[논문]비결정성 세푸록심 악세틸 고체분산체의 제조 및 평가

우종수; 장희철; 이창현

doi:10.4333/kps.2002.32.2.073

[국내논문] 비결정성 세푸록심 악세틸 고체분산체의 제조 및 평가
Preparation and Evaluation of Non-Crystalline Cefuroxime Axetil Solid Dispersion 원문보기

藥劑學會誌 = Journal of Korean pharmaceutical sciences, v.32 no.2, 2002년, pp.73 - 80

우종수 (한미약품 제제연구실) , 장희철 (한미약품 제제연구실) , 이창현 (한미약품 제제연구실)

Abstract ▼ AI-Helper

Cefuroxime axetil is a cephalosporin antibiotic having a high activity against a wide spectrum of Grampositive and Gram-negative microorganisms. It is a cephalosporin antibiotic which exist as 2 diastereoisomers: diastereoisomer A and B. It shows polymorphism of three forms: a crystalline form having a melting point of about $180^{\circ}C$, a substantially amorphous form having a high melting point of about $135^{\circ}C$ and a substantially amorphous form having a low melting point of about 70^{\circ}C$. The crystalline form of cefuroxime axetil is slightly soluble in water because diastereoisomer A has lower solubility than B in water. Substantially amorphous form of which there are no difference in solubility between diastereoisomer A and B has better solubility than crystalline form, but it forms a thicker gel than crystalline form upon contact with an aqueous medium. Based on this reason, cefuroxime axetil is not readily absorbable in the gastrointestinal tract, rendering its bioavailability on oral administration very low. The object of this study was to develop an improved non-crystalline cefuroxime axetil composition having a high physicochemical stability and bioavailability. A non-crystalline cefuroxime axetil solid dispersant showing no peak on a Differential Scanning Calorimetry (DSC) scan is prepared by dissolving cefuroxime axetil and a surfactant in an organic solvent; suspending a water-insoluble inorganic carrier in the resulting solution; and spray drying the resulting suspension to remove the organic solvent, said solid dispersant having an enhanced dissolution and stability of cefuroxime axetil and being useful for the preparation of a pharmaceutical composition for oral administration. Tablet was formulated with this cefuroxime axetil solid dispersant, disintegrants and other ingredients. It disintegrated and dissolved easily and dynamically in dissolution medium, so showed a good dissolution profile.

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AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

⁷⁾ 실제 이를 바탕으로 저융점을 갖는 유사무정형을 함유하고, 속붕해 처방으로 바람직하게 15초 이내에 붕해가 이루어질 수 있도록 제제화한 제품이 Zinnat® (GlaxoSmithKline)라는 상품명으로 판매되고 있다. 따라서 이 연구는 세푸록심 악세틸을 보다 열역학적으로 안정한 고체 분산체로 만들어 완전한 무정형을 나타내면서 속붕해 처방이 아니더라도 높은 용출률을 나타낼 수 있는 제제를 만드는 것이 목적이다.
40℃, 75%RH에 6개월간 계속 보관, 방치하였다. 대조약의 포장이 Alu-Alu blister package이므로 동등한 조건을 만들어주고자 같은 포장을 하였다. 2개월 간격으로 샘플을 취하여 대조약과 시험약 각각에 대한 함량(n=6)과 용출 실험(n=6)을 하였다.
¹²⁾ 세푸록심 악세틸이 다른 물질에 비하여 무정형으로 존재시 결정형과 거의 동등한 화학적 안정성을 갖는다고 하였으나,¹³⁾ 무정형이기 때문에 수분과 열에 의하여 분자의 움직임이 활성화되어 결정형으로 변화되는 현상이 일어날 가능성이 있다. 따라서 이 열안정성 실험의 목적은 제조한 고체 분산체가 완전한 무정형이므로 이를 함유한 필름코팅 정제가 초기에는 DSC상에서 흡열 피크가 나타나지 않으나 가혹 조건에서 수분이 침투할 수 있는 PET병에 보관시 저융점이나 고융점 무정형인 피크가 생성되는 지 혹은 결정형 피크가 생성되는지를 관찰하였다. 비교를 위해 대조약과 함께 실험하였다.
⁸⁾ 세푸록심 악세틸의 경우 저융점 무정형에서 더 안정한 형태인 고융점 무정형으로 마지막으로 결정형까지 변화가 이루어질 가능성이 매우 컸다. 따라서 본 실험은 다른 동질이상체로의 변화되는 추이를 지켜보고자 하였다.
가속 시험- 이 안정성 실험의 목적은 가속조건에 보관시 얼마만큼 함량과 용출이 감소하는지를 알아보기 위한 실험이다. 40℃, 75%RH에 6개월간 계속 보관, 방치하였다.

가설 설정

55로 되어 있다.⁶⁾ 이성질체가 생기는 원인은 에스터 그룹 내에 존재하는 비대칭 탄소 원자때문이다.

제안 방법

250mg의 세푸록심에 해당하는 양인 300.72mg의 세푸록심 악세틸 및 5 mg의 Tween 80과 Span 20을 Acetone 약 2.4 g에 완전히 녹여 투명하게 된 것을 확인한 후 Silicon dioxide(SiO₂) 50 mg을 현탁시킨 후 Homogenizer를 이용하여 균질하게 분산을 시킨다.
제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체 입자의 모양은 광학현미경(Eclipse E600, Nikon, Japan)을 이용하여 관찰하였으며 디지탈 컬러 카메라(SCC-347, Samsung, Korea)와 디지탈 비디오 프린터(Panasonic NV-MPX5, Japan)를 이용하여 인쇄하였다. 입자의 크기 분포 측정을 위해 45, 60, 그리고 100 mesh체(청계상사, Korea)를 이용하였다.
입자의 크기 분포 측정을 위해 45, 60, 그리고 100 mesh체(청계상사, Korea)를 이용하였다. 45 mesh, 60 mesh와 100 mesh 체를 순서대로 붙여서 약 2g의 세푸록심악세틸 고체 분산체의 무게를 달아 가장 윗부분의 체위에 올려놓고 2분간 흔들어 각각의 체에 분포된 입자들의 무게를 측정하였다. 총무게에 대한 비율로 계산하여 입자의 분포를 %로 나타내었다.
X선을 주사하여 일어나는 회절 현상을 이용하여 결정 구조를 분석하는 장비인 X선 회절 분석기(X-ray Diffracto-meter)8,11)로 세푸록심 악세틸의 동질 이상체 3가지 및 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 비교, 분석하였다. XRD 기기는 model명 M18XHF-SRA(Macscience Co.
, Japan)을 사용하였다. 시료들은 5-45° angle zoom 범위에서 30 kV, 20 mA로 측정하였다.
세푸록심 악세틸의 동질 이상체 3가지 및 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 NIR을 이용하여 비교, 분석하였으며 이들의 분리가 가능한지를 확인하였다. 각각의 시료들은 별도의 전처리를 하지 않고 원료 그대로 그리고 분산체 그대로를 근적외선 분광분석기로 측정하였다.
이들의 분리가 가능한지를 확인하였다. 각각의 시료들은 별도의 전처리를 하지 않고 원료 그대로 그리고 분산체 그대로를 근적외선 분광분석기로 측정하였다. 근적외선 분광분석기 (Near Infrared refrectance spectrophotometer)는 Buchi사의 FT-NIR spectrometer NIRVIS(Switzerland)를 사용하였고 운용 프로그램으로 Buchi사의 NIRCal Chemometric package 프로그램(Switzerland)를 사용하였다.
각각의 시료들은 별도의 전처리를 하지 않고 원료 그대로 그리고 분산체 그대로를 근적외선 분광분석기로 측정하였다. 근적외선 분광분석기 (Near Infrared refrectance spectrophotometer)는 Buchi사의 FT-NIR spectrometer NIRVIS(Switzerland)를 사용하였고 운용 프로그램으로 Buchi사의 NIRCal Chemometric package 프로그램(Switzerland)를 사용하였다. Calibration용 검체들과 test용 샘플은 powder 상태의 원료 그대로를 사용하여 지름 2.
근적외선 분광분석기 (Near Infrared refrectance spectrophotometer)는 Buchi사의 FT-NIR spectrometer NIRVIS(Switzerland)를 사용하였고 운용 프로그램으로 Buchi사의 NIRCal Chemometric package 프로그램(Switzerland)를 사용하였다. Calibration용 검체들과 test용 샘플은 powder 상태의 원료 그대로를 사용하여 지름 2.5 cm인 scintillation vial에 딤아 sample desk에 올려놓고 4000-9999 mn 범위에서 스펙트럼을 측정하였다. 정성적으로 무정형과 결정형의 차이를 보기 위해 원래의 스펙트럼 흡수대의 분리대를 증가시키기 위해 partial least square(PLS)방법으로 분석하였다.
KFDA 가이드라인에 따른 비교 용출 시험-식품의약품안정청의 약효 동등성 시험 관리지침에 따라 in Vitro상의 세푸록심 악세틸의 용출은 대조약(Zinnat^®)과 시험액 각각 6개 이상의 검체에 대해서 대한약전 제7개정 제2법(패들법)에 의해 위와 동일한 용출기로 시험하였다. 패들회전 속도는 50rpm으로, 용출액은 총 4가지를 사용하였으며 pH 1.
동일한 용출기로 시험하였다. 패들회전 속도는 50rpm으로, 용출액은 총 4가지를 사용하였으며 pH 1.2로는 대한약전 제7개정 붕해 시험법의 제1액을, pH 6.8로는 붕해 시험법 제2액을, pH 4.0으로는 영국약전(1998) pH 4.0 인산 완충액을 사용하고 물은 일반 증류수를 사용하였다. 용출시 온도는 37℃로 유지하였으며 정해진 시간에 대조약과 시험약 각각의 용출액을 3ml씩 취하여 HPLC로 분석하였다.
0 인산 완충액을 사용하고 물은 일반 증류수를 사용하였다. 용출시 온도는 37℃로 유지하였으며 정해진 시간에 대조약과 시험약 각각의 용출액을 3ml씩 취하여 HPLC로 분석하였다.
대조약의 포장이 Alu-Alu blister package이므로 동등한 조건을 만들어주고자 같은 포장을 하였다. 2개월 간격으로 샘플을 취하여 대조약과 시험약 각각에 대한 함량(n=6)과 용출 실험(n=6)을 하였다. 용출은 45분에 몇 %가 용출 되는지를 HPLC로 분석하였다.
비교를 위해 대조약과 함께 실험하였다. 25℃, 40℃, 50℃상의 모두 75%RH에 보관하였으며 40일 동안 정해진 시간에 샘플을 취하여 DSC를 측정하여 나타나는 동질이 상체들의 피크의 온도의 변화와 열량을 각각 기록하였다.
7%가 존재하는 것을 알 수 있었다. 제조한 고체 분산체를 일반 결정형과 무정형 원료와 비교하여 보면 밀도가 마찬가지로 낮은 편이긴 하나 고체 입자들의 흐름성이 일반원료들과 다른 특징을 보여 이를 확인하기 위하여 광학현미경을 이용하여 입자의 모양을 확인하여 보았다.
세푸록심 악세틸의 고체 분산체가 완전 무정형임을 확인하는 방법으로 DSC를 측정하였다. 세푸록심 악세틸은 결정형인 경우 융점이 약 180℃에 나타나는 것으로 알려져 있으며 무정형인 경우 고융점 무정형은 융점이 약 135℃ 부근에서, 저융점 무정형은 약 70℃ 부근에서 나타나는 것으로 알려져 있다.
결과를 아래의 Table Ⅲ에 정리하였다. 안정성의 평가 항목으로 약물의 함량과 45분에서의 용출률을 안정성의 평가 항목으로 정하여 이를 측정하였다. 두 제제간의 함량과 용출 상에 있어서 큰 차이는 나타나지 않았음을 알 수 있다.

대상 데이터

Cefiiroxime axetil(CFA-D 99002)은 한미정밀화학으로부터 구입하여 사용하였고, crospovidone(Kollidon CL)은 BASF(Germany)에서, croscarmellose sodium(Primellose)은 Avebe(Netherlands)에서, silicon dioxide(Aerosil 200)는 Degussa(Germany)에서, microcrystalline cellulose(Vivapur type-12)는 JRS(Genmany)에서, POE(20) sorbitan monooleate(Tween 80)와 Sorbitan monolaurate(Span 20)는 Uniqema(Netherlands)에서, magnesium stearate는 NOF(Japan)에서 ammonium phosphate monobasice 약리화학(Japan)에서, 일반 시약급인 아세톤은 수성약품(Korea)에서 구입하였고, HPLC급인 메탄올은 Scharlau(Spain)에서 구입하였으며, 기타 시약은 시판되는 특급 시약을 그대로 사용하였다. 물은 PurisLab사의 reverse osmosis water system과 ultrapure water system (Korea)을 사용하여 용출액 제조용 1차 증류수 및 HPLC 분석용 3차 증류수를 제조하여 사용하였다.
특급 시약을 그대로 사용하였다. 물은 PurisLab사의 reverse osmosis water system과 ultrapure water system (Korea)을 사용하여 용출액 제조용 1차 증류수 및 HPLC 분석용 3차 증류수를 제조하여 사용하였다.
고체 분산체를 얻었다. 분무 건조기는 Buchi사의 모델 Mini spray dryer B-191(Switzerland)를 이용하여 제조하였으며 분무 조건은 아래 Table I과 같다.
입자의 크기 분포 측정을 위해 45, 60, 그리고 100 mesh체(청계상사, Korea)를 이용하였다. 45 mesh, 60 mesh와 100 mesh 체를 순서대로 붙여서 약 2g의 세푸록심악세틸 고체 분산체의 무게를 달아 가장 윗부분의 체위에 올려놓고 2분간 흔들어 각각의 체에 분포된 입자들의 무게를 측정하였다.
세푸록심 악세틸 고체 분산체를 비교, 분석하였다. XRD 기기는 model명 M18XHF-SRA(Macscience Co., LTD., Japan)을 사용하였다. 시료들은 5-45° angle zoom 범위에서 30 kV, 20 mA로 측정하였다.
따라서 이 열안정성 실험의 목적은 제조한 고체 분산체가 완전한 무정형이므로 이를 함유한 필름코팅 정제가 초기에는 DSC상에서 흡열 피크가 나타나지 않으나 가혹 조건에서 수분이 침투할 수 있는 PET병에 보관시 저융점이나 고융점 무정형인 피크가 생성되는 지 혹은 결정형 피크가 생성되는지를 관찰하였다. 비교를 위해 대조약과 함께 실험하였다. 25℃, 40℃, 50℃상의 모두 75%RH에 보관하였으며 40일 동안 정해진 시간에 샘플을 취하여 DSC를 측정하여 나타나는 동질이 상체들의 피크의 온도의 변화와 열량을 각각 기록하였다.

이론/모형

5 cm인 scintillation vial에 딤아 sample desk에 올려놓고 4000-9999 mn 범위에서 스펙트럼을 측정하였다. 정성적으로 무정형과 결정형의 차이를 보기 위해 원래의 스펙트럼 흡수대의 분리대를 증가시키기 위해 partial least square(PLS)방법으로 분석하였다.
USP 기준 용출 시험- In vitro상의 세푸록심 악세틸 정제의 용출은 USP XXIV에 나타난 패들 회전법에 따라 Erweka DT-80(Germany)을 이용하여 평가하였다. 기준에 나와 있는 세푸록심 악세틸 평가 방법에 기준하여 실험하였다.
이용하여 평가하였다. 기준에 나와 있는 세푸록심 악세틸 평가 방법에 기준하여 실험하였다. 용출액은 0.

성능/효과

분무건조를 한 결과, 약 93% 정도의 수율을 나타내는 고체 분산체를 얻을 수 있었으며 이들의 bulk density는 0.28-0.52 정도로 낮은 편이었다. 입자 크기 분포를 살펴보면 45-60 mesh 사이에 0.
52 정도로 낮은 편이었다. 입자 크기 분포를 살펴보면 45-60 mesh 사이에 0.2-0.5% 존재하고, 60-100 mesh 사이에 1.1-3.4% 존재하며 대부분 100mesh 이하의 크기로 95.9~98.7%가 존재하는 것을 알 수 있었다. 제조한 고체 분산체를 일반 결정형과 무정형 원료와 비교하여 보면 밀도가 마찬가지로 낮은 편이긴 하나 고체 입자들의 흐름성이 일반원료들과 다른 특징을 보여 이를 확인하기 위하여 광학현미경을 이용하여 입자의 모양을 확인하여 보았다.
수 있다. 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체는 아무런 흡열 피크를 나타내지 않는 완전한 무정형임을 알 수 있었다.
보아 결정형임을 바로 확인할 수 있었다. 저융점 무정형은 회절선의 어떠한 부분도 결정성과는 같은 형태를 나타내는 부분은 없었으며, 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체의 회절 분석은 나타나는 일정한 피크가 없었으며 결정성의 척도라 할 수 있는 회절선의 폭을 확인한 결과 폭을 나타내는 그 어떤 것도 발견할 수 없음에 따라 무정형임을 판단할 수 있었다.
^11,12) 따라서 세푸록심 악세틸의 형태학적인 면의 차이를 확인할 수 있는 방법의 하나로 결정성의 차이를 분석하기 위하여 사용하였다. NIR을 통하여 분석한 결과 각각의 스펙트럼은 약 4500-5100nm, 5600-6000nm 그리고 6400-7000nm 사이의 범위에서 서로 다른 것으로 나타났으며 이에 따라 서로의 형태에 따른 차이가 분명히 나타나 분리가 가능한 것으로 판단되었다. PLS 방법을 이용하여 분리한 결과 프로그램 자체의 통계처리에 의해 calibration용 샘플들을 결정형과 무정형으로 완벽히 구별하였다.
NIR을 통하여 분석한 결과 각각의 스펙트럼은 약 4500-5100nm, 5600-6000nm 그리고 6400-7000nm 사이의 범위에서 서로 다른 것으로 나타났으며 이에 따라 서로의 형태에 따른 차이가 분명히 나타나 분리가 가능한 것으로 판단되었다. PLS 방법을 이용하여 분리한 결과 프로그램 자체의 통계처리에 의해 calibration용 샘플들을 결정형과 무정형으로 완벽히 구별하였다. Test용 샘플로 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 분석한 결과 무정형인 원료와 거의 유사한 스펙트럼을 나타내는 것을 볼 수 있었고 분석 처리한 그래프에서도 무정형인 부분에 완전히 귀속되어 나타나는 것을 볼 수 있었다.
PLS 방법을 이용하여 분리한 결과 프로그램 자체의 통계처리에 의해 calibration용 샘플들을 결정형과 무정형으로 완벽히 구별하였다. Test용 샘플로 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 분석한 결과 무정형인 원료와 거의 유사한 스펙트럼을 나타내는 것을 볼 수 있었고 분석 처리한 그래프에서도 무정형인 부분에 완전히 귀속되어 나타나는 것을 볼 수 있었다. 따라서 NIRS 결정형과 무정형을 확실하게 구별할 수 있음을 알 수 있었고 제조한 고체 분산체가 무정형임을 확인할 수 있었다.
Test용 샘플로 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 분석한 결과 무정형인 원료와 거의 유사한 스펙트럼을 나타내는 것을 볼 수 있었고 분석 처리한 그래프에서도 무정형인 부분에 완전히 귀속되어 나타나는 것을 볼 수 있었다. 따라서 NIRS 결정형과 무정형을 확실하게 구별할 수 있음을 알 수 있었고 제조한 고체 분산체가 무정형임을 확인할 수 있었다.
겔화가 일어나는 세푸록심 악세틸의 특성상 40초 이내, 바람직하게는 15초 이내에 정제의 파열이 이루어져야 한다고 명시된 바 있으나,⁷⁾ 그러한 빠른 정제의 파열이 일어나지 않더라도 충분히 겔화를 피하면서 용출이 이루어지는 것을 목표로 하고 있었기 때문에 일반 정제로 제조하여 1분 이후에 붕해가 이루어지더라도 높은 용출률을 나타내었다. USP 기준에 따르는 용출 조건으로 실험을 한 결과 대조약인 진네트정과 거의 차이가 없는 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 또한 식품의약품 안정청의 약효 동등성시험 관리지침에 따른 비교 용출 시험에 따라 용출시험을 한 결과 대조약과 동등한 결과를 나타내고 있다.
참고로 USP에 적힌 세푸록심 악세틸의 45분시 용출률 기준은 80%이다.6) 따라서 새로 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 함유하는 정제는 대조제제와 비교해서 안정성에 유의성 있는 차이를 나타내지 않았다(p<0.05).
존재하는 수분과 열은 분자의 이동성을 증가시키기 때문에 가혹 조건인 상태에서는 시간에 따라 무정형에서 결정형으로 변화되는 속도가 빨라지게 된다.⁸⁾ 세푸록심 악세틸의 경우 저융점 무정형에서 더 안정한 형태인 고융점 무정형으로 마지막으로 결정형까지 변화가 이루어질 가능성이 매우 컸다. 따라서 본 실험은 다른 동질이상체로의 변화되는 추이를 지켜보고자 하였다.
대조약은 25℃ 조건 75%RH, 40℃ 조건 75%RH 그리고 50℃ 조건 75%RH에 보관한 결과, 융점의 변화가 크게 일어나지는 않았으며, 새로 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 함유하는 정제는 똑같이 3가지 보관조건에 따라 보관하였음에도 불구하고 모두 40일이 지나도 DSC상에 피크가 나타나지 않았다. 그리고 대조약과 시험약 모두 결정형 peak가 나타나는 것은 DSC 그래프 상에서 육안으로 확인하기 어려울 정도로 미비하였다.
그리고 대조약과 시험약 모두 결정형 peak가 나타나는 것은 DSC 그래프 상에서 육안으로 확인하기 어려울 정도로 미비하였다. 따라서 제조한 세푸록심 악세틸 고체 분산체를 함유한 필름코팅 정제는 열역학적으로 매우 안정한 형태의 제제임을 알 수 있었다.
본 연구에서 제조한 세푸록심 악세틸 고체분산체는 근적외선 분광분석이나 X선 회절 분석을 통해, 그리고 DSC를 이용한 열분석을 통하여 그 자체로 완전한 무정형을 나타냄을 확인할 수 있었으며, 이를 일반 정제 처방으로 다른 부형제들과 함께 타정하여 필름코팅을 한 경우 정제가 붕해에 걸리는 시간이 1분 이상이더라도 붕괴되는 데에는 아무런 제약을 받지 않고 완전한 용출을 나타낼 수 있었다. 또한 기존의 유사 무정형을 원료로 사용하는 대조약과 비교하였을 때 함량, 용출 및 열역학적 안정성 모두 차이가 없음을 알 수 있었다.
받지 않고 완전한 용출을 나타낼 수 있었다. 또한 기존의 유사 무정형을 원료로 사용하는 대조약과 비교하였을 때 함량, 용출 및 열역학적 안정성 모두 차이가 없음을 알 수 있었다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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