[논문]만성신부전 모델쥐에서 인의 함량은 같고 단백질 수준이 다른 식이가 신기능과 골격 대사에 미치는 영향

이현숙; 김화영

문제 정의

따라서 본 연구는 한쪽 신장을 절제하여 점진적 사구체 손 상을 유도하여 만성 신부전 모델로 만든 흰쥐에게 인의 섭취량은 같게 조정하고 식이 단백질 수준을 달리한 식이를 장기간 먹였을 때 신기능의 변화와 칼슘과 골격 대사와의 관계를 살펴봄으로써 신부전 환자의 식이 지침의 기초자료를 제시하고자 수행되었다.
본 연구는 한쪽 신장을 절제하여 만성신부전을 유도한 횐 쥐에게 칼슘과 인의 섭취량은 같게 조절하고 식이 단백질 수준이 다른 식이를 먹였을 때 신기능과 골격 대사의 변화를 살펴보기 위해 수행되었다. 생후 12주에 한쪽 신장을 절제하거나 sham 처리 수술을 한 후 4주 동안 회복시킨 다음 칼슘과 인 수준은 0.
선행 연구들과 본 연구 결과의 이러한 차이점은 식이 단백질 수준을 변화시켜도 칼슘 와 인의 섭취 수준을 같게 해준 경우 신기능 또는 혈액 지표들이 달리 영향받음을 증명해 주는 것이라 볼 수 있다. 즉 식이 단백질 수준 변화 시의 신기능 변화와 이로 인한 칼슘 골격 대사의 변화는 식이 단백질 수준 변화에 따른 인 섭취 수준의 차이에 의한 것이라는 주장을 확인해 주는 것이다. 따라서 고단백식이를 해도 인의 섭취량을 제한한 경우 부갑상선기능항진증을 방지할 수 있고 이로 인한 2차적 골 질환을 막을 수 있는 것으로 보인다.

가설 설정

3) Values are number of rats.
만성 신부전과 관련해서 부갑상선의 세포중식이 일어나고 골격손상이 일어나는 것은 1930년대부터 거론되어졌다 山 근래에 방사선 동위원소를 이용한 분석기술의 발달로 만성 신부전 초기 단계에서도 PTH 수준이 높아지는 것과 골격 질 환이 생기는 것을 관찰할 수 있었다 ⑸ 부갑상선 세포증식과 2차적인 부갑상선기능항진증을 유발시키는 원인은 인의 보유, 저칼슘혈증, 혈중 L25(OH)担의 감소 등이 포함된다. Bricker 등⑹은 혈중 인 농도가 점차 증가함에 따라 칼슘 이온 농도가 낮아지는 결과를 낳고 이것이 PTH의 분비를 증시킨다는 'trade-off' 가설을 제안하였다. PTH 수준이 증가하면 세뇨관에서 인의 재홉수를 감소시키고 뇨로 배설 시켜 혈중 칼슘과 인은 정상농도를 유지하게 된다.
간질(interstitium)에 인산칼슘이 침착되고. 그 결과 만성적인 세뇨관 간질성 염증반응이 초래됨으로써 세포 경화와 괴사를 이끌어 점진적인 기능퇴화를 유도하고 신부전이 더욱 진행된다는 가설이다 鋤 즉 고인산혈증은 남아있는 네프론의 해부학적, 기능적 완전성을 감소시킨다.

제안 방법

6%로 같게 조정하고 단백질 함량을 8%, 15%. 40%로 달리한 식이로 24주간 사육하였다.
15%. 40%인 식이로 24주 동안 사육하였다. 그러므로 실험군은 40% casein 식 이-신장절제군(UKx-H.
40%인 식이로 24주 동안 사육하였다. 그러므로 실험군은 40% casein 식 이-신장절제군(UKx-H. 37마리), 40% casein 식이-대조 군(SNx-H, 17마리), 15% casein 식이 -신장절제군(UNx- M, 37마리), 15% casein 식이-대조군(SNx-M, 17마 리), 8% casein 식이 —신장절제군(UNx-L, 37마리), 8% casein 식이 - 다 조군(SNx-L, 17마리) 등 6군이었다.
뇨와 혈청의 칼슘은 기질의 간섭을 줄이기 위해 각각 0.5%와 0.1% lanthanium chloride 용액으로 희석하여 Atomic Absorption Spectrometer(Perkin Elmer Co. 2380)로 422.7nm(Slit 0.7nm)에서 분자 흡광도를 측정하였다. 변과 뼈의 칼슘 함량은 회화시킨 후 IN H0로 녹인 다음 0.
7nm)에서 분자 흡광도를 측정하였다. 변과 뼈의 칼슘 함량은 회화시킨 후 IN H0로 녹인 다음 0.5% lanthanium chloride 용액으로 희석하여 뇨와 혈청에서와같이 흡광도롤 측정하였다.
본 연구에서는 12주령의 평균 체중 338 ± 5.7g인 Spra- 取ie-Dawley종 수컷 횐 쥐를 130마리는 좌측 신장절제술 (uninephrectomy: UNx)을 행하고 60마리는 대조군으로써 sham-operation(SNx)을 실시하여 그 후 4주 동안 회복시킨 후 식 이내 casein 함량이 8%. 15%.
신 절제를 하여 만성신부전을 유발시킨 쥐에서 식이 단백질 수준이 골격 대사에 미치는 영향을 살펴보기 위하여 대 퇴골, 척추 꼴, 견갑골의 무게, 밀도, 칼슘과 회분 함량을 측정하였으며, 그 결과는 Table 4 예 나타내었다. 대퇴골의 젗 은 무게, 밀도, 길이, 칼슘과 회분 함량은 각 군 간에 유의적인 차이가 없었다.
신조직 검사를 위하여 각 실험군에서 무작위로 5마리씩을 선정하여 이 쥐들에서 오른쪽 신장의 일부를 떼어낸 후 10% 중성 포르말린에 고정하고 파라핀에 포매하여 micro- tome으로 4p 두께로 연속 절 편한 후 hematx?xylin-eosin과 periodic acid-Schiff stain을 시행하였다.
Alkaline phosphatase(ALP)는 아산제약의 kit를 사용하여 촉 정하였다. 혈청의 PTH는 혈청 100μ1에』PTH를 200μ1를 넣어 20~25‘。에서 2시간 동안 incubation 시킨 후 2300rpm에서 20분간 원심분리하여 상층 액을 완전히 제거한 다음 y-Scintilation counter롤 이용하여 침전물의 방사능을 측정하였다.

대상 데이터

Alkaline phosphatase(ALP)는 아산제약의 kit를 사용하여 촉 정하였다. 혈청의 PTH는 혈청 100μ1에』PTH를 200μ1를 넣어 20~25‘。에서 2시간 동안 incubation 시킨 후 2300rpm에서 20분간 원심분리하여 상층 액을 완전히 제거한 다음 y-Scintilation counter롤 이용하여 침전물의 방사능을 측정하였다.
8% 구연산 나트듐(sodium citrate)으로 처리한 주사기로 심장에서 혈액을 채취하여 혈청을 얻어 분석 시까지 냉동 보관하였다. 골격 중 체중의 영향을 받는 뼈로서 대퇴골과 4번째 척추뼈 그리고 체중의 영향을 받지 않는 뼈로서는 견갑골을 떼 내어 분석에 사용하였다. 뼈의 밀도는 Archimedes의 원리제를 이용하여 측정하였다.
6%가 되도 록 조정하였다. 탄수화물 급원은 옥수수 전분(풍원)을, 지방 급원은 옥수수기름(백설표)을 사용하였다. 실험삭이의 구성은 이미 보고된 바와 같다.

데이터처리

본 연구의 결과는 SAS(statistical analysis system) 통계 모델을 이용하여 분석하였다. 각 실험군의 결과를 평균치와 표준오차로 나타내었고 각 실험군간의 비교는 ANO- VA로 분석 후 Duncan's multiple range test를 여용 하여 유의수준 a = 0.05에서 유의성을 검증하였다. 신장절제와 식이 단백질 수준 사이의 교호 작용은 a = 0.
본 연구의 결과는 SAS(statistical analysis system) 통계 모델을 이용하여 분석하였다. 각 실험군의 결과를 평균치와 표준오차로 나타내었고 각 실험군간의 비교는 ANO- VA로 분석 후 Duncan's multiple range test를 여용 하여 유의수준 a = 0.
001 수준에서 two-way ANOVA에 의해 분석하였다. 신 장기능(사구체여과율, 혈청 크레아티닌)과 혈중 골격 대사 지표들, 골밀도 사이의 관계를 보기 위하여 Pearson 상관 계수를 측정하였다.
05에서 유의성을 검증하였다. 신장절제와 식이 단백질 수준 사이의 교호 작용은 a = 0.05, 0.01, 0.001 수준에서 two-way ANOVA에 의해 분석하였다. 신 장기능(사구체여과율, 혈청 크레아티닌)과 혈중 골격 대사 지표들, 골밀도 사이의 관계를 보기 위하여 Pearson 상관 계수를 측정하였다.

이론/모형

골격 중 체중의 영향을 받는 뼈로서 대퇴골과 4번째 척추뼈 그리고 체중의 영향을 받지 않는 뼈로서는 견갑골을 떼 내어 분석에 사용하였다. 뼈의 밀도는 Archimedes의 원리제를 이용하여 측정하였다.

성능/효과

5%, 1%. 2%인 함유식이를 먹인 결과 0.5%의 저 인식이를 먹인 쥐들은 정상이었으나 1% 이상의 인식이를 먹인 쥐에서 신장에 칼슘이 축적되고 조직학적 변화를 보인 것으로 나타났다. 이와 같이 인과 관련된 신장 손상은 신장에 인산칼슘이 축적되는 것과 관련 있으며 신장의 칼슘축적은 혈중 인 농도보다는 기능할 수 있는 선 조직 단위당 부과되는 인 배설량과 관련이 있는 것으로 보여진 다.
01) 양의 상관관계를 보였다. GFRe 혈청 크레아티닌 농도와 음의 상관관계(p<0.01)를 보였다. 혈청 크레아티닌 농도가 높을수록 혈청 칼슘 농도는 유의적(p<0.
05). 각 뼈들의 밀도와 칼슘 함량 사이에는 유 의적인 상관관계가 없는 것으로 나타났다. 혈중 칼슘 농도가 낮고 인 농도가 높을수록 PTH가 높아짐으로써 网의 칼슘이 용출되고 그로 인해 뼈의 칼슘 함량의 감소가 기대된다.
05)이어서 신 절제 군이 sham 처리 군보다 대퇴골의 칼슘과 회분 함량이 더 높은 경향이었다. 견갑골의 무게와 부피는 각 군 간에 유의적인 차이가 없었고 밀도는 SNx-L 군이 가장 높고 UNx-H 군이 가장 낮았다. 척추골의 무게와 부피는 신 절제 군이 sham 처리 군에서 더 높은 경향(p<0.
05)이어서 식이 단백질 수준이 낮을수록 밀도가 높은 경향이었다. 견갑골의 칼슘과 회분 함량은 UNx-L 군이 가장 높았고 UNx-M과 SNx-H 군이 가장 낮았다.
또한 본 연구에서 실험군에 관계없이 일부 쥐에서 관찰된 renal calcification 현상은 나이 증가에 따른 자연현상 중의 하나로 사료된다. 따라서 본 연구 결과 식이 단백질 수준을 달리해도 칼슘과 인 함량이 동일한 경우 혈중 PTH의 농도와 신조직의 칼슘 축적 현상에는 영향을 미치지 않는 것으로 보아 고단백식이로 인한 신기능 퇴화의 원인 중 일부는 고단백식이로 인한 고농도의 인 섭취와 관련이 있다는 가설을 뒷받침해 주는 것으로 볼 수 있겠다.
이와 같이 식이 내 인의 함량을 낮은 수준으로 같게 해주고 식이 단백질 수준만 변화시켰을 때 고단백식이를 장기간 섭취시켜도 뼈의 밀도와 무기질 함량에 악영향을 미치지 않은 것을 볼 수 있다. 또한 척추골에서는 신 절제를 하고 저단 백식이를 먹인 군의 골밀도와 무기질 함량이 낮은 값을 보여 일부 뼈에서는 저단백식이를 먹이는 것이 오히려 나쁜 영향을 미칠 가능성을 보였다. 신조직의 칼슘 축적 현상은 실험군 간에 유의적인 차이 없이 각 군에서 모두 발견되었다.
위의 결과로 볼 때 식이 내 인의 함량을 낮은 수준으로 같게 해주고 식이 단백질 수준만 변화시켰을 때 고단백식이가 뼈의 밀도와 무기질 함량에 악영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 또한 척추골에서는 신 절제를 하고 저단백식이를 먹인 군의 골밀도와 무기질 함량이 낮은 값을 보여 뼈에 따라 서는 신부전 시 저단백식이를 먹이는 것이 골격 대사에 오히려 나쁜 영향을 미칠 가능성을 보였다.
7배 증가했다고 보고했다. 본 연구에서는 한 쪽 신장을 절제하고 고단백식이를 먹여 신부전을 유도한 신 절제군 쥐에서도 PTH 농도 증가 현상을 볼 수 없었으며 PTH와 다른 요인들과의 상관관계를 보아도 GFR, 혈중 칼슘. 혈청 크레아티닌 농도와 관계를 보이지 않았으며 다만 PTH 농도가 높을수록 혈중 인 농도가 높은 경향이었다.
위의 결과로 볼 때 식이 내 인의 함량을 낮은 수준으로 같게 해주고 식이 단백질 수준만 변화시켰을 때 고단백식이가 뼈의 밀도와 무기질 함량에 악영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 또한 척추골에서는 신 절제를 하고 저단백식이를 먹인 군의 골밀도와 무기질 함량이 낮은 값을 보여 뼈에 따라 서는 신부전 시 저단백식이를 먹이는 것이 골격 대사에 오히려 나쁜 영향을 미칠 가능성을 보였다.
칼슘과 인의 섭취량을 같게 하고 식이 단백질 수준을 달리했을 때 골격에 미친 영향을 보기 위하여 대퇴골, 견감골, 척 추골의 무게, 밀도, 칼슘과 회분 함량을 조사한 결과 대퇴골의 젖은 무게, 밀도, 길이’ 칼슘과 회분 함량은 각 군 간에 유 의적인 차이가 없었다. 그런데 칼슘과 회분 함량은 신 절제에 의한 주 효과가 유의적(p<0.
UNx-H 군이 이렇게 의외의 결과를 보이는 이유 중의 하나는 선행연구 23'에서도 밝힌 바와 같이 이 군의 사망률이 매우 높았으며 신조직 (renal mass) 이 감소하고 고단백 식이를 먹이면 초기에 사망할 확률이 높으나 일단 살아남은 쥐는 이 모든 조건에 적응하기 때문인 것으로 보인다. 혈중 인 농도는 SNx-L> UNx-L, SNx-H, UNx-H> UNx-M 군 순이었으며 식이 단백질 수준이 높을수록 혈중 인 농도는 감소하는 경향(p<0.05)이었다. 혈청 칼슘과 인의 농도가 각 군 간에 차이가 있었음에도 불구하고 혈중 PTH 농도는 각 군 간에 유의적인 차이가 없었다.
01)를 보였다. 혈청 크레아티닌 농도가 높을수록 혈청 칼슘 농도는 유의적(p<0.001)으로 낮았고, 척추뼈 밀도는 높았으며 (p <0.05). 대퇴골 칼슘 함량은 낮았다(p <0.
본 연구에서는 한 쪽 신장을 절제하고 고단백식이를 먹여 신부전을 유도한 신 절제군 쥐에서도 PTH 농도 증가 현상을 볼 수 없었으며 PTH와 다른 요인들과의 상관관계를 보아도 GFR, 혈중 칼슘. 혈청 크레아티닌 농도와 관계를 보이지 않았으며 다만 PTH 농도가 높을수록 혈중 인 농도가 높은 경향이었다. 선행 연구들과 본 연구 결과의 이러한 차이점은 식이 단백질 수준을 변화시켜도 칼슘 와 인의 섭취 수준을 같게 해준 경우 신기능 또는 혈액 지표들이 달리 영향받음을 증명해 주는 것이라 볼 수 있다.

후속연구

이런 결과는 혈청 칼슘과 인의 농도가 비록 각 군 간에 유의적인 차이를 보인다 하더라도 그 수준이 정상을 유지할 때는 PTH의 측정이 예민한 지표가 아님을 나타내주는 결과로 볼 수 있다. 또한 ALP의 경우 최근 혈중 총 ALP의 측정보다는 bone ALP의 측정이 골격 대사의 지표로 더 예민함이 보고까돠고 있어 앞으로의 연구에서는 고려해야 할 사 항으로 사료된다.
따라서 신조직 감소 또는 신부전 환자의 이차적 골 질환 예방을 위하여 이들의 식이요법에서 식이 단백질 수준뿐만 아니라 인과 칼슘의 섭취 수준 조절도 고려되어야 할 것으로 보인다. 또한 신기능의 유지를 위하여 관습적으로 처방되는 저단백식이가 일부 뼈의 밀도와 무기질 함량을 감소시키는 것으로 나타났으므로 신기능 유지와 골 질환 예방을 위해 적절한 단백질 수준을 찾기 위한 후속 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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만성신부전 모델쥐에서 인의 함량은 같고 단백질 수준이 다른 식이가 신기능과 골격 대사에 미치는 영향
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