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문제 정의
- 본 연구는 27명의 만성 정신분열증 환자들을 대상으로 비정형적 항정신병 약물인 clozapine을 8주간 투여하여 임상증상 치료 반응(PANSS와 CGI 척도 이용)과 혈장 대사물(혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도 및 HVA/5-HIAA 농도비 측정) 변화와의 상관관계를 알아보고, 아울러 clozapine 치료 반응군과 치료 비반응군 간의 약물투여전 기준 혈장 대사물과 clozapine투여 8주후 대사물의 변화율을 비교하여 혈장 대사물 농도가 clozapine 치료의 예측인자로서 가능성이 있는 가를 알아 보기 위하여 시행되었다.
- 본 연구의 목적은 첫째, 도파민 수용체 뿐 아니라 세로토닌 수용체에 강력한 길항작용이 있는 clozapine 투여에 따른 혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도 및 혈장 HVA/5-HIAA 농도비에 유의한 변화가 있는가를 알아보고, 둘째, 정신분열증의 양성증상, 음성증상을 포함하여 각 증상들의 호전 정도와 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도 및 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 사이에 상관관계가 있는가를 검증하며, 세째 clozapine 치료반응군과 치료비반응군 사이에 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도, 기준 혈장 5-HIAA 농도, 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비, clozopine 투여 8주 후의 혈장 HVA 농도의 변화율, 혈장 5-HIAA 농도의 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 각각에 차이가 있는가를 검증하며 이를 통해 혈장 단가아민 대사물 변인들이 clozapine 투여에 따른 치료반응을 예측할 수 있는 지표로 의의가 있는지를 검토하여 정신분열증 환자의 객관적인 항정신병 약물요법 지침에 도움을 주기 위하여 본 여구를 시행하였다.
제안 방법
- 대상 환자는 clozapine투여시 혈액학적 부작용을 예방하기 위하여 매주 혈액검사를 시행하는데 동의한 자로 가족이나 환자가 clozapine투여를 원하는 경우로 하였다. Clozapine 첫 용량은 25mg을 취침전 1회로 2일간 복용시킨뒤 50mg을 bid로 2일간, 75mg을 tid로 2일간, 100mg을 tid로 2일간, 그 후부터는 환자의 임상상태 및 약물의 내약성에 따라 증량하며(약 2주에 걸쳐) 그 이후는 8주까지 일정용량을 유지하였다.
- 대상환자들은 세로토닌 전구물질인 tryptophan을 고농도로 함유한 음식은 채혈 2일전부터 제한하고, 전날 자정부터는 금식하도록 하였다. 오전 8시(아침식사 및 투약전)에 상완에서 정맥혈(15cc)을 EDTA-tube에 채취한 후 원심분리하여 분리된 혈장을 분석하기 전까지 -70℃에서 냉동 보관하였다.
- HPLC 기기는 Waters사(Waters Associates, Milford, MA, USA)의 model 510 pump, model 717 plus autosampler, model M460 amperometric detector, Temperature control module(TCM)를 이용하였다. 또한 기기의 작동과 자료의 분석을 위하여 Bus LAC/E card와 연결된 MilleniumTM 2010 Chromatography Manager software가 구비된 IBM PC로 분석하였으며 분석용 column으로는 Shiseido사(Tokyo, Japan)의 250×4.6mm I.D., 5μm particle size, reversed phase C18 column을 사용하였고 column temperature는 30℃를 유지하였다.
- 연구시작 전에 연구에 참여한 실험자는 Kay등이 고안한 PANSS 평가 연습을 위한 video tape를 사용하여 연습을 하였다. 또한 동시 평가한 후 평가자간 일치도(inter-rater reliability)가 0.8 이상인 상태로 안정될 때까지 연습시행을 하였다.
- 모든 임상평가는 1주 이상의 약물배출기간을 갖은 후 clozapine투약 직전에 기준평가를 하고 약물투여 후 매 2주 간격으로 8주까지 상기의 임상평가척도에 대한 평가를 시행하였다.
- 본 연구에서 clozapine 투여는 혈장 5-HIAA농도를 감소시켰다. Clozapine은 전형적 항정신병약물과 달리 5-HT 수용체에 강한 친화력을 보이고(Meltzer 1989), Nordstrm등(1993)은 PET연구에서 colapine치료를 받은 정신분열증 환자의 5-HT 수용체의 점유율이 높았다고 보고하였다.
- 5×1nA의 감도로 측정하였다. 상기 측정방법에 의한 혈장 HVA, 5-HIAA의 농도는 환자의 혈장에서 얻어진 정점의 높이를 표준시약과 internal standard가 첨가된 drug free serum에서의 정점의 높이와의 비(ratio)로 내부표준시약 계산방식을 사용하여 원하는 농도를 구하였다.
- 최근 Hsiao등(1993)은 전형적 항정신병약물치료의 치료효과의 뇌척수액 HVA 농도와 5-HIAA 농도는 각각 유의한 상관성이 없었던 반면 HVA/5-HIAA 농도비율과는 유의한 상관성이 있었다고 보고하였으며 이는 세로토닌 도파민 상호작용 가설을 지지해준다. 저자들은 이상의 연구결과들을 기초로 clozapine 약물투여가 중추 도파민체계에 미치는 영향을 보기 위해 혈장 HVA 농도, 중추 세로토닌체계에 대한 영향을 보기 위해 혈장 5-HIAA 농도, 그리고 중추 도파민-세로토닌 상호작용에 대한 영향을 보기위해 혈장 HVA/5-HIAA 농도비를 측정하여 이용하였다.
- Kane등(1988)이 사용한 기준에 의거해 약물치료에 따른 증상의 호전율과 함께 질병의 심도를 동시에 고려한 기준을 시용하였다. 치료반응군의 기준은 PANSS 종합점수가 20% 이상 호전되고 동시에 CGI 심도점수가 경도(mild) 이하인 경우로 정하였다.
- 혈장 HVA와 5-HIAA 농도는 Seegal등(1986)의 방법을 수정하여 전기화학 검출기(electrochemical decector)가 갖추어진 고성능 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography；이하 HPLC)를 이용하여 측정하였다.
- 혈장내의 HVA 및 5-HIAA는 perchloric acid를 사용하여 추출하였다. 냉동보간되어 있는 1ml의 sample을 4℃에서 서서히 해동하여, internal standard인 isovanillic acid 100을 넣고 충분히 vortex mixing한 후, 100μl의 perchloric acid를 넣은 다음 수십초간 vortex mixing한 후 30분간 4℃에 방치하여 혈장단백질을 완전히 침전시키고 13,000×g로 15분간 4℃에서 원심분리하였다.
대상 데이터
- 광주 세브란스정신병원에서 입원치료를 받고 있는 환자를 대상으로 하였으며 포함기준은, 1) 연구에 동의한 환자, 2) 연령적으로 18세에서 45세 사이인 환자, 3) 지난 2년간 신체적으로 건강한 환자, 4) DSM-III-R(American Psychiatric Association 1987) 기준에 의해 만성 정신분열증 환자로 진단된 환자로 하였다.
- 이하인 환자, 4) 기타 항정신병 약물치료에 의한 백혈구 감소증의 경력이 있는 환자, 5) 녹내장이나 전립선증이 있는 환자, 6) 임산부 및 수유부, 7) 약물 및 알콜남용의 과거력이 있는 환자, 8) 최근(8주내) depot 항정신병약물치료를 받은 경험이 있는 환자로 하였다.
- 대상 환자는 clozapine투여시 혈액학적 부작용을 예방하기 위하여 매주 혈액검사를 시행하는데 동의한 자로 가족이나 환자가 clozapine투여를 원하는 경우로 하였다. Clozapine 첫 용량은 25mg을 취침전 1회로 2일간 복용시킨뒤 50mg을 bid로 2일간, 75mg을 tid로 2일간, 100mg을 tid로 2일간, 그 후부터는 환자의 임상상태 및 약물의 내약성에 따라 증량하며(약 2주에 걸쳐) 그 이후는 8주까지 일정용량을 유지하였다.
- 모든 시약은 분석용 등급을 사용하였으며 sodium phosphate (monobasic), citric acid, 1-outane sulfonic acid(sodium salt), isovanillic acid, EDTA(ethylene diamine tetra-acetic acid)는 Sigma사(St. Louis, MO, USA), methyl alcohol, tetrahy drofuran은 Burdick and Jackson사(Muskegon, MI, USA), lyophilized serum은 Biorad사(Segrate, Italy), perchloric acid 는 Wako Pure Chemical사(Osaka, Japan), phosphric acid는 E. Merck사(Darmstadt, Germany)로부터 구입하였고, Milli-A water system(Millippre Corp, Bedford, MA, USA)으로 제조된 3차 증류수를 사용하였다. 표준용액은 Sigma사로부터 HVA 와 5-HIAA를 공급받아 사용하였으며, Stock용액은 2주에 한번씩 제조하였으며 1mg/ml의 농도로 준비하여 -70℃에 보관하였다가 실험할 때마다 희석하여 사용하였다.
- 본 연구는 29명이 등록되어 시작되었으나 clozapine 투여 2주에 백혈구감소증을 보인 1명과 신우신염이 발병된 1명이 중도탈락하였다. 본 연구를 종결한 환자는 총 27명으로 성별은 남자 22명, 여자 5명이였으며 평균연령은 27.
- 본 연구는 29명이 등록되어 시작되었으나 clozapine 투여 2주에 백혈구감소증을 보인 1명과 신우신염이 발병된 1명이 중도탈락하였다. 본 연구를 종결한 환자는 총 27명으로 성별은 남자 22명, 여자 5명이였으며 평균연령은 27.3±6.6세였다. 이들의 초발 연령은 18.
- Merck사(Darmstadt, Germany)로부터 구입하였고, Milli-A water system(Millippre Corp, Bedford, MA, USA)으로 제조된 3차 증류수를 사용하였다. 표준용액은 Sigma사로부터 HVA 와 5-HIAA를 공급받아 사용하였으며, Stock용액은 2주에 한번씩 제조하였으며 1mg/ml의 농도로 준비하여 -70℃에 보관하였다가 실험할 때마다 희석하여 사용하였다.
데이터처리
- Clozapine 투여 기간에 따른 PANSS 점수, 혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화는 반복측정 일원분산분석을 이용하여 분석하였으며 유의한 결과가 있는 경우 Bonferroni’s t-test를 이용하여 사후검증하였다. Clozapine투여에 따른 혈장 HVA 농도의 변화율, 혈장 5-HIAA 농도의 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 각각과 PANSS 전체점수의 변화율, PANSS 양성척도점수의 변화율, PANSS 음성척도점수의 변화율 사이의 상관관계는 모두 Pearson’s correlation test를 이용하여 분석하였다.
- Clozapine 투여 기간에 따른 PANSS 점수, 혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화는 반복측정 일원분산분석을 이용하여 분석하였으며 유의한 결과가 있는 경우 Bonferroni’s t-test를 이용하여 사후검증하였다. Clozapine투여에 따른 혈장 HVA 농도의 변화율, 혈장 5-HIAA 농도의 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비의 변화율 각각과 PANSS 전체점수의 변화율, PANSS 양성척도점수의 변화율, PANSS 음성척도점수의 변화율 사이의 상관관계는 모두 Pearson’s correlation test를 이용하여 분석하였다. 변화율(%)을 계산한 공식은 [(약물투여 전 기준값-약물투여 후 값)/약물투여 전 기준값×100]이였다.
- 치료반응군과 치료비반응군 간의 인구사회학적 자료, 약물투여전 임상변인(PANSS 양성척도 점수, PANSS 음성척도 점수, PANSS 총점수, CGI 심도점수), 약물투여전 기준 대사물 변인(혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비) 각각을 Student’s t-test를 이용하여 비교하였다. 양 군에 있어 Clozapine 투여 8주후의 혈장 대사물 변인의 변화율을 Student’s t-test를 이용하여 분석하였다. 이상의 모든 통계처리는 SPSS/PC＋(ver 5.
- 변화율(%)을 계산한 공식은 [(약물투여 전 기준값-약물투여 후 값)/약물투여 전 기준값×100]이였다. 치료반응군과 치료비반응군 간의 인구사회학적 자료, 약물투여전 임상변인(PANSS 양성척도 점수, PANSS 음성척도 점수, PANSS 총점수, CGI 심도점수), 약물투여전 기준 대사물 변인(혈장 HVA 농도, 혈장 5-HIAA 농도, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비) 각각을 Student’s t-test를 이용하여 비교하였다. 양 군에 있어 Clozapine 투여 8주후의 혈장 대사물 변인의 변화율을 Student’s t-test를 이용하여 분석하였다.
이론/모형
- Kane등(1988)이 사용한 기준에 의거해 약물치료에 따른 증상의 호전율과 함께 질병의 심도를 동시에 고려한 기준을 시용하였다. 치료반응군의 기준은 PANSS 종합점수가 20% 이상 호전되고 동시에 CGI 심도점수가 경도(mild) 이하인 경우로 정하였다.
- 정신분열증 환자의 임상증상은“Positive and Negative Syndrome Scale”(이하 PANSS로 약함)로 평가하였다. PANSS 평가는 Kay등(1987)이 만든 엄격한 기준에 따라 시행되었다. 연구시작 전에 연구에 참여한 실험자는 Kay등이 고안한 PANSS 평가 연습을 위한 video tape를 사용하여 연습을 하였다.
- PANSS 평가는 Kay등(1987)이 만든 엄격한 기준에 따라 시행되었다. 연구시작 전에 연구에 참여한 실험자는 Kay등이 고안한 PANSS 평가 연습을 위한 video tape를 사용하여 연습을 하였다. 또한 동시 평가한 후 평가자간 일치도(inter-rater reliability)가 0.
- 정신분열증 환자의 임상증상은“Positive and Negative Syndrome Scale”(이하 PANSS로 약함)로 평가하였다. PANSS 평가는 Kay등(1987)이 만든 엄격한 기준에 따라 시행되었다.
성능/효과
- Clozapine 치료기간에 따른 PANSS 양성척도점수, 음성척도 점수, 일반정신병리척도점수, 전체점수 모두 반복측정 일원분산 분석결과 유의한 감소가 있었다. Bonferroni’s t-test로 사후 검증한 결과 PANSS 양성척도점수, 일반정신병리점수, 전체점수 모둔 비투약상태에 비해 약물투여 2주부터 8주까지 유의한 감소가 있었으며, PANSS음성척도점수는 비투약상태에 비해 약물투여 4주부터 8주까지 유의한 감소가 있었다(Table 3).
- Clozapine 치료기간에 따른 혈장 HVA 농도와 혈장 5-HIAA 농도는 각각 반복측정 일원분산 분석결과 유의한 차이가 있었으며, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 차이가 없었다. Bonferroni’s t-test로 사후 검증한 결과 혈장 HVA 농도는 비투약상태에 비해 약물투여 8주에서 유의한 감소가 있었으며, 혈장 5-HIAA 농도의 경우에는 비투약상태에 비해 약물투여 6주, 8주에서 각각 유의한 감소가 있었다(Table 2).
- Clozapine 치료 8주 후 치료반응군 13명(48%), 치료비반응군은 14명(52%)로 나타났다. Clozapine 치료반응군과 치료비반응군 사이에 연령, 발병연령, 이환기간, 체중은 차이가 없었으며, 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군(5.
- Clozapine 투여 8주 후 PANSS 전체점수가 20% 이상 감소되고 CGI 심도점수가 경도 이하인 경우를 치료반응의 기준으로 정의했을 때, 전체 27명의 대상환자 중 48%(13명)가 치료반응군이었다. Clozapine 치료 반응군(N＝13명)과 치료 비반응군(N＝14명)의 비교에서 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도와 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 치료 반응군이 유의하게 높았으며, 기준 혈장 5-HIAA 농도는 양 군 간의 유의한 차이가 없었다. Clozapine 치료반응군의 경우 약물투여 8주 후 혈장 HVA 농도가 40.
- Clozapine 치료 반응군과 치료비반응군 간의 비교에서 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도와 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 치료 반응군이 유의하게 높았으며, 기준 혈장 5-HIAA 농도는 양 군간의 유의한 차이가 없었다(Table 7). 치료반응군의 경우 약물투여 8주 후 혈장 HVA 농도가 40.
- Clozapine 치료기간에 따른 PANSS 양성척도점수, 음성척도 점수, 일반정신병리척도점수, 전체점수 모두 반복측정 일원분산 분석결과 유의한 감소가 있었다. Bonferroni’s t-test로 사후 검증한 결과 PANSS 양성척도점수, 일반정신병리점수, 전체점수 모둔 비투약상태에 비해 약물투여 2주부터 8주까지 유의한 감소가 있었으며, PANSS음성척도점수는 비투약상태에 비해 약물투여 4주부터 8주까지 유의한 감소가 있었다(Table 3).
- Clozapine 치료기간에 따른 혈장 HVA 농도와 혈장 5-HIAA 농도는 각각 반복측정 일원분산 분석결과 유의한 차이가 있었으며, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 차이가 없었다. Bonferroni’s t-test로 사후 검증한 결과 혈장 HVA 농도는 비투약상태에 비해 약물투여 8주에서 유의한 감소가 있었으며, 혈장 5-HIAA 농도의 경우에는 비투약상태에 비해 약물투여 6주, 8주에서 각각 유의한 감소가 있었다(Table 2).
- Clozapine 치료 8주 후 치료반응군 13명(48%), 치료비반응군은 14명(52%)로 나타났다. Clozapine 치료반응군과 치료비반응군 사이에 연령, 발병연령, 이환기간, 체중은 차이가 없었으며, 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군(5.2±3.2회)이 치료반응군(2.5±1.3회)에 비해 유의하게 많았다(p＝0.008)(Table 6). 남자 환자 22명중 11명이 치료 반응군, 여자 환자 5명중 2명이 치료반응군으로 분류되었다.
- Clozapine 치료에 따른 혈장 HVA 농도와 5-HIAA 농도는 각각 유의하게 감소되었다. 이 결과는 clozapine치료 4∼9주후 혈장 HVA 농도가 감소하였다는 결과들(Meltzer 1989；Pickar등 1992；Potter등 1989)과 일치한다.
- Clozapine 투여 8주 후 PANSS 각 하위척도의 호전율과 혈장 HVA 노도 변화율, 혈장 5-HIAA 농도 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과의 상관분석결과 혈장 HVA 농도 변화율과 PANSS 양성척도 점수 변화율(r＝0.587, p＝0.002), PANSS 일반정신병리척도점수 변화율(r＝0.539, p＝0.004), PANSS 총점수 변화율(r＝0.648, p<0.001) 사이에 각각 유의한 상관성이 있었다(Table 4). 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 상관성이 있었다(r＝0.
- 1% 증가하여 양군 간의 유의한 차이를 보였다. Clozapine 투여 8주 후 혈장 5-HIAA 농도변화율과 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율은 치료반응군과 비반응군 간에 각각 유의한 차이가 없었다.
- Clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도 변화율, 혈장 5-HIAA 농도 변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 PANSS 양성척도 및 음성척도 각 증상항목과의 상관분석결과 혈장 HVA 농도 변화율은 PANSS 양성척도 항목중 특히 망상(r＝0. 394, p＝0.046), 환각행동 항목점수(r＝0.713, p<0.001), PANSS 음서척도 항목 중 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율(r＝0.516, p＝0.007)과 각각 유의한 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동(r＝0.
- 이와 같은 결과를 보면 일반적으로 임상변인과 정신병 증상은 clozapine 치료반응군과 비반응군을 구분하지 못한다는 것을 시사한다. 그러나 기준 혈장 대사물 변인의 경우 치료반응군이 비반응군에 비해 혈장 HVA 농도와 혈장 HVA/5-HIAA 비가 유의하게 높았으며 혈장 5-HIAA 농도는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 또한 양 군 간에 clozapine투여 8주후 변화를 비교한 경우 치료반응군은 치료 비반응군에 비해 유의하게 혈장 HVA 농도가 감소하였으나 혈장 5- HIAA와 HVA/5-HIAA비의 변화는 양 군간에 유의한 차이가 없었다.
- 임상변인으로 연령, 이환기간은 양 군간에 차이가 없었고 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군이 유의하게 더 많았다. 그러나 정신병 증상의 심한 정도를 보는 PANSS 총점, CGI 심도점수에서 양군 간에 유의한 차이가 없었고, 양성 및 음성 증상을 보는 PANSS 양성척도점수 및 음성척도덤 수의 경우도 양군 간에 유의한 차이가 없었다. 이와 같은 결과를 보면 일반적으로 임상변인과 정신병 증상은 clozapine 치료반응군과 비반응군을 구분하지 못한다는 것을 시사한다.
- 본 연구결과에서도 혈장 HVA의 변화율과 PANSS 양성증상의 호전과 정상관성이 있었고, 혈장 5-HIAA의 변화율은 PANSS 음성증상의 호전과 정 상관성을 보였는데 이는 만성 정신분열증환자에서 clozapine의 양성증상에 대한 효과는 주로 도파민 차단작용과 관련되고 음성증상에 대한 효과는 세로토닌 차단작용과 관련됨을 시사하는 것이다. 더욱 세분하여 고찰하면 혈장 HVA농도의 변화는 PANSS 양성항목 중 만상, 환각과 특히 유의한 정 상관성이 있었고, 혈장 5-HIAA 농도의 변화는 음성증상 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감과 유의한 정 상관성이 있었다. 이와 같은 결과는 생화학적으로 정신분열증의 양성증상 중 망상, 환각이 특징적이고 음성증상 중 둔마된 정동과 빈약한 신뢰감이 특징적임을 시사한다.
- 이상의 연구결과는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine의 항정신병효과 중 양성증상은 도파민 길항효과와 관련이 있고, 음성 증상은 세로토닌 길항효과와 관련이 있음을 시사하였다. 또한 만성 정신분열증 환자에서 약물투여 전 혈장 HVA 농도와 약물투여 후 혈장 HVA 농도변화가 각각 clozapine의 치료반응 예측인자로서 이용 가능성이 있음을 시사하였다.
- 그러나 기준 혈장 대사물 변인의 경우 치료반응군이 비반응군에 비해 혈장 HVA 농도와 혈장 HVA/5-HIAA 비가 유의하게 높았으며 혈장 5-HIAA 농도는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 또한 양 군 간에 clozapine투여 8주후 변화를 비교한 경우 치료반응군은 치료 비반응군에 비해 유의하게 혈장 HVA 농도가 감소하였으나 혈장 5- HIAA와 HVA/5-HIAA비의 변화는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 이상의 결과는 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도가 치료 저항 만성 정신분열증 환자에서 치료반응을 예측할 수 있으며 또한 치료반응군에 있어 혈장 HVA의 유의한 감소가 clozapine의 치료효과와 관련될 수 있음을 시사하는 것이다.
- 본 연구결과 전형적 항정신병약물에 치료저항을 보이는 만성정신분열증 환자에서 clozapine은 비교적 우수한 항정신병 효과를 보였다. Clozapine 투여 8주 후 PANSS 전체점수가 20% 이상 감소되고 동시에 CGI 심도점수가 경도(mild)이하인 경우를 치료반응군으로 정의했을 때 전체 27명중 13명(48.
- Clozapine이 음성증상이 매우 효과적이라는 보고들(Kane 등 1988；Meltzer등 1989)은 양성증상과 음성증상의 생화학적 기전이 서로 다를 것이라는 것을 시사해 준다. 본 연구결과에서도 혈장 HVA의 변화율과 PANSS 양성증상의 호전과 정상관성이 있었고, 혈장 5-HIAA의 변화율은 PANSS 음성증상의 호전과 정 상관성을 보였는데 이는 만성 정신분열증환자에서 clozapine의 양성증상에 대한 효과는 주로 도파민 차단작용과 관련되고 음성증상에 대한 효과는 세로토닌 차단작용과 관련됨을 시사하는 것이다. 더욱 세분하여 고찰하면 혈장 HVA농도의 변화는 PANSS 양성항목 중 만상, 환각과 특히 유의한 정 상관성이 있었고, 혈장 5-HIAA 농도의 변화는 음성증상 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감과 유의한 정 상관성이 있었다.
- 세로토닌-도파민 가설을 검증하기 위해서 뇌척수액에서 HVA, 5-HIAA 및 HVA/5-HIAA비에 대한 연구에서 clozapine 치료반응군이 비반응군에 비해 낮은 HVA/5-HIAA 비를 보였다고 보고되었으나(Pickar등 1992；Szymanski등 1993), 전형적 항정신병 약물인 haloperidol치료효과도 뇌척수액 HVA/5-HIAA와 유의한 상관성을 보였다는 결과(Hsiao등 1993)도 보고되어 해석에 있어 논란이 되고 있다. 본 연구에서도 이와 같이 세로토닌-도파민 가설을 검증하기 위해 혈장 HVA, 5-HIAA와 함께 HVA/5-HIAA 비를 측정하였으나 clozapine의 치료효과와 유의한 상관성이 없었으며 clozapine 치료반응군과 비반응군 사이에 유의한 차이를 발견할 수 없었다.
- 또한 양 군 간에 clozapine투여 8주후 변화를 비교한 경우 치료반응군은 치료 비반응군에 비해 유의하게 혈장 HVA 농도가 감소하였으나 혈장 5- HIAA와 HVA/5-HIAA비의 변화는 양 군간에 유의한 차이가 없었다. 이상의 결과는 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도가 치료 저항 만성 정신분열증 환자에서 치료반응을 예측할 수 있으며 또한 치료반응군에 있어 혈장 HVA의 유의한 감소가 clozapine의 치료효과와 관련될 수 있음을 시사하는 것이다. 한편 혈장 5-HIAA 농도의 경우 치료반응군과 비반응군 간에 차이가 없었는데 이는 치료반응의 기준이 주로 양성증상과 일반정신병 증상의 호전에 의해 결정되기 때문으로 생각되었다.
- 이상의 연구결과는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine의 항정신병효과 중 양성증상은 도파민 길항효과와 관련이 있고, 음성 증상은 세로토닌 길항효과와 관련이 있음을 시사하였다. 또한 만성 정신분열증 환자에서 약물투여 전 혈장 HVA 농도와 약물투여 후 혈장 HVA 농도변화가 각각 clozapine의 치료반응 예측인자로서 이용 가능성이 있음을 시사하였다.
- 또한 Clozapine은 전형적 항정신병약물과 달리 도파민 D2 수용체 구조적으로 비슷한 도파민 D4 수용체에 강한 친화성이 있음이 보고되었다(Van Tol등 1991). 이상의 연구결과들을 고려하면 전형적 항정신병약물에 있어 혈장 HVA의 감소가 주로 도파민 D2 수용체 차단의 결과인 반면, 전형적 항정신병 약물에 치료저항을 보이는 만성 정신분열증 환자에서 clozapine에 의한 혈장 HVA의 감소는 도파민 D2 수용체 차단이외에 도파민 D1 및 도파민 D4 수용체 차단의 결과라고 설명할 수 있다.
- 본 연구에서 임상적으로 가장 관심이 있는 것은 clozapine 치료반응군과 비반응군을 구분할 수 있는 임상변인이나 혈장 대사물 변인을 찾는 것이었다. 임상변인으로 연령, 이환기간은 양 군간에 차이가 없었고 과거 정신병원 입원회수는 치료비반응군이 유의하게 더 많았다. 그러나 정신병 증상의 심한 정도를 보는 PANSS 총점, CGI 심도점수에서 양군 간에 유의한 차이가 없었고, 양성 및 음성 증상을 보는 PANSS 양성척도점수 및 음성척도덤 수의 경우도 양군 간에 유의한 차이가 없었다.
- 전체 연구대상군에서 clozapine 투여기간에 따른 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도는 각각 유의한 감소가 있었으나, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 변화가 없었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율, 혈장 5-HIAA 농도변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 8주후 정신병리(PANSS 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리척도 점수, 전체점수) 변화율과의 상관분석결과 혈장 HVA 변화율은 PANSS 양성척도점수 변화율, 일반정신병리척도 점수 변화율, 그리고 전체점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, 반면 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율은 PANSS 양성척도 항목중 특히 망상 및 환각행동 항목점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, PANSS 음성척도 항목중에서는 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다.
- 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율, 혈장 5-HIAA 농도변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 8주후 정신병리(PANSS 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리척도 점수, 전체점수) 변화율과의 상관분석결과 혈장 HVA 변화율은 PANSS 양성척도점수 변화율, 일반정신병리척도 점수 변화율, 그리고 전체점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, 반면 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율은 PANSS 양성척도 항목중 특히 망상 및 환각행동 항목점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, PANSS 음성척도 항목중에서는 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감 항목 점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있 었다.
- 전체 연구대상군에서 clozapine 투여기간에 따른 혈장 HVA 농도, 5-HIAA 농도는 각각 유의한 감소가 있었으나, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 유의한 변화가 없었다. 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율, 혈장 5-HIAA 농도변화율, 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율 각각과 8주후 정신병리(PANSS 양성척도점수, 음성척도점수, 일반정신병리척도 점수, 전체점수) 변화율과의 상관분석결과 혈장 HVA 변화율은 PANSS 양성척도점수 변화율, 일반정신병리척도 점수 변화율, 그리고 전체점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, 반면 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도점수 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다.
- 남자 환자 22명중 11명이 치료 반응군, 여자 환자 5명중 2명이 치료반응군으로 분류되었다. 치료반응군과 비반응군 사이에 clozapine 투여전 기준 임상변인을 비교하면 PANSS 양성척도점수, 음성척도 점수, 일반정신병리척도 점수, 총점수 모두에서 유의한 차이가 없었다(Table 6).
- Clozapine 치료 반응군과 치료비반응군 간의 비교에서 약물투여 전 기준 혈장 HVA 농도와 기준 혈장 HVA/5-HIAA 농도비는 치료 반응군이 유의하게 높았으며, 기준 혈장 5-HIAA 농도는 양 군간의 유의한 차이가 없었다(Table 7). 치료반응군의 경우 약물투여 8주 후 혈장 HVA 농도가 40.3% 감소하고, 치료비반응군은 혈장 HVA 농도가 3.1% 증가하여 양군 간의 유의한 차이를 보였다(Table 7, Fig. 1). 혈장 5-HIAA 변화율은 치료 반응군(16.
- 이와 같은 결과는 생화학적으로 정신분열증의 양성증상 중 망상, 환각이 특징적이고 음성증상 중 둔마된 정동과 빈약한 신뢰감이 특징적임을 시사한다. 한편 혈장 HVA 변화율과 PANSS 음성증상 중 유일하게 대화흐름 및 자발성 결여와 유의한 정 상관성을 보였는데 이는 이 증상이 신경생화학적으로는 오히려 도파민 과잉과 연관됨을 시사하는 것이다.
- 007)과 각각 유의한 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동(r＝0.481, p＝0.013), 빈약한 신뢰감 항목점수의 변화율(r＝0.644, p<0.001)과 각각 유의한 상관성이 있었다. 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율과 PANSS 양성척도 및 음성척도 각 증상 항목과의 상관분석결과 유의한 상관성은 없었다(Table 5).
- 전체 연구대상군에서 clozapine 투여 8주 후 혈장 HVA 농도변화율은 PANSS 양성척도 항목중 특히 망상 및 환각행동 항목점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있었으며, PANSS 음성척도 항목중에서는 대화흐름 및 자발성 결여 항목점수의 변화율과 유의한 정 상관성이 있었다. 혈장 5-HIAA 농도 변화율은 PANSS 음성척도 항목 중 둔마된 정동, 빈약한 신뢰감 항목 점수의 변화율과 각각 유의한 정 상관성이 있 었다. Clozapine 투여 8주 후 PANSS 전체점수가 20% 이상 감소되고 CGI 심도점수가 경도 이하인 경우를 치료반응의 기준으로 정의했을 때, 전체 27명의 대상환자 중 48%(13명)가 치료반응군이었다.
- 001)과 각각 유의한 상관성이 있었다. 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율과 PANSS 양성척도 및 음성척도 각 증상 항목과의 상관분석결과 유의한 상관성은 없었다(Table 5).
- 2). 혈장 HVA/5-HIAA 농도비 변화율도 치료반응군과 치료비반응군 간에 유의한 차이가 없었다(Table 7).
후속연구
- 특히 음성증상의 경우 충분히 치료효과를 보기 위해서는 장기간이 필요하기 때문에 본 연구에서 clozapine의 치료효과와 상관성이 없었던 혈장 HVA나 HVA/5-HIAA비에 대해서도 재검토가 이루어져야 한다고 생각된다. 둘째, 비록 본 연구에서 혈장 HVA/5-HIAA비가 치료효과와 유의한 상관성을 보이지 않았으나 향후 양성증상이 현저한 양성군과 음성증상이 현저한 음성군 간의 비교 연구를 통해 혈장 HVA/5-HIAA에 대한 의의가 더욱 검증될 필요가 있다고 생각된다.
- 본 연구를 기초로 하여 향후에 시행되어야 할 연구로는 첫째, 장기 clozapine 치료효과와 또한 혈장 대사물 변인과의 연구가 필요하다. 특히 음성증상의 경우 충분히 치료효과를 보기 위해서는 장기간이 필요하기 때문에 본 연구에서 clozapine의 치료효과와 상관성이 없었던 혈장 HVA나 HVA/5-HIAA비에 대해서도 재검토가 이루어져야 한다고 생각된다.
- 향후 같은 대상 환자에게 혈장 HVA/5-HIAA비와 뇌척수액 HVA/5-HIAA비를 동시에 측정하여 비교하는 연구가 필요하다고 생각된다. 세째, 본 연구대상환자가 양성증상과 음성증상이 모두 심한 환자군이었다는 특징도 고려되어야 한다. 향후 음성증상이 현저한 환자군에 대한 연구가 시행되어 양성증상이 현저한 군과 음성증상이 현저한 군에 대한 비교 연구가 필요하다고 생각된다.
- 본 연구를 기초로 하여 향후에 시행되어야 할 연구로는 첫째, 장기 clozapine 치료효과와 또한 혈장 대사물 변인과의 연구가 필요하다. 특히 음성증상의 경우 충분히 치료효과를 보기 위해서는 장기간이 필요하기 때문에 본 연구에서 clozapine의 치료효과와 상관성이 없었던 혈장 HVA나 HVA/5-HIAA비에 대해서도 재검토가 이루어져야 한다고 생각된다. 둘째, 비록 본 연구에서 혈장 HVA/5-HIAA비가 치료효과와 유의한 상관성을 보이지 않았으나 향후 양성증상이 현저한 양성군과 음성증상이 현저한 음성군 간의 비교 연구를 통해 혈장 HVA/5-HIAA에 대한 의의가 더욱 검증될 필요가 있다고 생각된다.
- 둘째, 혈장 HVA/5-HIAA 비가 뇌척수액 HVA/5-HIAA비와 달리 세로토닌-도파민가설을 검증하는데 적절하지 못할 가능성도 있다. 향후 같은 대상 환자에게 혈장 HVA/5-HIAA비와 뇌척수액 HVA/5-HIAA비를 동시에 측정하여 비교하는 연구가 필요하다고 생각된다. 세째, 본 연구대상환자가 양성증상과 음성증상이 모두 심한 환자군이었다는 특징도 고려되어야 한다.
- 세째, 본 연구대상환자가 양성증상과 음성증상이 모두 심한 환자군이었다는 특징도 고려되어야 한다. 향후 음성증상이 현저한 환자군에 대한 연구가 시행되어 양성증상이 현저한 군과 음성증상이 현저한 군에 대한 비교 연구가 필요하다고 생각된다.
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