244 on tumor immunity has remained unclear. We generated a conditional allele, which allowed myeloid-specific (CD244f/fLysMcre) targeting of CD244 gene. When CD244f/fLysMcre mice were challenged with B16F10 melanoma, the tumor growth was delayed despite the presence of CD244 in T cells and NK cells. CD244f/fLysMcre mice contained significantly more Ly6Clow macrophages in tumor mass with increased melanoma antigen gp100-specific CD8 T cells with improved cytolytic function. Flow cytometry and RNA sequencing data revealed that ER stress upon tumor challenge led to elevated CD244 expression on monocytes and hindered anti-tumorigenic Ly6Clow macrophage generation, phagocytosis, and MHC-I antigen presentation by suppressing autophagy pathways. Importantly, mouse and human single-cell RNA sequencing data analysis revealed that the presence of CD244-negative macrophages was positively correlated with increased patient survival. Furthermore, combinatorial intervention of anti-PD-L1 antibodies with CD244-deficient macrophages markedly improved tumor rejection compared to the CD244-deficient BMDM alone or combination of WT BMDM and anti-PD-L1 antibodies. Together, our results demonstrate that CD244 serves as a critical immune checkpoint receptor in tumor infiltrating myeloid compartments and that CD244-deficient macrophages may represent a novel therapeutic modality, which can function synergistically with checkpoint blockade therapies.
CD244 functions as an immune checkpoint receptor in lymphoid cells, yet the role of myeloid-specific CD244 on tumor immunity has remained unclear. We generated a conditional allele, which allowed myeloid-specific (CD244f/fLysMcre) targeting of CD244 gene. When CD244f/fLysMcre mice were challenged with B16F10 melanoma, the tumor growth was delayed despite the presence of CD244 in T cells and NK cells. CD244f/fLysMcre mice contained significantly more Ly6Clow macrophages in tumor mass with increased melanoma antigen gp100-specific CD8 T cells with improved cytolytic function. Flow cytometry and RNA sequencing data revealed that ER stress upon tumor challenge led to elevated CD244 expression on monocytes and hindered anti-tumorigenic Ly6Clow macrophage generation, phagocytosis, and MHC-I antigen presentation by suppressing autophagy pathways. Importantly, mouse and human single-cell RNA sequencing data analysis revealed that the presence of CD244-negative macrophages was positively correlated with increased patient survival. Furthermore, combinatorial intervention of anti-PD-L1 antibodies with CD244-deficient macrophages markedly improved tumor rejection compared to the CD244-deficient BMDM alone or combination of WT BMDM and anti-PD-L1 antibodies. Together, our results demonstrate that CD244 serves as a critical immune checkpoint receptor in tumor infiltrating myeloid compartments and that CD244-deficient macrophages may represent a novel therapeutic modality, which can function synergistically with checkpoint blockade therapies.
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