Candida rugosa lipase를 이용하여 효소 농도, 반응온도, 알콜 농도 및 종류 등의 반응조건에 따른 racemic ibuprofen 에스테르화 반응의 초기반응속도, 전환율 그리고 입체 선택성 을 조사하였다. 제조된 S-(+)-ibuprofen alkyl ester는 황산을 촉매로 하는 가수분해반응에 의해 순수한 S-(+)-ibuprofen으로 전환되었다. 에스테르화 반응에서는 반응온도 6$0^{\circ}C$에서 최대 활성을 보였으며, 그 이상의 온도에서는 효소의 활성 저하로 전환율과 enantiomeric excess값이 동시에 현격하게 감소하는 경향을 보였다. 알코올 농도가 증가할수록 알콜의 효소반응 저해제작용으로 인하여 초기반응속도가 감소하는 경향을 보였으며, 최종 전환율은 Ibuprofen와 Alcohol의 몰 비가 1/1에서 최고 값을 나타냈다. 알콜 종류에 따른 알코올 체인 길이가(C$_2$~C$_{10}$) 증가할수록 전환율은 증가하였는데, 특히 알코올 체인길이가 가장 큰 데칸올이 가장 높은 전환율을 보였다. 반응온도가 6$0^{\circ}C$ 이상의 높은 경우를 제외하고 에스테르화 반응 조건에 따라 입체 선택성 즉 enantiomeric excess의 큰 변화는 없었다. 화학적 가수분해 반응은 비교적 짧은 반응시간(3시간)내에 평형반응에 도달하였으며 알코올 체인 길이에 관계없이 거의 95% 이상의 높은 전환율 및 입체 선택성을 나타냈다. Lipase에 의한 ibuprofen 에스테르화 반응의 최적 조건과 화학적인 가수분해 반응을 통해서 racemic ibuprofen으로부터 높은 수율의 S-(+)-ibuprofen을 확보할 수 있었다.
Candida rugosa lipase를 이용하여 효소 농도, 반응온도, 알콜 농도 및 종류 등의 반응조건에 따른 racemic ibuprofen 에스테르화 반응의 초기반응속도, 전환율 그리고 입체 선택성 을 조사하였다. 제조된 S-(+)-ibuprofen alkyl ester는 황산을 촉매로 하는 가수분해반응에 의해 순수한 S-(+)-ibuprofen으로 전환되었다. 에스테르화 반응에서는 반응온도 6$0^{\circ}C$에서 최대 활성을 보였으며, 그 이상의 온도에서는 효소의 활성 저하로 전환율과 enantiomeric excess값이 동시에 현격하게 감소하는 경향을 보였다. 알코올 농도가 증가할수록 알콜의 효소반응 저해제작용으로 인하여 초기반응속도가 감소하는 경향을 보였으며, 최종 전환율은 Ibuprofen와 Alcohol의 몰 비가 1/1에서 최고 값을 나타냈다. 알콜 종류에 따른 알코올 체인 길이가(C$_2$~C$_{10}$) 증가할수록 전환율은 증가하였는데, 특히 알코올 체인길이가 가장 큰 데칸올이 가장 높은 전환율을 보였다. 반응온도가 6$0^{\circ}C$ 이상의 높은 경우를 제외하고 에스테르화 반응 조건에 따라 입체 선택성 즉 enantiomeric excess의 큰 변화는 없었다. 화학적 가수분해 반응은 비교적 짧은 반응시간(3시간)내에 평형반응에 도달하였으며 알코올 체인 길이에 관계없이 거의 95% 이상의 높은 전환율 및 입체 선택성을 나타냈다. Lipase에 의한 ibuprofen 에스테르화 반응의 최적 조건과 화학적인 가수분해 반응을 통해서 racemic ibuprofen으로부터 높은 수율의 S-(+)-ibuprofen을 확보할 수 있었다.
The enantioselective esterification of racemic ibuprofen catalyzed by a Candida rugosa lipase was studied according to reaction conditions such as a lipase concentration, reaction temperature, alcohol chain length and alcohol concentration. The S-(+)-ibuprofen alkyl esters prepared were converted to...
The enantioselective esterification of racemic ibuprofen catalyzed by a Candida rugosa lipase was studied according to reaction conditions such as a lipase concentration, reaction temperature, alcohol chain length and alcohol concentration. The S-(+)-ibuprofen alkyl esters prepared were converted to S-(+)-ibuprofen by hydrolysis with sulfuric acid as a catalyst. High conversions in the esterifications were obtained at 60$^{\circ}C$ and an equimolar ratio of octanol to ibuprofen. The initial reaction rate of the esterification decreased with increasing octanol concentration. Conversion and initial reaction rate increased with increasing alcohol chain length. Values of enantiomeric excess(ee) according to esterification reaction conditions did not change below 60$^{\circ}C$. On the other hand, values of conversion and ee for the chemical hydrolysis of S-(+)-ibuprofen alkyl esters were independent of alcohol alkyl chain length. Optical resolution of racemic ibuprofen was achieved by lipase catalyzed esterification and chemical hydrolysis. The separation method provided a high yield and enantioselectivity for the production of S-(+)-ibuprofen from racemic ibuprofen.
The enantioselective esterification of racemic ibuprofen catalyzed by a Candida rugosa lipase was studied according to reaction conditions such as a lipase concentration, reaction temperature, alcohol chain length and alcohol concentration. The S-(+)-ibuprofen alkyl esters prepared were converted to S-(+)-ibuprofen by hydrolysis with sulfuric acid as a catalyst. High conversions in the esterifications were obtained at 60$^{\circ}C$ and an equimolar ratio of octanol to ibuprofen. The initial reaction rate of the esterification decreased with increasing octanol concentration. Conversion and initial reaction rate increased with increasing alcohol chain length. Values of enantiomeric excess(ee) according to esterification reaction conditions did not change below 60$^{\circ}C$. On the other hand, values of conversion and ee for the chemical hydrolysis of S-(+)-ibuprofen alkyl esters were independent of alcohol alkyl chain length. Optical resolution of racemic ibuprofen was achieved by lipase catalyzed esterification and chemical hydrolysis. The separation method provided a high yield and enantioselectivity for the production of S-(+)-ibuprofen from racemic ibuprofen.
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문제 정의
가수분해 반응이 느리다. 따라서 본 연구에서는 에스테르의 용해도를 높이기 위해 친수성 유기용매인 DMSO를 사용하여 가수분해반응을 수행하였다. 에스테르화 반응에서 제조된 S-(+)-ibuprofen alkyl esters를 화학적인 방법으로 가수분해한 결과가 Figure 6에 나타나 있다.
제안 방법
Candida rugosa lipase를 이용하여 효소 농도, 반응온도, 알콜 농도 및 종류 등의 반응조건에 따른 racemic ibuprofen 에스테르화 반응의 초7、반응속도, 전환율 그리고 입체 선택성을 조사하였다. 제조된 S-(+)-ibuprofen alkyl ester는 황산을 촉매로 하는 가수분해반응에 의해 순수한 S-(+)-ibuprofen으로 전환되었다.
반응 중간체 및 생성물은 chiral column(모델명 Whelk-01, Regis Technologies Inc.) 이 장착된 HPLC(모델명 486-600, Waters 사)로 분석하였다. 이동상 용매의 조성의 비율은 n-Hexane : 2-Propanol : Acetic acid = 98 : 2 : 0.
본 연구에서는 Candida rugosa lipase를 이용한 ibuprofen 에스테르화 반응에 의해 S-foim estei■를 합성하였으며, 제조된에스테르는 다시 화학적 가수분해 반응을 통해 순수한 S-(+)-ibuprofen으로 전환하였다. 효과적인 ibuprofen 이성질체의 분리 방법을 확립하기 위하여 주로 핵심 반응인 에스테르화 반응조건의 변수 즉 효소 농도, 반응온도, 알코올 농도, 알코올 종류 등에 대하여 전환율 및 초기반응속도, enantiomeric excess, 총괄 수율 등을 조사하였다.
의 가수분해 반응식은 Figure 1과 같다. 생체촉매인 Candida rugosa lipase에 의한 에스테르화 반응을 100 mL round flask에서 수행하였다. 알콜 농도의 변수를 제외하고 isooctane에 racemic ibuprofen(62.
반응이 완료된 후 1 N NaHCOs 수용액과 hexane으로 S-(+)-ibuprofen을 추출하였다. 증발 공정을 통해 hexane층에 용해되어 있는 S-(+)-ibuprofen을 회수하였다.
전환하였다. 효과적인 ibuprofen 이성질체의 분리 방법을 확립하기 위하여 주로 핵심 반응인 에스테르화 반응조건의 변수 즉 효소 농도, 반응온도, 알코올 농도, 알코올 종류 등에 대하여 전환율 및 초기반응속도, enantiomeric excess, 총괄 수율 등을 조사하였다.
대상 데이터
L-1754)이었다. Lipase의 지지체로 fuller's earth (Celitee 545)를 사용하였는데 효소와 Celite 무게 비율은 1:1이었다. 에스테르화 반응의 용매로는 isooctane(AIdrich)을 사용하였다.
125 X103 g/L의 범위 내에서 변화시켰다. 알코올 농도의 효과는 octanol 농도를 18~250 mM 범위 내에서 변화시켰으며, 알코올 종류로는 탄 수소가 2개인 ethanol에서 탄소수가 10개인 1-decanol까지 사용하였다.
에스테르화 반응의 용매로는 isooctane(AIdrich)을 사용하였다. 에스테르화 반응에 사용된 알코올 종류로는 ethanol(anhydrous), 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, 1-decanol 등을 사용하였으며 이들 모두 Aldrich로부터 공급받았다. 한편 가수분해 반응에 사용된 시약은 황산, 중탄산나트륨(NaHCCh), dimethyl sulfoxide (DMSO), hexane 등으로 Junsei Chem.
Lipase의 지지체로 fuller's earth (Celitee 545)를 사용하였는데 효소와 Celite 무게 비율은 1:1이었다. 에스테르화 반응의 용매로는 isooctane(AIdrich)을 사용하였다. 에스테르화 반응에 사용된 알코올 종류로는 ethanol(anhydrous), 1-butanol, 1-hexanol, 1-octanol, 1-decanol 등을 사용하였으며 이들 모두 Aldrich로부터 공급받았다.
5 mM)/alcohol의 몰비를 1/2 로 넣고 효소와 Cellite, 그리고 소량의 물을 첨가하여 교반 하였다. 효소 촉매의 활성화를 돕기 위하여 물을 사용하였는데 효소 양의 10%(무게 %)이었다. 반응 변수로서 반응온도는 30~80℃ 범위 내에서 조절하였고, 효소의 농도는 0.
성능/효과
Lipase 의 농도가 증가함에 따라 전환율은 증가하였고, 효소 농도가 높은 경우 즉 125 g/L 이상에서는 반응시간 24만에 거의 평형에 도달함을 알 수 있었다. 그러나 ee 값은 반응이 진행되는 동안 효소 농도에 관계없이 95% 이상으로 거의 일정하게 유지되었다.
Lipase에 의한 ibuprofen 에스테르화 반응의 최적 조건과 화학적인 가수분해 반응을 통해서 racemic ibuprofen으로부터 높은 수율의 S-(+)-ibuprofen을 확보할 수 있었다.
알코올 농도가 증가할수록 알콜의 효소반응 저해제작용으로 인하여 초기반응속도가 감소하는 경향을 보였으며, 최종 전환율은 Ibuprofen 와 Alcohol의 몰 비가 1/1에서 최고값을 나타냈다. 알콜 종류에 따른 알코올 체인 길이가(C2~ Go) 증가할수록 전환율은 증가하였는데, 특히 알코올 체인 길이가 가장 큰 데칸올이 가장 높은 전환율을 보였다.
알코올 농도가 증가할수록 알콜의 효소반응 저해제작용으로 인하여 초기반응속도가 감소하는 경향을 보였으며, 최종 전환율은 Ibuprofen 와 Alcohol의 몰 비가 1/1에서 최고값을 나타냈다. 알콜 종류에 따른 알코올 체인 길이가(C2~ Go) 증가할수록 전환율은 증가하였는데, 특히 알코올 체인 길이가 가장 큰 데칸올이 가장 높은 전환율을 보였다. 반응온도가 601 이상의 높은 경우를 제외하고 에스테르화 반응조건에 따라 입체 선택성 즉 enantiomeric excess의 큰 변화는 없었다.
Table 2는 가수분해반응의 초기 반응속도와 가수분해반응 전 ■ 후의 enantimeric excess(ee) 비교결과를 보여준다. 앞에서 언급한 효소 촉매에 의한 에스테르화 반응의 결과와는 달리, 화학적인 가수분해 반응에서알콜 종류에 따른 초기반응속도는 크게 변하지 않았으며, 또한 입체 선택성(ee)도 알킬 체인의 길이에 따라 영향을 거의 받지 않았다.
에스테르화 반응에서는 반응온도 60 ℃ 에서 최대 활성을 보였으며, 그 이상의 온도에서는 효소의 활성 저하로 전환율과 enantiomeric excess값이 동시에 현격하게 감소하는 경향을 보였다. 알코올 농도가 증가할수록 알콜의 효소반응 저해제작용으로 인하여 초기반응속도가 감소하는 경향을 보였으며, 최종 전환율은 Ibuprofen 와 Alcohol의 몰 비가 1/1에서 최고값을 나타냈다.
반응시간 6시간 이하에서는 초기 옥탄올 농도가 증가함에 따라 전환율이 일정하게 감소하는 경향을 보였으며, 12시간 이상의 경우에는 알콜 농도가 증가함에 따라 전환율이 ibuprofen/ 옥탄올의 몰 비가 1/1일 때까지 증가하다가 그 이후부터는 감소하였다. 옥탄올 농도가 증가할수록 초기반응속도 값은 감소하는 경향, 즉 반비례 현상을 나타내었다. 이와 같은 초기반응속도의 감소 경향은 알코올의 효소 촉매 저해제(enzyme inhibitor) 작용으로 볼 수 있다.
반응온도 60℃까지는 ee값이 서서히 감소하다가, 그 이상의 반응온도에서는 현격하게 떨어졌다. 즉 반응온도가 너무 높아지면 효소 촉매의 활성 및 입체 선택성이 저하되어 S-(+)-ibuprofen octyl ester의 선택적 생성이 줄어들고 R-(-)-ibuprofen octyl ester가 상대적으로 많이 생성되었다는 것을 가리킨다. 이와 같은 사실은 반응온도가 높아지면 ibuprofen 의 라세미화 (racemization)가 촉진된다는 문헌의 결과(12)에 의해 뒷받침된다.
화학적 가수분해 반응은 비교적 짧은 반응 시간(3시간) 내에 평형 반응에 도달하였으며, 알코올 체인 길이에 관계없이 거의 95% 이상의 높은 전환율 및 입체 선택성을 나타냈다.
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