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문제 정의
- 허탈된 폐를 recruit 할 수 있는 두 가지 방법의 효과를 비교하기 위해 본 연구를 시행하였다.
가설 설정
- 4. Histologic findings of dorsal lungs of (a) the control, (b) recruitment maneuver (RM) and (c) Pflex groups, (a) The control group showed marked hyaline membrane formation, alveolar collapse, interstitial edema, and inflammatory cell intiltration, (b) The RM group also shows hyaline membrane formation and some inflammatory cell infiltration, (c) The histology of the Pflex group shows less hyaline membrane formation with much less inflammatory cell infiltration. (H&E staining, x 100)
제안 방법
- New Zealand산 백색 토끼 15마리를 기계환기를 시행한 후 반복적인 식염수 세척(20 ml/kg)으로 급성 폐손상을 유도하였고(PaOs< 100 mmHg, FIO2 1.0) 압력-용적 곡선을 구하여 Pflex를 얻었다. 토끼들을 3군으로 나누어 동일한 설정에서 4시간동안 기계환기 를 시행하였는데 대조군(n=5)은 PEEP을 Pflex보다 3 mmHg낮게 유지하였으며, Recruitment ma- neuver(RM)군(n=5)은 PEEPe 대조군과 동일하 게 유지하면서 15분마다 continuous positive airway pressure를 22.
- 폐 손상이 안정된 후 PV 곡선을 구하였다. PV 곡선은 50 ml 주사기를 사용하여 공기를 소량씩 주입하면서 해당되는 압력을 측정하여 그래프화 함으로써 구하였는데, 첫 10 ml는 공기를 2.5 ml씩, 그 후로는 5 ml씩 주입한 후 3초 동안 기달려 기도압이 안정되는 것을 확인하여 그 당시의 압력을 기록하였다. 이 수치를 이용하여 X-축에는 기도압, y-축에는 주입공기량으로 하는 그래프를 구하였고 초반에 호흡기계 유순도 (단위 압력당 용적의 변화)가 낮은 부분의 점을 연결 한 선과 후반부 높은 부분의 점들을 연결한 선이 만나 는 지점인 Pflex를 측정하였다.
- Pflex를 측정한 후 동물들을 3군으로 무작위로 배정 하여 실험을 하였으며 각 군당 5마리의 토끼에서 실험을 하였다. 대조군은 폐손상 직후 PEEP을 Pflex 보다 3 mmHg(4.
- 5 mmHg의 압력으로 45초 동안 지속시켰으며, Pflex 군 (n=5) 은 RM 없이 PEEP을 Pflex 수준으로 유지하였다. 각 군에서 동 맥혈가스검사, 폐역학, 혈역학적인 지표들을 측정하였 고 병리학적 검사를 시행하였다.
- 실질적 일회호 흡량(effective tidal volume, Vt出)은 Vt에서 인공 호흡기 circuit내의 compressible volume을 제외함 으로써 구하였다. 고평부 기도압(plateau pressure, Pplat)은 흡기말 정지를 시킨 후 3초후에 기도압이 안정된 것을 확인한 후 측정하였다. 호흡기계의 정적 유순도(static compliance, Cst)는 다음과 같은 공식 을 이용하여 구하며 체중에 따른 오차를 줄이기 위하여 체중으로 나누어 표시하였다.
- , Ireland)를 삽관중]■고 기 계환기를 시작하였다. 기계환기는 Servo 900C 인공 호흡기 (Siemens-Elema AB사, Sweden) 로 압력조 절 방식으로 시행하였으며 Vt이 10 ml/kg되도록 공 급 압력을 계속적으로 조절하였고, 흉입 산소 분율은 1.0으로 유지하였고 PEEPe 2 mmHg(2.7 cmH2 0), 흡기대호기비는 1 : 1로, 이산화탄소 분압이 35- 45 mmHg로 유지되도록 분당 호흡수를 조절하였다. 이후의 기계환기기 설정은 PEEP의 변화 외에는 동 일하게 유지하였다.
- Pflex를 측정한 후 동물들을 3군으로 무작위로 배정 하여 실험을 하였으며 각 군당 5마리의 토끼에서 실험을 하였다. 대조군은 폐손상 직후 PEEP을 Pflex 보다 3 mmHg(4.1 cmHQ) 의 낮은 PEEP을 유지 하면서 다른 기계환기기 설정은 그대로 유지한 채 4 시간동안 환기를 시행한 군이였다. RM군은 PEEP 을 포함한 모든 기계환기기 설정은 대조군과 그대로 유지한 채 15분마다 RM을 시행하였던 군이였다.
- 동맥혈 가스 검사는 고동맥에서 채취한 혈액을 사용하여 288 Blood Gas Analyzer (CIBA-Corning Diagnostic Corp., Medfield, MA, USA)> 사용하여 시행하였다. 호기된 Vte 인공호흡기의 계기판으로부터 구하였으며 기도압은 P23XL pressure transducer (Ohmeda Inc, Madison, WI, USA)을 사용하여 TA11 recording system (Gould Instruments, Valley View, OH, USA)로 기록하였다.
- 모든 지표들의 기저치를 기록한 후(basebrie) 급성 폐손상의 유도를 위하여 Lachmann 등의 방법의 변형을 사용하여' 식염수세척을 시행하였다. 따뜻한 식염수(37℃) 20 ml/kg를 기관내 튜브를 통해 주입한 후 15초동안 폐속에 유지시킨 후 배액을 시켰으며 세척 사이에는 기존의 인공호흡기 설정으로 기계환기를 계속하는데 항상 Vt이 10 ml/kg가 되도 록 공급압력을 조절하였다. 기관지세척은 PaQ가 100 mmHg 이하로 떨어질 때까지 시행하였으며 30 분이 지난 뒤에도 PaQ가 100 mmHg이하로 유지되어 폐손상이 어느 정도 안정되었다고 생각되면 실험을 시작하였다.
- 모든 조작이 끝난 후 동물이 안정되면 폐손상을 유도 하였다. 모든 지표들의 기저치를 기록한 후(basebrie) 급성 폐손상의 유도를 위하여 Lachmann 등의 방법의 변형을 사용하여' 식염수세척을 시행하였다. 따뜻한 식염수(37℃) 20 ml/kg를 기관내 튜브를 통해 주입한 후 15초동안 폐속에 유지시킨 후 배액을 시켰으며 세척 사이에는 기존의 인공호흡기 설정으로 기계환기를 계속하는데 항상 Vt이 10 ml/kg가 되도 록 공급압력을 조절하였다.
- 마지막으로 Pflex군은 다른 기계환 기기 설정은 대조군와 동일하게 유지하였으나 PEEP 만 Pflex의 높은 PEEP으로 유지하였던 군이였다. 모든 토끼들에서 전술한 가스교환, 호흡기역학, 그리고 혈역학적인 지표들을 1시간 간격으로 4시간 동안 측정하였다 .
- 최근 Lapinsky등은 14명 의 ARDS환자에서 CPAP 30-45 cmHQ으로 20초 간 폐를 recruit시켜서 이런 조작이 산소포화도를 증 가시키며 안전하다고 보고하였다〃. 본 연구에서는 예 비실험을 통하여 혈역학적으로 영향을 덜 주면서 조작 이 가능하였던 22.5 mmHg(30.1 cmHQ)의 CPAP 을 45초간 지속시키는 방법을 RM로 사용하였으며 RM에 의한 폐손상 예방 효과가 있다면 그 효과를 극 대화하기 위해서 15분마다 RM을 시행하는 방법을 사용하였다.
- 호기된 Vte 인공호흡기의 계기판으로부터 구하였으며 기도압은 P23XL pressure transducer (Ohmeda Inc, Madison, WI, USA)을 사용하여 TA11 recording system (Gould Instruments, Valley View, OH, USA)로 기록하였다. 실질적 일회호 흡량(effective tidal volume, Vt出)은 Vt에서 인공 호흡기 circuit내의 compressible volume을 제외함 으로써 구하였다. 고평부 기도압(plateau pressure, Pplat)은 흡기말 정지를 시킨 후 3초후에 기도압이 안정된 것을 확인한 후 측정하였다.
- 본 연구는 암수 구별 없이 3 kg 내외의 New Zealand White Rabbit(중앙실험동물, 서울을 대상으로 하였다. 실험실 환경에 1 주일간 적응시킨 후 마취를 위해 ketamine 35mg/ml와 xylozaine 5㎎/㎏을 근주한 후 동물을 앙와위로 위치시키고 기관절개술율 시행하여 ID 3.5mm 기관내튜브 (MMinckrodt, Mallinckrodt Medical Co., Ireland)를 삽관중]■고 기 계환기를 시작하였다. 기계환기는 Servo 900C 인공 호흡기 (Siemens-Elema AB사, Sweden) 로 압력조 절 방식으로 시행하였으며 Vt이 10 ml/kg되도록 공 급 압력을 계속적으로 조절하였고, 흉입 산소 분율은 1.
- 5 ml씩, 그 후로는 5 ml씩 주입한 후 3초 동안 기달려 기도압이 안정되는 것을 확인하여 그 당시의 압력을 기록하였다. 이 수치를 이용하여 X-축에는 기도압, y-축에는 주입공기량으로 하는 그래프를 구하였고 초반에 호흡기계 유순도 (단위 압력당 용적의 변화)가 낮은 부분의 점을 연결 한 선과 후반부 높은 부분의 점들을 연결한 선이 만나 는 지점인 Pflex를 측정하였다.
- 희생시킨 동물의 폐를 20 cmHQ의 압력으로 기도를 통하여 formalin(Sigma, USA)을 주입하여 고정시켰으며 paraffin 에 포매 hematoxylin 과 eosin 염색을 시행하여 조직학적인 소견을 비교하였다. 조직은 dependent와 non-dependent부위를 나 누어서 부종, hyaline membrane, 호중구 침윤, 출혈 정도를 반정량적으로 0-3점까지 점수를 비교하여 분 석하였으며 점수 부여시 사용된 기준은 Table 2와 같다. 따라서 각 토끼 당 2개 즉 각 군 당 총 10개의 조직에 대한 점수를 부여하였다.
- 0) 압력-용적 곡선을 구하여 Pflex를 얻었다. 토끼들을 3군으로 나누어 동일한 설정에서 4시간동안 기계환기 를 시행하였는데 대조군(n=5)은 PEEP을 Pflex보다 3 mmHg낮게 유지하였으며, Recruitment ma- neuver(RM)군(n=5)은 PEEPe 대조군과 동일하 게 유지하면서 15분마다 continuous positive airway pressure를 22.5 mmHg의 압력으로 45초 동안 지속시켰으며, Pflex 군 (n=5) 은 RM 없이 PEEP을 Pflex 수준으로 유지하였다. 각 군에서 동 맥혈가스검사, 폐역학, 혈역학적인 지표들을 측정하였 고 병리학적 검사를 시행하였다.
- 체온은 식도 내에 탐식자를 통해 감시하였고 하부에 항온대를 깔고 상부에는 가열등 (heat lamp) 을 설치 하여 39±1 ℃로 유지하였다. 평균 동맥압(mean arterial pressure, MAP), 맥박수와 체온은 Hewlett-Packard Monitoring System Model 78354C (Hewlett-Packard GMBH, Boeblingen, Germany)으로 측정하였다.
- 폐 손상이 안정된 후 PV 곡선을 구하였다. PV 곡선은 50 ml 주사기를 사용하여 공기를 소량씩 주입하면서 해당되는 압력을 측정하여 그래프화 함으로써 구하였는데, 첫 10 ml는 공기를 2.
- 폐를 冀cruit시킬 수 있는 방법 중에 하나는 ARDS 환자의 호흡기계 압력 ■■용적 (pressure-volume : PV) 곡선에서 유순도가 낮은 부분에서 높은 부분으로 이행되는 부위 (lower inflection point:LIP 또는 P加x)를 찾아 그 이상의 호기말 양압(post!作 end-expiratory pressure : PEEP)을 유지해 주는 방법이 있을 것이며 5 또 하나는 더 낮은 PEEP을 유지하면서 간헐적으로 recruitment maneuver(RM) 을 시행하는 방법을 생각할 수 있으나* 이 두 가지 방법을 직접 비교한 연구는 없는 실정이어서 본 연구를 시행하였다.
- , Medfield, MA, USA)> 사용하여 시행하였다. 호기된 Vte 인공호흡기의 계기판으로부터 구하였으며 기도압은 P23XL pressure transducer (Ohmeda Inc, Madison, WI, USA)을 사용하여 TA11 recording system (Gould Instruments, Valley View, OH, USA)로 기록하였다. 실질적 일회호 흡량(effective tidal volume, Vt出)은 Vt에서 인공 호흡기 circuit내의 compressible volume을 제외함 으로써 구하였다.
- 주입으로 동물을 희생시 켰다. 희생시킨 동물의 폐를 20 cmHQ의 압력으로 기도를 통하여 formalin(Sigma, USA)을 주입하여 고정시켰으며 paraffin 에 포매 hematoxylin 과 eosin 염색을 시행하여 조직학적인 소견을 비교하였다. 조직은 dependent와 non-dependent부위를 나 누어서 부종, hyaline membrane, 호중구 침윤, 출혈 정도를 반정량적으로 0-3점까지 점수를 비교하여 분 석하였으며 점수 부여시 사용된 기준은 Table 2와 같다.
대상 데이터
- 본 연구는 암수 구별 없이 3 kg 내외의 New Zealand White Rabbit(중앙실험동물, 서울을 대상으로 하였다. 실험실 환경에 1 주일간 적응시킨 후 마취를 위해 ketamine 35mg/ml와 xylozaine 5㎎/㎏을 근주한 후 동물을 앙와위로 위치시키고 기관절개술율 시행하여 ID 3.
데이터처리
- 각 군간의 기저치와 조직소견의 분석은 Krukal- Wallis one-way analysis of variance(ANOVA) 검사를 시행하였으며 의미 있는 차이가 있는 경우 post-Aoc Dunn, s test를 시행하였다. 군간 그리고 각 군내의 시간에 따른 변수의 차이는 repeated measures ANOVA로 확인하였다.
- 각 군간의 기저치와 조직소견의 분석은 Krukal- Wallis one-way analysis of variance(ANOVA) 검사를 시행하였으며 의미 있는 차이가 있는 경우 post-Aoc Dunn, s test를 시행하였다. 군간 그리고 각 군내의 시간에 따른 변수의 차이는 repeated measures ANOVA로 확인하였다. 어느 군간의 차이가 있는 지는 post-Aoc Scheffe test로 관칠하였으며 구 체적으로 어느 시점에서 차이가 있는 지는 있는지는 Bonferroni's correction for multiple comparisons 로 확인하였고 각 군내에서 1시간의 수치와의 차이는 post-hoc Dunette's test를 이용하여 분석하였다.
- 군간 그리고 각 군내의 시간에 따른 변수의 차이는 repeated measures ANOVA로 확인하였다. 어느 군간의 차이가 있는 지는 post-Aoc Scheffe test로 관칠하였으며 구 체적으로 어느 시점에서 차이가 있는 지는 있는지는 Bonferroni's correction for multiple comparisons 로 확인하였고 각 군내에서 1시간의 수치와의 차이는 post-hoc Dunette's test를 이용하여 분석하였다. p 값이 0.
- 전반적으로 모든 군에서 non-dependent 부위보다는 dependent 부위의 폐 손상이 심한 경향을 보였으마 n수가 작아 dependent부위와 non-d이力ndent부위 를 합하여 통계분석을 시행하였다. Pflex군에서 폐손 상이 적은 경향을 보였으며 특히 호중구 침윤의 경우 Pf】오X군의 L4±0.
성능/효과
- 1. 대조군과 RM군에서는 PaO27} 점진적으로 감소하는 경향을 보여 4시간에는 PaQ가 유의하게 감소하 였다(p<0・05 vs Ihr). 그러나 Pflex군에서는 다른 군에서 보였던 Pa。?의 감소는 관찰되지 않아 3시간 과 4시간에서는 다른 군과 비교하여 유의하게 높았다 (P<0.
- 15마리 전부 4시간 동안의 실험을 마칠 수 있었으며 폐세척은 평균 4.4회 (2-7회), Pflex는 평균 8.9 mmHg(12.1 cmH20) 였다. 각 군간 여러 지표들간의 차이는 발견되지 않았다(Table 1).
- PaCOz는 세군간 유의한 차이는 관찰되 지 않았다. 2. 폐유순도나 고평부압도 세 군간 유의한 차이를 보이지 않았으며 혈압이나 맥박수도 세 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 3.
- 폐유순도나 고평부압도 세 군간 유의한 차이를 보이지 않았으며 혈압이나 맥박수도 세 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 3. 폐조직검사에서는 Pflex군의 호중구 침윤 점수가 1.4 ±0.8점으로 대조 군의 2.5±0.5점에 비해 유의하게 낮았다(pV0.05). Hyaline membrane점수도 대조군, RM군, Pflex군 순으로 낮은 경향을 보였다(p=0.
- PaCQ는 폐손상 유도직 후 평균 55-60 mmHg人卜 이로 증가하였으며 세군간 유의한 차이는 관찰되지 않 았지만 RM군에서 4시간 PaCCh가 70.1 ±16.3 mmHg로 1시간의 59.1 +12.3 mmHg에 비해 유의한 상승이 관찰되었다(Fig. IB, p<0.05).
- 본 연구에서 RM의 효과가 없었던 것을 설명할 수 있는 또 하나의 기전은 RM 에 의한 폐포의 과팽창에 의한 손상이다. 그러나 본 연구의 조직검사 결과를 보면 모든 군에서 폐손상은 주로 dependent 부위에 더 심하였기 때문에 과팽창에 의한 폐손상이 본 연구에 영향을 주었을 가능성은 떨어진다. 본 연구에 폐의 유 순도가 세 군간 차이가 없었던 이유는 Pflex군에서 유의하게 PEEP이 높았고 이런 상대적으로 높은 PEEP이 폐의 역학에 영향을 주었기 때문이라고 생각된다.
- 6 cmHQ) 의 continuous positive airway pressure(CPAP)을 45초 동안 유지하였다. 마지막으로 Pflex군은 다른 기계환 기기 설정은 대조군와 동일하게 유지하였으나 PEEP 만 Pflex의 높은 PEEP으로 유지하였던 군이였다. 모든 토끼들에서 전술한 가스교환, 호흡기역학, 그리고 혈역학적인 지표들을 1시간 간격으로 4시간 동안 측정하였다 .
- 본 실험에서도 Pflex군에서 다른 군에 비해 PaOz의 유의한 상승이 관찰되었고 다른 군에서 보였던 PaOz의 감소는 관찰 되지 않았는데, 이는 PEEP에 의해 허탈된 폐포에 작 용하여 recruit를 유지시켜 기계환기에 의한 폐손상이 감소하였음을 시사한다. 병리학적 소견도 이를 뒷받침 하여 호중구의 침윤이 대조군에 비해 유의하게 감소하 였으며 hyaline membrane의 형성도 borderline 유 의성을 가지면서 감소하는 등 기계환기기에 의한 폐손 상의 감소를 시사해 주었다. 이는 유사한 모델을 사용 했던 다른 연구자들의 결과와 상응하는 결과이다22.
- Pflex는 호흡기계의 유순도가 증가하는 부분이기 때문에 ARDS의 허탈된 폐가 열리는 압력을 의미하며 따라서 ARDS환자의 PEEPe Pflex보다 높게 유지를 하여야 반복된 허탈과 개방으로 인한 VILI를 최소할 수 있을 것이라고 생각할 수 있다. 본 실험에서도 Pflex군에서 다른 군에 비해 PaOz의 유의한 상승이 관찰되었고 다른 군에서 보였던 PaOz의 감소는 관찰 되지 않았는데, 이는 PEEP에 의해 허탈된 폐포에 작 용하여 recruit를 유지시켜 기계환기에 의한 폐손상이 감소하였음을 시사한다. 병리학적 소견도 이를 뒷받침 하여 호중구의 침윤이 대조군에 비해 유의하게 감소하 였으며 hyaline membrane의 형성도 borderline 유 의성을 가지면서 감소하는 등 기계환기기에 의한 폐손 상의 감소를 시사해 주었다.
- 그러나 본 연구의 조직검사 결과를 보면 모든 군에서 폐손상은 주로 dependent 부위에 더 심하였기 때문에 과팽창에 의한 폐손상이 본 연구에 영향을 주었을 가능성은 떨어진다. 본 연구에 폐의 유 순도가 세 군간 차이가 없었던 이유는 Pflex군에서 유의하게 PEEP이 높았고 이런 상대적으로 높은 PEEP이 폐의 역학에 영향을 주었기 때문이라고 생각된다.
- 본 연구의 결과는 손상된 폐를 충분히 recruit시키지 않으면 폐손상이 진행될 수 있다는 것과, 간헐적인 RM보다는 폐의 허탈을 방지할 수 있는 Pflex의 PEEP이 폐손상의 진행을 방지하는 데에 더 효과적이 라는 것을 시사한다. 층분한 PEEP을 사용하지 않은 대조군에서 시간에 따른 PaOz의 감소가 관찰되었고 조직학적 손상 정도가 가장 심한 것을 알 수 있었으며 Pflex군에서는 시간에 따른 PaQ의 감소가 관찰되지 않았으며 조직학적으로도 폐손상의 감소가 관찰되었다.
- 본 연구의 결과는 손상된 폐를 충분히 recruit시키지 않으면 폐손상이 진행될 수 있다는 것과, 간헐적인 RM보다는 폐의 허탈을 방지할 수 있는 Pflex의 PEEP이 폐손상의 진행을 방지하는 데에 더 효과적이 라는 것을 시사한다. 층분한 PEEP을 사용하지 않은 대조군에서 시간에 따른 PaOz의 감소가 관찰되었고 조직학적 손상 정도가 가장 심한 것을 알 수 있었으며 Pflex군에서는 시간에 따른 PaQ의 감소가 관찰되지 않았으며 조직학적으로도 폐손상의 감소가 관찰되었다.
후속연구
- 결론적으로 손상된 폐를 recruit시키는 것은 VILI 를 줄일 수 있는 유용한 방법이다. VILI를 최소화하기 위해서는 RM만으로는 부족하며 RM후 dere- cruit를 방지하기 위해 충분한 PEEP을 사용하여 폐 허탈을 막는 것이 중요할 것으로 사료되며 앞으로 이에 대한 연구가 더 필요하리라 생각된다.
- 결론적으로 손상된 폐를 recruit시키는 것온 VILI 를 줄일 수 있는 유용한 방법이다. VILI를 최소화하기 위해서는 recruitment maneuver만으로는 부족하며 derecruit를 방지하기 위한 적절한 전략이 중요할 것으로 사료되며 앞으로 이에 대한 연구가 더 필요하리 라 생각된다.
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