[논문]신약전달기술체계인 유전자 치료의 현재까지의 개발동향

배윤성; 조정윤; 지상미; 이영주

doi:10.4333/kps.2002.32.3.153

[국내논문] 신약전달기술체계인 유전자 치료의 현재까지의 개발동향
Current Status of Gene Therapy as a New Drug Delivery System 원문보기

藥劑學會誌 = Journal of Korean pharmaceutical sciences, v.32 no.3, 2002년, pp.153 - 159

배윤성 (세종대학교 생명공학과,경동제약) , 조정윤 (세종대학교 생명공학과) , 지상미 (세종대학교 생명공학과) , 이영주 (세종대학교 생명공학과)

Abstract ▼ AI-Helper

Gene therapy is fundamentally a sophisticated drug delivery technology to cure a disease by the transfer of genetic material to modify living cells. In other words, the gene is used as a therapeutic drug much like a chemical compound is employed in chemotherapy. Currently almost 600 clinical trials are underway worldwide since the first clinical trials carried out in 1990 to treat adenosine deaminase deficiency using retroviral vectors. Despite the great progress still is there no gene therapy product being approved as a new drug. This is partly due to a lack of an ideal gene delivery system that is safe and can provide stable, optimal level production of the therapeutic proteins in the cell. This review covers the current status of several different biological and physico-chemical agents that are being developed as gene delivery vehicles. Although gene therapy promises great hopes toward the cure of a broad spectrum of genetic and acquired diseases, the success of gene therapy heavily asks for the development of vector systems for safe and efficient application in humans.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

^7-9)그럼에도 불구하고 최근 리포좀을 이용한 많은 연구가 진행되고 있으며, 일부 괄목할 만한 성과를 보이고있다.^10-12) 바이러스 벡터들은 높은 유전자 전달 효율 등의 장점이 있으나 안전성에 대한 우려등의 단점이 있으며 다음에서 바이러스 벡터 시스템의 특징에 대해서 좀 더 구체적으로 소개하고자 한다.

제안 방법

이후 정상 유전자를 이입할 세포를 환자에게서 분리하는 과정이 따른다. 그리고 적당한 유전자 전달계에 치료 유전자를 삽입하고, 이어 분리 정제된 세포에 치료 유전자를 이입한다. 끝으로 치료유전자가 정상 이입된 세포만을 분리하여 다시 환자에게 이식하는 과정을 거친다.
유전자치료법에 대한 일반적인 내용, 유전자치료를 위한 각종 벡터시스템의 특징과 종류 및 현재까지의 임상 및 개발전략에 대해 살펴보았다. 유전자 전달시스템으로 사용될 수 있는 벡터는 바이러스성 벡터와 비바이러스성 벡터가 있으며, 이중 바이러스성 벡터는 지난 수년간 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노부속바이러스 벡터 전 영역에 걸쳐 안전성을 높이고 유전자 전달효율 및 발현효율을 높이는데 많은 진전을 보았으나, 항상 내부적으로는 인체 안전성 및 면역원성, 세포독성의 위험이 상존한다.

성능/효과

유전자 보강 방법은 초기 adenosine deaminase 유전자 결손 치료에서 사용한 이래 가장 많이 연구되고 있는 분야이다.²⁾유전자의인체내로의 전달방식은 ex vivo in vivo의 두 가지 형태로 나누어진다. 이 중 ex vivo 유전자 전달 방법은 환자에서 분리한 세포에 바이러스성 또는 비바이러스성 벡터를 이용 치료 유전자를 이입한 후 환자에 수정한 세포를 재 이식하는 방법으로 유전자 전달효율이 높으며, 발현시간이 지속적이다.
이는 허가당국이 유전자치료에 대한 안전성에 확신을 갖지 못해 임상 Ⅰ단계실험을 장기간에 걸쳐 수행하게 하기 때문이며, 또한 임상 I단계 시험에서 유전자 전달효율, 발현, 치료 효과 면에서 대부분 실망스러운 결과를 보여주어 다음 단계로 진입하지 못했기 때문이다.^4,5)즉, 대부분의 1세대 벡터들은 유전자 전달 및 숙주세포 내에서의 효율적인 유전자 발현을 기대할 수 없었다.
⁴⁰⁾그 외 인터루킨이나 인터페론 등의 싸이토카인을 리포좀에 첨가하여 백신으로 개발하는 방법등이 있다. 결론적으로 최근 수년간에 걸쳐 1세대 벡터들의 단점을 극복하는데 성공하였으며, 전술한 다양한 임상시험을 통해 유전자치료의 효능이 입증되고 있다.4M3) 비록 아직은 초기단계라고 볼 수 있으나 향후 비약적인 발전을 이루어 인간의 질병치료에 획기적인 전기를 마련하게 될 것으로 판단된다.
이 두 유전자 전달 시스템은 리간드를 nanosphere에 쉽게 붙임으로서 표적화 또는 수용체 매개를 통한 엔도사이토시스를 촉진시켜 트렌스펙션 효율을 높일 수 있고 lysoso-molytic agent 사용 시 엔도좀과 라이소좀에서 DNA가 분해되는 것을 줄일 수 있으며, 다른 생리활성 물질 또는 다기능 플라스미드를 같이 켑슐화 하여 전달이 가능하고, 또 트렌스펙션 기능의 소실 없이 동결건조하여 보관이 가능하다.
15) 이러한 이유로 아데노바이러스성 벡터는 만성질환의 장기적 치료에는 적합하지 않으나 일부 급성질환에서 세포를 직접 죽이는 데는 유용하게 사용될 수 있다. 특히 p53 유전자를 전달하여 암세포를 사멸시키는 프로토콜과 fibro blast growth factor 유전자를 전달하여 혈관질환을 치료하는 프로토콜이 임상시험 Ⅲ상에 있으며 좋은 결과를 보이고 있다.^3,16,17)

후속연구

^29,30)현재 이상적인 리포좀 개발을 위해 양이온 성지질의 구조 및 특성, 리포좀의 조성 및 형태, 리포좀/DNA 전하 비율, 리포좀/DNA 복합체 크기 등 다양한 인자들을 연구하여 트렌스펙션 효율을 높이려는 노력이 활발히 진행 중이다.^31,³²⁾ 음이온성 리포좀은 양이온성 리포좀보다 안정하며 독성이 거의 없다는 장점이 있어 비바이러스성 전달 시스템으로 이용하려는 노력들을 하고있는데 음이온성 리포좀과 DNA는 같은 음전하를 띠고 있어 DNA를 리포좀에 효율적으로 봉입시키는 방법과 DNA의 생리적 활성이 그대로 유지되는 기술이 필요해 이에 대한 연구가 진행중이며, 음이온성 리포좀처럼 세포막도 음전하를 띠고 있기 때문에 DNA 를 표적세포에 전달하는 것 또한 해결해야 할 과제로 이것은 지질에 리간드를 붙여서 수용체를 매개로 한 엔도사이토시스에 의한 표적세포로의 유전자 전달이 가능하다.^28,33,34) 한 예로 리포좀에 apoUpoprotein E를 흡착시켜 HUVEC 세포로의 트렌스펙션 효율을 증가시킨 경우도 있으며, 계속해서 연구가 진행중이다.
결론적으로 최근 수년간에 걸쳐 1세대 벡터들의 단점을 극복하는데 성공하였으며, 전술한 다양한 임상시험을 통해 유전자치료의 효능이 입증되고 있다.4M3) 비록 아직은 초기단계라고 볼 수 있으나 향후 비약적인 발전을 이루어 인간의 질병치료에 획기적인 전기를 마련하게 될 것으로 판단된다.
이러한 유전자 전달 벡터 시스템의 문제점을 극복하기 위한 개발전략을 수립하는데 있어 가장 중요한 문제는 제조방법이 간편하면서도 인체에 무해하며 안전하게 치료유전자를 전달하여 장시간 발현을 유지해야 한다는 것이다. 이를 위해 벡터 및 기타 첨부 물질의 입자크기, 전하밀도, 리간드의 친화성 및 배치, 세포 내 유동 등을 심도 있게 연구해야 할 것이다. 그 예로, 세포핵으로의 수송과 유전자 발현을 촉진하기 위해 바이러스성 핵 전달신호를 이용하는 방법이 연구되고 있으며, 특이성을 높이기 위하여 조직 특이적인 조절 프로모터를 사용하기도 한다.
^7,20)대부분의 허피스심플렉스 바이러스 벡터는 HSV-1 으로부터 제조한 것이다. 허피스심플렉스바이러스 벡터는 알츠하이머 병, 파킨슨 병 등의 신경계 질환을 치료하기 위해 개발되고 있을 뿐만 아니라, 중추신경계의 암세포를 표적하기 위한 벡터 시스템으로도 사용 가능하기 때문에 앞으로 신경계 질환의 유전자 치료에 사용되는 주요 벡터 시스템이 될 것이다.^{21, 22)}

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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