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문제 정의
- 본 연구는 정상인을 대상으로 99mTc-HMPAO(Hexamethyl propylene amine oxime) (Amersham Inc. Arlington Heights, IL, USA)를 정맥 주사한 후 8 Hz의 발광다이오드를 이용하여 시각 활성자극을 주어 후두엽(occipital lobe)의 일차 시각피질(primary visual cortex)과 시각 연합 피질 영역의 활성영역을 분석하고 시각 자극상태와 안정상태에서의 국소 뇌 혈류량의 변화를 비교하여 시각자극 후의 뇌 혈류량이 증가하고 있음을 정량적으로 분석하고 시각자극에 대한 뇌 혈류 영상으로부터 통계적 파라미터를 이용한 뇌 지도를 구성하여 활성상태를 Talairach 좌표와 Brodmann's 영역에서 확인하고자 한다.
제안 방법
- 촬영실에서 스캔을 하였다. 실험 진행 동안 말을 하지 않도록 주의시키고 동위원소를 정맥주사하기 1분전에 주사한다는 것을 알려주었고 정맥 주사한 후 4~5분 동안에 8 Hz의 발광소자(LED: light emitted diode) 를 이용하여 시각자극을 주는 활성상태와 시각자극을 주지 않은 비 활성상태로 나누어 영상을 얻었다(Fig. 1).
- 뇌 활성화 연구를 위해 사용한 단일광자방출 전산화 단층촬영 (Single Photon Emission Computed Tomographic: SPECT) 장치는 Siemens사의 MULTISPECT Ⅱ (Siemens Medical System, Hoffman Estates, IL, USA)를 이용하였으며 뇌 영상 획득은 방사성의약품의 특성을 고려하여 시각자극활성상태에서의 영상과 시각 자극을 가하지 않은 비 활성상태에서의 영상으로 나누어 서로 다른 날에 시행하였다. 영상획득은 6° 간격으로 360° 회전하여 저 에너지 고해상도 조준기 (low energy high resolution collimator)를 사용하여 60 프레임을 얻었다.
- 영상획득은 6° 간격으로 360° 회전하여 저 에너지 고해상도 조준기 (low energy high resolution collimator)를 사용하여 60 프레임을 얻었다. 먼저 비 활성상태에서의 영상을 얻기 위해 925 MBq의 99mTc-HMPAO를 정맥 주사하였으며 주사한 후 5분 경과 후 30분 동안 스캔하였다. 촬영하는 동안 피검자는 편안한 상태를 유지하였고 머리의 움직임을 최소로 하였으며 촬영실은 조용하고 조명을 어두운 상태로 유지하였다.
- 촬영하는 동안 피검자는 편안한 상태를 유지하였고 머리의 움직임을 최소로 하였으며 촬영실은 조용하고 조명을 어두운 상태로 유지하였다. 뇌 활성 상태에서의 영상은 비 활성상태와 같은 환경과 조건으로 시행하였고 방사성의약품을 정맥 주사 한 후 5 분 동안 8 Hz의 적색 발광 다이오드를 깜빡거리도록 하여 활성자극을 주었다.
- 자기공명영상은 1.5T의 Magnetom Vision Plus(Siemens Medical System, Erlangen, Germany)로 모든 지원자를 대상으로 해부학적 기준 영상(referenceimage)을 얻기 위해 촬영하였다. 두부코일(head coil)을 사용하였고 머리의 움직임을 최소로 하여 T1 강조영상을 얻었다.
- 99mTc-HMPAO SPECT 영상은 여과 후 역투사(filtered back projection) 방법으로 재구성하였고 네트워크를 통해 Apple talk로 공유하여 SIEMENS ICON Workstation(Power MAC Quadra 6500/ 300)에서 수행하였다. 버터워스필터(butterworth filter)를 사용하여 영상을 평편화(Image smoothing)하였고 차단주파수(cutoff frequency)는 0.
- 수행하였다. 버터워스필터(butterworth filter)를 사용하여 영상을 평편화(Image smoothing)하였고 차단주파수(cutoff frequency)는 0.35 cycles/pixel로 하였다. 영상은 128×128 단면 영상을 갖고 화소크기(pixel size)는 3.
- 영상분석은 우선 99mTc-HMPAO SPECT에서 시각자극을 주었을 때의 영상에서 비 활성상태의 영상을 화소 대 화소(pixel to pixel) 단위로 감산하여 기준 영상인 MR 영상과 융합하였고 후두엽의 일차 시각피질에서의 활성여부를 위치정보와 함께 확인하였다. 시상을 기준으로 좌반구와 우반구로 나누어 뇌 용적과 최대 계수값 그리고 복셀값을 측정하였다.
- 시상을 기준으로 좌반구와 우반구로 나누어 뇌 용적과 최대 계수값 그리고 복셀값을 측정하였다. 또한 99mTc-HMPAO SPECT의 시각자극에 의한 활성 영역의 하부 신경절에서 후두엽 시각피질 사이에 이르는 관심영역(ROI: region of interest)에서 시각 자극으로 활성화된 서로 인접한 15절편을 선별하여 복셀 당 평균계수값(mean count per voxel)을 측정하여 활성상태와 비 활성상태를 비교하였다.
- 시상을 기준으로 좌반구와 우반구로 나누어 뇌 용적과 최대 계수값 그리고 복셀값을 측정하였다. 또한 99mTc-HMPAO SPECT의 시각자극에 의한 활성 영역의 하부 신경절에서 후두엽 시각피질 사이에 이르는 관심영역(ROI: region of interest)에서 시각 자극으로 활성화된 서로 인접한 15절편을 선별하여 복셀 당 평균계수값(mean count per voxel)을 측정하여 활성상태와 비 활성상태를 비교하였다. 정량분석을 위해 횡단면상에서 Damasio의 연구를 참조하여 관심영역을 설정하고, 소뇌영역과 측두엽피질 그리고 후두엽 피질영역에서 국소 뇌 혈류 지표로 regional index를 이용하여 관심영역의 복셀에 대한 평균 계수율과 전체 관심영역의 복셀에 대한 평균 계수율의 비를 다음과 같이 계산하였다.
- 또한 99mTc-HMPAO SPECT의 시각자극에 의한 활성 영역의 하부 신경절에서 후두엽 시각피질 사이에 이르는 관심영역(ROI: region of interest)에서 시각 자극으로 활성화된 서로 인접한 15절편을 선별하여 복셀 당 평균계수값(mean count per voxel)을 측정하여 활성상태와 비 활성상태를 비교하였다. 정량분석을 위해 횡단면상에서 Damasio의 연구를 참조하여 관심영역을 설정하고, 소뇌영역과 측두엽피질 그리고 후두엽 피질영역에서 국소 뇌 혈류 지표로 regional index를 이용하여 관심영역의 복셀에 대한 평균 계수율과 전체 관심영역의 복셀에 대한 평균 계수율의 비를 다음과 같이 계산하였다.7-9)
- 화소 당 평균계수를 계산하기 위해서 관심영역을 설정하고 시각자극에 의해 활성화된 절편에 대응 (homologous)되는 비활성 상태에서의 관심영역에서 계수 차에 의한 변화율을 비교하여 시각자극에 의해 증가되는 국소 뇌 혈류량의 변화율을 다음과 같이 계산하였다.
- 99mTc-HMPAO SPECT의 활성화 영상과 비 활성 상태의 영상을 핵의학 영상의 전형적인 파일 형태 인 인터파일로 변환하여 파일 전송프로그램(FTP: file transfer protocol)을 통해 PC로 전송하였으며 환자정보를 갖는 헤더파일과 영상정보를 갖는 이미지 파일로 분리하여 PC에서 인터파일을 Analyze 파일 형식으로 변환하였으며 또한 해부학적 기준 정보를 제공하는 T1 강조 영상은 30 절편의 NEMA 파일을 하나의 파일로 변환하여 Analyze 파일 형식으로 변 환하여 분석을 위해 PC에서 파일형식을 규격화하였다.
- 지도인 SPMt를 얻었다. 각 지원자들의 SPECT와 MR 영상은 표준 지도 위에 공간 정규화하여 시각자극 활성화의 효과를 근거로 각 화소의 국소 뇌 혈류량 변화를 나타내었으며 공분산 분석법으로 활성화에 의한 시각 자극 외의 교란요소를 배제하여 작성하였다. 시각자극과 대조 조건 사이에 t-검정을 시행한 후 통계적으로 의미있는 p<0.
- 05에 해당하면 유의하다고 보았다. 유의수준을 기준으로 얻어진 뇌 활성화 지도는 해부학적 기준영상인 MR T1-강조영상 위에 융합하여 분석하였으며 SPECT 영상과 MR 영상을 융합하여 시각자극에 의해 활성화된 통계적 위치를 국소 뇌혈류량이 증가된 해부학적 위치정보로 Talairach 좌표와 Brodmann's 영역에서 확인하였다.14.
- 증가된 혈류를 SPM99를 이용하여 얻은 통계적 파라미터 값으로 SPECT와 MR 영상을 융합하였으며 국소 뇌혈류를 정량적으로 분석하였다(Fig. 2).
- 평균값으로 취하였다. 우선 각 피검자의 최대 계수값과 최대계수율을 측정하여 표준화하고 뇌 용적에 대한 복셀값을 계산하였으며 전체 뇌 계수율에 대한 복셀값을 계산하여 Table 2에서 regional index를 위한 분모값(mean count/voxel of all ROI)으로 취하였고 시각 활성 자극영상과 비 활성 영상 모두에서 같은 방법으로 계산하였다. 15 시상단면에서 추출한 관심영역에서의 복셀 당 계수율을 계산하여 Table 2에서 regional index를 위한 분자값(mean count/voxel of ROI)으로 취하여 계수 차에 의한 변화율을 계산하여 시각자극에 의해 증가되는 국소 뇌 혈류 변화율을 Table 2에 도출하였다.
- SPECT에서 뇌 혈류 측정에 가장 많이 사용하는 방사성 의약품인 99mTc-HMPAO는 정맥 주사 후 자유롭게 혈 뇌 장벽을 통과하며 뇌 혈류에 비례하여 뇌 조직에 분포하고 최초 순환 시 높은 뇌 조직 추출율을 보이고 있다.16) 정상인의 경우 뇌 혈류에서 최초 순환 뇌 조직 추출은 약 76%이며 정맥 주사 후 1분 이내에 최대 섭취에 도달하여 투여량의 3.5~7.0%가 섭취되며 2분 이내에 뇌 방사능의 15%가 제거되고 99mTc의 물리적 붕괴를, 제외하고는 24시간 동안 뇌 방사능의 변화가 거의 일어나지 않고 뇌 조직에 정체하므로 본 연구에서 시각 활성 자극에 의한 국소 뇌 혈류 분석에 사용하였다. SPECT를 이용한 뇌 활성화 검사는 활성 자극 및 그 대조 조건에서 재현성이 있어야 하고, 추적자가 충분히 분포하기 위한 시간이 유지되어야 하며, 국소 부위를 활성화시킨다는 것을 증명할 수 있어야 한다.
- 다른 연구들과 비교해 보면 뇌 혈류량이 서로 정도의 차이를 보이고 있음을 알 수 있었다. 현재 15O-water PET을 이용한 국소 뇌 혈류 분석에 관한 연구가 활발하게 이루어지고 있으며 이 연구들의 분석 방법과 결과를 토대로 본 연구에서는 보다 접근이 용이한 방법으로 99mTc-HMPAO SPECT를 이용하여 시각자극에 의한 뇌 혈류량의 변화를 측정하였다.
- 본 연구에서는 SPM99를 이용해 볼륨복원에 의한 활성영역을 구현하고 정량적 분석방법으로 그 활성영역에서의 혈류 변화를 측정하였다. 99mTc- HMPAO SPECT에서 8 Hz의 발광다이오드로 시각 활성화 자극을 주었을 때 시각 활성영상에서 비 활성 영상을 픽셀단위로 감산하여 뇌 활성영역을 통계적 파라미터를 이용한 SPM99로 활성 영역에 대한 뇌 지도를 구성하여 T1 강조 MR 영상과 융합하였으며 Talairach 좌표와 Brodmann's area에서 그 활성 영역이 후두엽의 일차 시각 피질과 시각 연합 피질에 있음을 확인하였고 시각 활성 자극으로 인해 증가되는 뇌 혈류를 정량적으로 분석하였다.
- 99mTc- HMPAO SPECT에서 8 Hz의 발광다이오드로 시각 활성화 자극을 주었을 때 시각 활성영상에서 비 활성 영상을 픽셀단위로 감산하여 뇌 활성영역을 통계적 파라미터를 이용한 SPM99로 활성 영역에 대한 뇌 지도를 구성하여 T1 강조 MR 영상과 융합하였으며 Talairach 좌표와 Brodmann's area에서 그 활성 영역이 후두엽의 일차 시각 피질과 시각 연합 피질에 있음을 확인하였고 시각 활성 자극으로 인해 증가되는 뇌 혈류를 정량적으로 분석하였다. 앞으로 시각 활성 자극원을 다양하게 분류하고 주파수를 변화하여 뇌 활성자극을 가함으로써 국소 뇌 혈류량 변화에 대한 추가적인 연구가 필요하리라 여겨진다.
대상 데이터
- 오른손을 주로 사용하는 지원자 6명을 대상으로 하였고 정신적 또는 신경학적 장애가 없으며 뇌 손상이나 당뇨, 고혈압 등의 병력이 없고 약물남용의 과거력이 없는 25~33세의 나이 분포를 갖는 남자, 여자 각각 3명(평균나이 26.7세)을 대상으로 하였다.
- 5T의 Magnetom Vision Plus(Siemens Medical System, Erlangen, Germany)로 모든 지원자를 대상으로 해부학적 기준 영상(referenceimage)을 얻기 위해 촬영하였다. 두부코일(head coil)을 사용하였고 머리의 움직임을 최소로 하여 T1 강조영상을 얻었다. T1 weighted spin echo 영상에서 TR=3.
- 56 mm로 하였다. 영상의 메트릭스 크기는 256×256으로 하여 각 30 프레임을 얻었다.
- 35 cycles/pixel로 하였다. 영상은 128×128 단면 영상을 갖고 화소크기(pixel size)는 3.89×3.89 mm로 하고 각 절편 두께도 3.89 mm로 하였으며 MR 영상은 256×256 화소로 하였다.
데이터처리
- 시각활성자극과 비 활성상태에서의 99mTc- HMPAO SPECT 뇌 혈류 영상으로부터 구성한 통계적 파라미터 뇌 지도는 Matlab (Mathworks Inc. USA)을 이용한 SPM99 (Statistical Parametric Mapping 99, University College of London, UK)에서 SPECT영상과 MR영상을 분석하여 통계적 파라미터 뇌 지도를 작성하였다.12,13)
- 각 대상자의 99mTc-HMPAO SPECT영상과 MR 영상은 활성분석 프로그램인 SPM99에서 16mm의 FWHM을 갖는 가우시안 커널(gaussian kernel)로 중첩적분(convolution)하여 정규화하고 평편화하여 공분산 분석법(analysis of covariance: ANCOVA)을 이용하여 화소단위로 t-검정을 시행하였으며 뇌 활성화 지도인 SPMt를 얻었다. 각 지원자들의 SPECT와 MR 영상은 표준 지도 위에 공간 정규화하여 시각자극 활성화의 효과를 근거로 각 화소의 국소 뇌 혈류량 변화를 나타내었으며 공분산 분석법으로 활성화에 의한 시각 자극 외의 교란요소를 배제하여 작성하였다.
- 각 지원자들의 SPECT와 MR 영상은 표준 지도 위에 공간 정규화하여 시각자극 활성화의 효과를 근거로 각 화소의 국소 뇌 혈류량 변화를 나타내었으며 공분산 분석법으로 활성화에 의한 시각 자극 외의 교란요소를 배제하여 작성하였다. 시각자극과 대조 조건 사이에 t-검정을 시행한 후 통계적으로 의미있는 p<0.05의 화소들을 선별하여 활성화 영역의 크기를 가우시안 무작위영역(gaussian random field)에서 p=0.05에 해당하면 유의하다고 보았다. 유의수준을 기준으로 얻어진 뇌 활성화 지도는 해부학적 기준영상인 MR T1-강조영상 위에 융합하여 분석하였으며 SPECT 영상과 MR 영상을 융합하여 시각자극에 의해 활성화된 통계적 위치를 국소 뇌혈류량이 증가된 해부학적 위치정보로 Talairach 좌표와 Brodmann's 영역에서 확인하였다.
성능/효과
- 99mTc-HMPAO를 정맥 주사한 후시각 자극을 주었을 때 후두엽의 일차 시각피질과 시각 연합피질 영역에서 국소 뇌 혈류량이 증가하는 것을 확인하였다. 증가된 혈류를 SPM99를 이용하여 얻은 통계적 파라미터 값으로 SPECT와 MR 영상을 융합하였으며 국소 뇌혈류를 정량적으로 분석하였다(Fig.
- 시각 활성 자극이 가해질 때 뇌 혈류가 의미있게 증가하는 영역들을 해부학적 정보를 제공하는 자기공명 영상과 융합하여 볼륨 영상으로 구성하였으며(Fig. 4) 시각 자극 활성 영상과 비 활성 영상에서 국소 뇌 혈류량의 증가는 본 연구 결과 시각자극에 의해 후두엽의 시각피질 활성화 상태에서 복셀 당 평균계수율이 32.50 ± 5.67% 증가하고 있음을 보이고 있다(Fig. 5).
- 본연구에서는 통계적 분석방법을 통해 활성영역을 볼륨복원 영상으로 구현하였고 정량적 분석방법을 통해 99mTc-HMPAO SPECT를 이용한 국소 뇌 혈류변화가 활성자극 후 최대 계수율 차이에 의해 32.50±5.67% 증가하였다. 뇌 기능 영상을 얻기 위해 SPECT에서 뇌 혈류 영상분석에 사용되는 방사성 의약품은 혈 뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB)을 통과하여야 한다.
- SPECT를 이용한 뇌 활성화 검사는 활성 자극 및 그 대조 조건에서 재현성이 있어야 하고, 추적자가 충분히 분포하기 위한 시간이 유지되어야 하며, 국소 부위를 활성화시킨다는 것을 증명할 수 있어야 한다.17)본 연구에서 대조조건은 뇌 활성화를 위한 자극 이외에는 다른 변수가 없어야 한다는 선행 조건을 만족시키고 있으며 이런 타당성 있는 선행 조건을 전제로 활성영역을 확인하고 재현성이 있는 뇌 혈류의 변화를 측정할 수가 있었다.
- 본 연구에서 시각 활성화 자극에 의한 국소 뇌 혈류 측정 결과, 시각 자극을 위한 실험 장비나 시각 자극의 방법 등에 따라 국소 뇌 혈류 변화에 영향을 미치고 있었으며 궁극적으로 혈류량 증가에 대한 동역학적 상태를 평가하는데 있어서 조건에 대한 많은 제한적 요소가 있었다. 다른 연구들과 비교해 보면 뇌 혈류량이 서로 정도의 차이를 보이고 있음을 알 수 있었다.
- 데이터 분석에 사용된 SPM99는 SPECT에서 전체 뇌의 방사능과 주사된 방사능사이의 차이를 배제하기 위해 SPM의 비례변환(proportional scaling)에 의해 뇌 전체에서의 각 화소를 정규화하는 계수 정규화방법에 의해 각 화소에서 p 값을 변화시키면서 의미 있는 화소가 연속하여 최소 50개 이상인 경우 의미 있는 값으로 보았고 P값을 보정하지 않은 수준에서 0.05인 경우가 0.001인 값 보다 예민도가 좋았다. 다중비교에 대한 보정방법으로는 복셀수준(voxel level)의 보정 방법으로 가우시안 무작위 장분포와 비교하여 데이터에서 얻은 Z값 이상이 우연히 발생할 확률이 얼마인지를 계산하는 방법과 cluster 수준에서 보정하는 방법인 역치 이상의 Z값을 갖는 화소들이 이루는 활성영역의 크기 이상이 우연히 발생할 확률을 계산하는 방법이 있으며12,13) cluster 수준에서 KE는 활성의 크기로 역치 p=0.
후속연구
- 99mTc- HMPAO SPECT에서 8 Hz의 발광다이오드로 시각 활성화 자극을 주었을 때 시각 활성영상에서 비 활성 영상을 픽셀단위로 감산하여 뇌 활성영역을 통계적 파라미터를 이용한 SPM99로 활성 영역에 대한 뇌 지도를 구성하여 T1 강조 MR 영상과 융합하였으며 Talairach 좌표와 Brodmann's area에서 그 활성 영역이 후두엽의 일차 시각 피질과 시각 연합 피질에 있음을 확인하였고 시각 활성 자극으로 인해 증가되는 뇌 혈류를 정량적으로 분석하였다. 앞으로 시각 활성 자극원을 다양하게 분류하고 주파수를 변화하여 뇌 활성자극을 가함으로써 국소 뇌 혈류량 변화에 대한 추가적인 연구가 필요하리라 여겨진다.
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