YHB216의 비글개에서 정맥내 단회 및 4주 반복투여독성시험 Intravenous Single Dose and Four-week Repented Dose Toxicity Study of YHB216, a Recombinant Human Erythropoietin, in Beagle Dogs원문보기
Recently, recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) has been used to treat various types of anemia. YHB216 is a new rHu-EPO developed by Yuhan Research Institute. In this study, we investigated the single dose and 4-week repeated dose toxicity of YHB216 in Beagle dogs. In the single dose toxicity s...
Recently, recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) has been used to treat various types of anemia. YHB216 is a new rHu-EPO developed by Yuhan Research Institute. In this study, we investigated the single dose and 4-week repeated dose toxicity of YHB216 in Beagle dogs. In the single dose toxicity study, YHB216 was administered intravenously at single dose levels of 0 and 25,000 IU/kg to dogs (2 dogs/sex/group). There were no treament-related changes in survivals, clinical signs, body weight gain, hematological values, blood chemical values, and necropsy finding during experimental period. In the repeated dose toxicity study, YHB216 was administered intravenously to dogs for 4 weeks at the dose levels of 0, 100, 500, and 2,500IU／kg (3 dogs/sex／group). There were no toxicologically significant changes in clinical signs, body weights, food and water consumptions, ophthalmoscopy, urinalysis and blood chemistry. There were increased values of red blood cell, hemoglobin, and hematocrit at all treated groups. Spleen revealed increased weight and extramedullary hematopoiesis at 500 IU/kg or more. These changes are all considered to be Pharmacology-related effects and were recovered after 4-week recovery period. From these results, it is concluded that LD50 value was above 25,000 IU/kg in the single dose toxicity study of YHB216 in dogs and the no observed adverse effect level (NOAEL) was 100 IU/kg day in the repeated dose toxicity study of YHB216 in dogs.
Recently, recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) has been used to treat various types of anemia. YHB216 is a new rHu-EPO developed by Yuhan Research Institute. In this study, we investigated the single dose and 4-week repeated dose toxicity of YHB216 in Beagle dogs. In the single dose toxicity study, YHB216 was administered intravenously at single dose levels of 0 and 25,000 IU/kg to dogs (2 dogs/sex/group). There were no treament-related changes in survivals, clinical signs, body weight gain, hematological values, blood chemical values, and necropsy finding during experimental period. In the repeated dose toxicity study, YHB216 was administered intravenously to dogs for 4 weeks at the dose levels of 0, 100, 500, and 2,500IU／kg (3 dogs/sex／group). There were no toxicologically significant changes in clinical signs, body weights, food and water consumptions, ophthalmoscopy, urinalysis and blood chemistry. There were increased values of red blood cell, hemoglobin, and hematocrit at all treated groups. Spleen revealed increased weight and extramedullary hematopoiesis at 500 IU/kg or more. These changes are all considered to be Pharmacology-related effects and were recovered after 4-week recovery period. From these results, it is concluded that LD50 value was above 25,000 IU/kg in the single dose toxicity study of YHB216 in dogs and the no observed adverse effect level (NOAEL) was 100 IU/kg day in the repeated dose toxicity study of YHB216 in dogs.
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제안 방법
회/虹 조도 150〜3。0 lux 및 12시간 주기의 명암간격을 유지하였으며, 사료는 (주)푸리나 사료에서 제조한 고형사료를 공급하였고, 음수는 필터를 통하여 여과된 수도물을 자유섭취 시켰다.
모든 시험동물에 대하여 시험물질 투여 최종일 및 회복기 4주치에 뇨검 사를 실시 하볐다. Combiir1 ° test® (Boehringer Mannheim, Germany)를 이용하여 specific gi'avity, pH, leukocyte, nitrite, protein, glucose, ketone, urobilinogen, bilirubin, blood 및 hemoglobin을 검사하였다.
검사를 실시하였다. 관찰 1&분 전에 산동제 (Midorin P; 삼천제약, Japan)를 1〜2방울 점안한 후, 육안 및 검안경을 이용하여 전안부, 중간투묑체 및 안저를 검사하였다.
설정하였고, 4주 반복투여독성시험의 경우 100, 500 및 2, 500 IU/kg 의 3단계 용량으로 설정하였다. 또한, 개체별 투여액량은 0.2ml/kg으로 설정하였고 투여직전 또는 주 1 회 즉정한 체중을 기초로 산줄하였다. 투여경로는 YHB216 이 임상에서 정맥내 투여가 예상되는 약물이므로 정맥내 투여경로를 선택히여 정맥투여용 주사기 [23GX1 ml, (주)녹십지의료공업}를 이용하여 각각의 시험물질조제액을 시험계의요측피내정맥으로 개체 당 1 분 정도의 투여속도로 천천히 투여하였다.
모든 시험동물에 대하여 시험물질 투여 최종일에 안과학적 검사를 실시하였다. 관찰 1&분 전에 산동제 (Midorin P; 삼천제약, Japan)를 1〜2방울 점안한 후, 육안 및 검안경을 이용하여 전안부, 중간투묑체 및 안저를 검사하였다.
주 1회씩 4주간 측정하였디-. 사료섭취량은 사육 케이지별로 약 400 g 정도의 일정량을 공급한 후 시료 잔량을 측정하는 방법으로 투여개시전 및 투여종료일 끼지 메주 1회씩 4주간 측정하여 군 당 평균사료섭취량(g/group/ day)을 산출하였으며, 음수섭취량은 사육 케이지별로 급수 총량과 급수잔량을 투여개시전 및 투여종료일까지 매주 1 회씩 4주간 측정히여 군 당 평균음수섭취량(ml/group/day) 을 산출하였다.
군 당 암 . 수 각각 2마리씩 체중을 고려하여 배정하였고, 4주 반복투여독성시험은 연속 무작위화법을 이용하여 군 당 암 , 수 각각 3마리씩 배정하였으며 회복 군으로 대조군 및 고용량투여군에 암 . 수 각각 2마리씩을 추가로 배정하였다.
암 . 수 비글개에 1회 정맥내 투여하고, 2주간 일반증상 둥을 세밀히 관찰한 후 모든 시험계를 부검하였다. 시험결과, 생존율, 일빈증상, 체중변화, 혈액학적변화, 혈액생화학적 변화 및 부검소견에서 시험물질 투여와 관련된 변회는 없었으며, 이 결과는 설치류에서 실시된 단회투여독성시험결과와도 일치한다.
시험계의 식별을 위해 개체마다 귀의 안쪽에 문신(skin tattoo)을 하고, 각 우리 (pen)마다 개체번호, 성별 및 군 등을 표기한 라벨(label)을 사용하였으며, 시험계는 우리 당 1 마리씩 수용하였다.
시험물질 YHB216은 (주)유한양행 중앙연구소에서 빈혈 치료의 목적■으로 유전자 재조합 기술을 이용하여 CHO 세포에서 생산한 유전자 재圣합 인형 다당쇄 에리스로포이에틴 (recombinant human erythropoietin, rHu-EPO)제제로, 본 시험에서는 이에 대한 안전성 평가의 하나로서 비글 개에 대한 단회 및 4주 반복투여독성시험을 실시하였다.
시험물질 투여 최종일 및 회복기 4주차에 모든 시험 동물을 안락사 시키고 부검하여 병리조직학적 검사를 실시하였다. 피부, 유선, 림프절, 타액선, 골 및 골수(흉골, 대퇴골), 흉선, 기관, 폐 및 기관지, 심장, 갑상선 및 부갑상선, 혀, 식도, 위 및 십이지징-, 공장, 회징-, 맹장, 결장, 직장, 간장, 췌징-, 비장, 신장, 부신, 방광, 정낭, 전립선, 고횐-, 부고환, 난소, 자궁, 질, 노], 뇌하수체, 척수 및 그 부속기, 기타 육안적 병변이 관찰된 징기조직 등을 채취히-여 10% 중성 포르말린 용액에 충분히 고정시킨 다음, 파리핀 포매기 (Leica EG 116)에서 포매하고 로타리 미-이크로톰(Leica 820)으로 약 4 卩m 정도의 조직 절편을 만든 후, Hematoxylin & Eosin 염색을 하여 광학현미졍하에서 관찰하였다.
시험종료시까지 1일 1회 일반상태의 변화, 중독증상, 운동성 , 외관, 자율신경등의 일반증상 및 사망동물의 유무 등을 주의 깊게 관찰하였다.
또한, 관찰기간 종료 후에는 살아있는 모든 시험계를 안락사 시키고 부검하여 체내 . 외 장기조직을 육안 관찰하였다.
동등한 약효를 가지는 것会로 나티났다. 이에 본 연구에서는 YHB216의 안전성평기의 일환2로 비글개에 대한단회 및 4주 반복투여 독성시험을 실시하였다.
체중은 시험물질 투여 전 1회, 시험물질 투여 후부터 시험종료 시까지 주 1회씩 4주간 측정하였디-. 사료섭취량은 사육 케이지별로 약 400 g 정도의 일정량을 공급한 후 시료 잔량을 측정하는 방법으로 투여개시전 및 투여종료일 끼지 메주 1회씩 4주간 측정하여 군 당 평균사료섭취량(g/group/ day)을 산출하였으며, 음수섭취량은 사육 케이지별로 급수 총량과 급수잔량을 투여개시전 및 투여종료일까지 매주 1 회씩 4주간 측정히여 군 당 평균음수섭취량(ml/group/day) 을 산출하였다.
1회 세밀히 관찰하였디, . 체중측정은 시험물질 투여 직전, 투여 후 1, 3 및 7일과 부검전일에 실시하였다.
2ml/kg으로 설정하였고 투여직전 또는 주 1 회 즉정한 체중을 기초로 산줄하였다. 투여경로는 YHB216 이 임상에서 정맥내 투여가 예상되는 약물이므로 정맥내 투여경로를 선택히여 정맥투여용 주사기 [23GX1 ml, (주)녹십지의료공업}를 이용하여 각각의 시험물질조제액을 시험계의요측피내정맥으로 개체 당 1 분 정도의 투여속도로 천천히 투여하였다.
투여직전 및 부검전에 18시간 절식시킨 모든 시험계의 우측 요측피내정맥으로부터 개체 당 약 5 血의 혈액을 채취하여 혈액학적 및 혈액생화학적 검사를 실시하였다告 혈액학석 검사는 채취한 혈액 중 약 1 血를 EDTA가 함유된 CBC bottle[(주)녹십자의료공업]에 담아 3시간 이내에 혈구 자동측정기 (Minos Vet, Roche)를 이용하여 적혈구수(RBC), 백혈구수(WBC), 혈색소량(Hgb), 헤마토크리트치(Het), 평균적 혈구용적 (MCV), 평균적 혈구혈색소량(MCH), 평균적혈구혈색소농도(MCHC)치 및 혈소판수(PLT)를 측정하였다. 혈액생화학적 검사는 나머지 혈액을 실온에 30분간 방치하여 응고시킨 다음, 원심분리(3, 000 rpmX15 min) 하여 혈청을 얻은 후, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), alkaline phosphatase (ALP), creatine kinase (CK), glucose, blood urea nitrogen (BUN), creatinine, total bilirubin (T.
투여직전, 부검전 및 회복기 4주치에 18시간 절식시킨 모든 시험계의 경정맥으로부터 개체 당 약 10 ml의 혈액을 채취하여 그 중 2 ml의 혈액은 EDTA가 함유된 CBC bo出e[(주)녹십지-의료공업]에 담아 혈액학적 검사를 실시하고, 나머지 8 ml는 혈액생화학적 검사에 사용하였다. 혈액학적 검사는 혈액채취 후, 3시간 이내에 자동혈구측정기(Celltac a NIHON KODEN, Japan)를 이용하여 RBC, WBC, Hgb, Het, MCV, MCH, MCHC 및 PLT를 측정하였다.
피부, 유선, 림프절, 타액선, 골 및 골수(흉골, 대퇴골), 흉선, 기관, 폐 및 기관지, 심장, 갑상선 및 부갑상선, 혀, 식도, 위 및 십이지징-, 공장, 회징-, 맹장, 결장, 직장, 간장, 췌징-, 비장, 신장, 부신, 방광, 정낭, 전립선, 고횐-, 부고환, 난소, 자궁, 질, 노], 뇌하수체, 척수 및 그 부속기, 기타 육안적 병변이 관찰된 징기조직 등을 채취히-여 10% 중성 포르말린 용액에 충분히 고정시킨 다음, 파리핀 포매기 (Leica EG 116)에서 포매하고 로타리 미-이크로톰(Leica 820)으로 약 4 卩m 정도의 조직 절편을 만든 후, Hematoxylin & Eosin 염색을 하여 광학현미졍하에서 관찰하였다.
측정하였다. 혈액생화학적 검사는 나머지 혈액을 실온에 30분간 방치하여 응고시킨 다음, 원심분리(3, 000 rpmX15 min) 하여 혈청을 얻은 후, alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), alkaline phosphatase (ALP), creatine kinase (CK), glucose, blood urea nitrogen (BUN), creatinine, total bilirubin (T. bilirubin), cholesterol, trigly ceride (TG), total protein 및 albumin을 자동분석기 (550 EXPRESS, CIBA CORNING)로 측정하였다. 또한, 관찰기간 종료 후에는 살아있는 모든 시험계를 안락사 시키고 부검하여 체내 .
혈액학적 검사는 혈액채취 후, 3시간 이내에 자동혈구측정기(Celltac a NIHON KODEN, Japan)를 이용하여 RBC, WBC, Hgb, Het, MCV, MCH, MCHC 및 PLT를 측정하였다. 혈액생화학적 검시는 니머지 혈액을 실온에 30분간빙치하여 응고시킨 다음, 원심분리(3, 000 ipmX]5 min) 하여 얻은 혈청에 대해 ALT, AST, ALP, CK, glucose, BUN, creatinine, T. bilirubin, cholestrol, TG, total protein, albumin, calcium, y-glutamyl transpeptidase (GGT), inorganic phosphate, lactate dehydrogenase 및 A/ G ratio을 자동분석기 (Express plus, Chiron, US)를 이용하여 측정하였으며, sodium ion (Na+), potassium ion (K?) 및 chloride ion (C「)은 전해질분석기 (Chiron 644 US)로 측정하였다.
혈액학적 검사는 혈액채취 후, 3시간 이내에 자동혈구측정기(Celltac a NIHON KODEN, Japan)를 이용하여 RBC, WBC, Hgb, Het, MCV, MCH, MCHC 및 PLT를 측정하였다. 혈액생화학적 검시는 니머지 혈액을 실온에 30분간빙치하여 응고시킨 다음, 원심분리(3, 000 ipmX]5 min) 하여 얻은 혈청에 대해 ALT, AST, ALP, CK, glucose, BUN, creatinine, T.
대상 데이터
9906)은 냉장 보관된 무색 투명한 액상의 물질이며, 시험물질조제액은 (주)유한양행 중앙연구소에서 YHB216에 부형물질(formulated buffer)을 가하여 희석법으로 조제히였다. 부형물질로는 0.9 L의 멸균증류수에 1.164 g의 인산이수소나트륨(sodium phosphate, dibasic)과 2.225 g의 인산일수소나트륨(sodium phosphate, monobasic) 을 넣어 제조한 sodium phosphate 완충용액에 등장화제로 5.84 g의 염화나트륨과 안정화제로 20% 농도의 인 혈청알부민 (human serum albumin)을 12.5 nil 첨가한 다음 pH를 7.0으로 조정하고 최종부피가 1 L가 되도록 만든 수용액을 사용하였다.
수 각각 5미리를 구입하여 1주일간 적응 사육을 시킨 후, 육안관찰을 통해 건강한 시험계만을 선발하여 시험에 사용하였고, 4주 반복투여독성시험은 Marshall Farm Inc (NW, USA)로부터 4〜 5기]월령의 비글게 암 . 수 각각 16미리를 입수하여 1게월간 검역, 순화 및 적응사육을 거쳐 육안적으로 건강한 시험계임을 확인한 후 시험에 이용하였다.
비글개 암 . 수 각각 5미리를 구입하여 1주일간 적응 사육을 시킨 후, 육안관찰을 통해 건강한 시험계만을 선발하여 시험에 사용하였고, 4주 반복투여독성시험은 Marshall Farm Inc (NW, USA)로부터 4〜 5기]월령의 비글게 암 . 수 각각 16미리를 입수하여 1게월간 검역, 순화 및 적응사육을 거쳐 육안적으로 건강한 시험계임을 확인한 후 시험에 이용하였다.
데이터처리
Levene's test 결과 분산이 이질적이면 적절한 data transformation을 실시하고 다시 transformed data에 대한 Levene's test를 재실시하여 분산이 동질하면 절치①의 순서를 진행하였디-. 한편 분산이 동질적이지 않는 경우에는 non-parametric ANOVA test를 실시하고 그 결과가 유의적이면 그에 합당한 t-test 방법을 선정하여 통계학적 해석을실시하였다. 한편:, 회복군에 대해서는 개체수가 적어서 통계학적 분석을 실시하지 않았다.
혈액 생화학적 검사 및 징기중량 등의 검사결과에서 얻어진 모든 자료들에 대해 분산의 동질성을 비교하기 위한 Levene's test를 실시하고, 분산이 동질성을 갖는 경우 one way ANOVA test를 실시하여 유의성이 관찰되면 대조군과의 유의차가 있는 시험군을 알아내기 위하여 Diumetfs test를 실시하였디-[ 절차①]. Levene's test 결과 분산이 이질적이면 적절한 data transformation을 실시하고 다시 transformed data에 대한 Levene's test를 재실시하여 분산이 동질하면 절치①의 순서를 진행하였디-.
성능/효과
. 수 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 비장의 골수외조혈 (extramedullary hematopoiesis)이 관찰되었으나, 4주 회복 기간동안 모두 회복되었다. 기타 징지에서는 시험물질 투여와 관련된 변화가 없었다.
수 모든 시험 군에서 폐사동물 및 특기할 만한 임상증상이 없었으며, 체중측정 결과 암 . 수 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 체중이 다소 감소되는 경향을 나타내었으나 대조군과 비교하여 유의성은 없었다. 사료 및 음수섭취량, 안과학적검사 및 뇨검사결과에서도 시험물질 투여와 관련된 유의성 있는 변화는 없었다.
장기중량 측정결과, 비장의 경우 암 . 수 500, 2, 500 IU/kg 투여군에서 절대 및 상대 중량이 대조군과 비교하여 유의성있게 증가하였는데 , 이러한 소견은 500 IU/kg이상에서 관찰된 비장 종대와 골수 외 조혈과도 관련성 이 있는 것으로 사료되며 , 4주 회복 기간에 모두 회복되었다. 그 밖의 일부 장기에서 관찰된 변화는 4 주 회복기간에서는 변화가 없었으며, 용량 의존성 등을 고려할 때 독성학적 중요성은 낮은 것으로 판단된더-.
시험종료시까지 암 . 수 모든 시험 군에서 폐사동물 및 특기할 만한 임상증상이 없었으며, 체중측정 결과 암 . 수 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 체중이 다소 감소되는 경향을 나타내었으나 대조군과 비교하여 유의성은 없었다.
시험종료시끼지 암 . 수 모든 시험군에서 폐사동물은 없었으며, 시험물질에 의한 것으로 판단되는 임상증상은 전혀 관찰되지 않았다. 또한, 체중측정 (Fig.
500 및 2, 500 IU/kg 용량归로 암 .수 비글개에 1일 1히 4주간 정맥내로 투여하였고, 0 및 2, 500 IU/kg 투여군의 경우 4주 시험물질 투여 종료 후에 4주간의 회복 기간을 두어 회복성을 확인하였다. 각각의 시험종료 후에는 모든 시험 계를 부검하였다.
수 비글개에 1회 정맥내 투여하고, 2주간 일반증상 둥을 세밀히 관찰한 후 모든 시험계를 부검하였다. 시험결과, 생존율, 일빈증상, 체중변화, 혈액학적변화, 혈액생화학적 변화 및 부검소견에서 시험물질 투여와 관련된 변회는 없었으며, 이 결과는 설치류에서 실시된 단회투여독성시험결과와도 일치한다.
시험물질 투여 종료 후에 실시한 장기중량 측정결과(Table V, VI), 간장의 경우 수컷 2, 500 IU/kg 투여 군에서 상대 중량이 증가하였으며, 비장의 경우 암 .수 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 절대 및 싱-대중량이 중가하였다.
시험물질 투여 종료 후에 실시한 혈액생화학적 검사결과(Table III, IV), Glucose는 수컷 모든 용량 투여군과 암컷 500, 2, 500 IU/kg 투여군에서 감소하였으며 , BUN은 수컷 100 IU/kg 투여군에서는 증가하였으나 수컷 2, 500 IU/kg 및 임컷 500, 2, 500 IU/kg 투여군에서는 감소하였다. TG 는 수컷 2, 500 IU/kg 투여군과 암컷 500 IU/kg 투여군에서 증가하였으며, albumin은 암컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 감소하였다.
시험물질 투여 종료 후에 실시한 혈액학적 검사결과(Table I, II), Hgb 및 Het가 수컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군과 암컷 모든 용량 투여군에서, RBC는 암컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 증가하였다. 이러한 소견들은 4주 회복기간동안 대부분 회복되는 것으로 관찰되었다.
수 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 절대 및 싱-대중량이 중가하였다. 신장의 경우 수컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서는 죄측상대중량이 그리고 수컷 500 IU/kg 투여군에서 우측 상대 중량이 증가하였으며 암컷 500 IU/kg 투여군에서는 좌측 절대 중량이 증가하였다. 고환의 경우 500 IU/kg 투여 군에서 우측 절대 및 상대중량이 증가하였으나 양측 고환을 합산하였을 경우에는 모든 시험물질 투여군에서 유의성이 관찰되지 않았다.
고환의 경우 500 IU/kg 투여 군에서 우측 절대 및 상대중량이 증가하였으나 양측 고환을 합산하였을 경우에는 모든 시험물질 투여군에서 유의성이 관찰되지 않았다. 이려한 소견들은 4주 회복기간 동안 대부분 회복되는 것으로 관찰되었다.
이러한 소견들은 rHu-EPO 투여에 의해 나타나는 일반적인 약리학적 현상으로 4주 회복기간동한 대부분 회복되었다. 혈액생화학적 검사결과, ghicose가 수컷 모든 묭량투여군 및 임컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 유의성 있게 감소하였으며, 그 외에 시험물질투여군의 일부 항목에서 산발적인 변화가 있었으나 그 변동폭이 적고 용량 상관성이 없었으며 모두 정상범주 이내였을 뿐만 아니라 4주회복기간동안에 모두 회복되는 것으로 보아 독성학적 중요성은 낮은 것으로 사료되었다. 장기중량 측정결과, 비장의 경우 암 .
사료 및 음수섭취량, 안과학적검사 및 뇨검사결과에서도 시험물질 투여와 관련된 유의성 있는 변화는 없었다. 혈액학적 검사결과, Hgb 및 Het가 수컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군과 암컷 모든 용량 투여군에서 증가하였으며, RBC는 암컷 500 및 2, 500 IU/kg 투여군에서 증가하였다. 이러한 소견들은 rHu-EPO 투여에 의해 나타나는 일반적인 약리학적 현상으로 4주 회복기간동한 대부분 회복되었다.
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