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문제 정의
- 또 IL-LB는 중추신경계에 작용하여 위산 분비를 억제하며, 결과적으로 위-십 이지장 궤양에 대하여 보호 작용을 하는 것으로 추정 된다 52). 따라서 기능성 위장관 장애 환자들에서 혈청 IL-10 농도가 감소되어 있었던 본 연구 결과는 환자들에서 IL-18에 의한 위장관의 운동 촉진과 위산 분비 억제 효과에 변화가 초래되었을 수 있음을 시사한다고 하겠다.
- 반면, 다양한 형태의 장관 손상시 IL-2가 장관 상피세포의 기능을 보전한다는 연구나 55-2가 결핍된 경우 경한 국소적인 장관 염증이 발생한다는 동물 실험 결과도 56)있다. 본 연구 결과에서는 기능성 위장관 장애 환자의 혈청 IL-2 농도가 대조군에 비해 저하되어 있었는데, 이는 IL-2의 감소에 의해 장관 상피 세포의 기능 이상이 유발되었거나 임상 검사에서 드러나지 않는 경한 국소 미세 염증이 발생하여 위장관 증상이 초래되었을 가능성을 보여주는 소견이다.
- 이러한 여러 연구결과들을 고려할 때, 우울증이나 스트레스는 interleukin 을 매개로 위장관 기능변화와 관련될 수 있는 반면, 위장관의 국소 미세 염증 반응이 중추신경계의 IL 같은 면역반응을 활성화시킴으로써 위장관 기능 장애와 우울증을 초래할 가능성도 있다고 하겠다. 본 연구에서는 기능성 위장관 장애 환자에서의 혈청 IL-16, IL-2, IL-6과 cortisol을 측정하고 우울증 및 스트레스 생활사건의 경험을 조사하여 그 관련성을 살펴보고자 하였다.
제안 방법
- 로마기준Ⅱ에 따른 기능성 소화불량은 1) 지난 12 개월 동안 연속은 아니더라도 적어도 12주간은 지속적이거나 재발성의 소화불량증, 즉 상복부 통증이나 불쾌감이 있으면서, 2) 내시경 등의 검사를 통해 증상을 설명할 수 있는 기질적인 질환이 없을 경우로 진단 하였고47), 진단과정에서 3가지 유형, 즉 궤양형(2명) 과 운동이상형(8명) 및 비특이형(1명)을 포함시켰다. 과민성장 증후군의 진단은 지난 12개월 중 연속적이지는 않더라도 12주 이상의 복부 불쾌감이나 복통이 있으면서 1) 배변후 증상이 완화되거나, 2) 증상과 함께 배변 횟수의 변화가 있을 때, 또는 3) 증상과 함께 대변의 형태에 변화가 있을 경우 등 3가지 항목 중 2가지 이상을 만족할 때를 기준으로 진단하였다 48).
- 로마기준Ⅱ에 따른 기능성 소화불량은 1) 지난 12 개월 동안 연속은 아니더라도 적어도 12주간은 지속적이거나 재발성의 소화불량증, 즉 상복부 통증이나 불쾌감이 있으면서, 2) 내시경 등의 검사를 통해 증상을 설명할 수 있는 기질적인 질환이 없을 경우로 진단 하였고47), 진단과정에서 3가지 유형, 즉 궤양형(2명) 과 운동이상형(8명) 및 비특이형(1명)을 포함시켰다. 과민성장 증후군의 진단은 지난 12개월 중 연속적이지는 않더라도 12주 이상의 복부 불쾌감이나 복통이 있으면서 1) 배변후 증상이 완화되거나, 2) 증상과 함께 배변 횟수의 변화가 있을 때, 또는 3) 증상과 함께 대변의 형태에 변화가 있을 경우 등 3가지 항목 중 2가지 이상을 만족할 때를 기준으로 진단하였다 48). 대상 환자들은 최근 4주 동안 소화기계 약물이나 정신과 약물을 포함한 다른 약물 치료를 받지 않았으며, 입원 후 또는 적어도 최근 3일간 음주, 흡연, 커피 등을 중단한 상태였다.
- 우울증상의 정도를 평가하기 위해서 17 항목의 Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D)49)를 사용하였다. HAM-D는 혈청 interleukin의 농도 측정을 위해 채혈하기 전에 평가하였다. 측정된 총점이 7이하인 경우를 정상, 8이상인 경우를 우울증으로 구분하였다 50).
- 측정된 총점이 7이하인 경우를 정상, 8이상인 경우를 우울증으로 구분하였다 50). 또 Holmes와 Rahe51)oll 의흐}여 개발된 Schedule of Recent Experience (SRE) > 이용하여, 지난 1년간 경험한 스트레스 생활사건의 빈도를 측정하고, 생활사건의 가중치에 따라 환산한 점수를 합산하여 정량화하였다.
- 우울증상과 스트레스 생활사건의 양은 두 명의 정신과 의사가 반구조화된(semi-structured) 면담을 통해 평가하였다. 우울증상의 정도를 평가하기 위해서 17 항목의 Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D)49)를 사용하였다.
- Plate를 흡출시키고 세척 용액 300㎕로 3회 세척한 다음, streptavidinperoxidase 용액 100㎕를 분주한 후 다시 18~25℃, 회전판에서 350rpm의 속도로 흔들면서 30분간 보관 하였다. 이후 흡출과 3회 세척을 반복하고 기질 100㎕를 분주한 후 20분간 18~25℃의 암실 회전판에서 350rpm의 속도로 흔든 다음, 곧 50㎕의 stop solu- tion을 분주하고, 2시간 이내에 분광광도계를 이용하여 450nm에서의 흡광도를 판독하여 혈청 IL-2 농도를 측정하였다.
- 2001년 10월부터 2002년 3월까지 고신대학교 복음병원에 내원한 환자들 중소화불량, 복부 불쾌감, 복 부 포만감 또는 팽만감, 상복부 통증, 트림, 오심, 설사 또는 변비 등과 같은 소화기 증상을 호소하여, 1999 년에 제정된 로마기준 1146)에 따라 소화기 내과 의사에 의해 기능성 위장관 장애로 진단된 환자들을 대상으로 하였다.진단된 환자들은 정신과에 자문 의뢰되었고, 정신의학적 면담을 통해 재평가되었다. 환자들이 호소하는 증상은 상부 위장관 증상과 하부 위장관 중상이 복합된 경우가 많았는데, 대상군은 기능성 소화 불량(functional dyspepsia) 을 주된 특징으로 하는 환자 11명과 과민성 장 증후군 (irritable bowel syndro- me) 의 중상이 두드러진 환자 9명 등 총 20명으로 구 성되었다.
- 표준용액과 연구 대상 혈청을 항체 처리된 용기에 각각 50㎕씩 분주하고 biotinylated antibody 50㎕를 부가한 후 18~25℃에서 회전판 속도 350rpm으로 흔들면서 120분간 보관하였다. Plate를 흡출시키고 세척 용액 300㎕로 3회 세척한 다음, streptavidinperoxidase 용액 100㎕를 분주한 후 다시 18~25℃, 회전판에서 350rpm의 속도로 흔들면서 30분간 보관 하였다.
- 환자군과 대조군을 대상으로 오전 9시를 기준으로 상지 정맥에서 무균상태로 채혈하였다. 채혈 30분 이내에 혈청을 원심 분리하여 -70℃에서 보관한 후 1mmunotech Enzyme Immunoassay Kit (A Beckman Coulter Company, France-USA)을 사용하여 Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) 방법으로 측정하였다.
- 표준용액과 연구 대상 혈청을 용기에 각각 100㎕씩 분주 후 100㎕의 conjugate를 분주하여 18~25℃, 회전판 350rpm의 속도로 흔들면서 120분간 보관하였다. 흡출 및 세척 후 기질 200㎕를 분주하고 다시 18~25℃의 암실 회전판에서 350rpm의 속도로 흔들면서 30분간 보관한 이후 곧 50㎕의 stop solution을 분주하고, 2시간 이내에 분광광도계를 이용하여 405- 414nm 범위 내에서 흡광도를 판독하여 혈청 IL-6 농도를 측정하였다.
- 이후 plate를 흡출시키고 세척용액 (washing solution) 200㎕로 2회 세척한 다음, 200㎕의 conjugate를 분주하여 다시 약 12시간동안 보관 하였다. 흡출과 세척을 재반복한 다음 기질 (substrate) 200㎕를 분주하고 18~25℃의 암실에서 회전판(rotator) 을 이용해 350rpm의 속도로 15분 동안 흔든 이후, 곧 50㎕의 stop solution을 분주하고, 2시간 이내에 분광광도계를 이용하여 405~414nm 범위 내에서의 흡광도를 판독하여 혈청 IL-1B 농도를 측정하였다.
대상 데이터
- 2001년 10월부터 2002년 3월까지 고신대학교 복음병원에 내원한 환자들 중소화불량, 복부 불쾌감, 복 부 포만감 또는 팽만감, 상복부 통증, 트림, 오심, 설사 또는 변비 등과 같은 소화기 증상을 호소하여, 1999 년에 제정된 로마기준 1146)에 따라 소화기 내과 의사에 의해 기능성 위장관 장애로 진단된 환자들을 대상으로 하였다.진단된 환자들은 정신과에 자문 의뢰되었고, 정신의학적 면담을 통해 재평가되었다.
- 과민성장 증후군의 진단은 지난 12개월 중 연속적이지는 않더라도 12주 이상의 복부 불쾌감이나 복통이 있으면서 1) 배변후 증상이 완화되거나, 2) 증상과 함께 배변 횟수의 변화가 있을 때, 또는 3) 증상과 함께 대변의 형태에 변화가 있을 경우 등 3가지 항목 중 2가지 이상을 만족할 때를 기준으로 진단하였다 48). 대상 환자들은 최근 4주 동안 소화기계 약물이나 정신과 약물을 포함한 다른 약물 치료를 받지 않았으며, 입원 후 또는 적어도 최근 3일간 음주, 흡연, 커피 등을 중단한 상태였다. 다른 전신적인 의학적 질환이 수반된 경우나 과거 소화기 질환으로 인해 외과적 수술을 받은 경우 등은 제외하였다.
- 대조군은 대상 환자들과 나이와 학력에 상응하면서 신체적인 질환이나 소화기 질환의 현증이나 과거 병력, 정신의학적 증상, 정신장애의 현증과 과거 병력이 없는 일반인 20명을 대상으로 하였다. 대상 환자들과 마찬가지로 최근 4주 동안 약물 치료를 받은 병력이 없었으며, 대부분의 경우 평소 음주, 흡연을 하지 않았으며, 적어도 최근 3일간 음주, 흡연, 커피 등을 중단하였고, 다른 의학적 질환이나 소화기 질환의 현증이나 수술 받은 병력도 없었다.
- 진단된 환자들은 정신과에 자문 의뢰되었고, 정신의학적 면담을 통해 재평가되었다. 환자들이 호소하는 증상은 상부 위장관 증상과 하부 위장관 중상이 복합된 경우가 많았는데, 대상군은 기능성 소화 불량(functional dyspepsia) 을 주된 특징으로 하는 환자 11명과 과민성 장 증후군 (irritable bowel syndro- me) 의 중상이 두드러진 환자 9명 등 총 20명으로 구 성되었다.
데이터처리
- 대상 환자들과 대조군의 성별, 결혼 상태, 교육 수준, 중등도 이상인 우울증 환자 수 등은 Pearson Chi- square 검증으로 비교하였다. 두 군의 연령, 혈청 IL- 10, IL-2, IL-6 농도, 혈청 cortisol 농도, 우울증상 의 정도(HAM-D), 스트레스 생활사건의 양(SRE) 등은 t-test로 비교 분석하였다.
- 대상 환자들과 대조군의 성별, 결혼 상태, 교육 수준, 중등도 이상인 우울증 환자 수 등은 Pearson Chi- square 검증으로 비교하였다. 두 군의 연령, 혈청 IL- 10, IL-2, IL-6 농도, 혈청 cortisol 농도, 우울증상 의 정도(HAM-D), 스트레스 생활사건의 양(SRE) 등은 t-test로 비교 분석하였다. 혈청 IL-16, IL-2, IL-6 농도 혈청 cortisol 농도 우울증상의 정도(HAM-D), 스트레스 생활사건의 양(SRE) 간의 상관관계는 Pearson correlation test로 검증하였다 계산은 SPSS 10.
- 두 군의 연령, 혈청 IL- 10, IL-2, IL-6 농도, 혈청 cortisol 농도, 우울증상 의 정도(HAM-D), 스트레스 생활사건의 양(SRE) 등은 t-test로 비교 분석하였다. 혈청 IL-16, IL-2, IL-6 농도 혈청 cortisol 농도 우울증상의 정도(HAM-D), 스트레스 생활사건의 양(SRE) 간의 상관관계는 Pearson correlation test로 검증하였다 계산은 SPSS 10.0 for Windows를 이용하였고 유의수준 0.05로 양측 검증하였다.
이론/모형
- 수집된 혈청 중 100㎕를 취하여, TDx/TDxFlx Cortisol Assay Kit (Abbott Laboratories, USA)를 이용하여 Fluorescence Polarization Immunoassay (FPIA) 방법으로 혈청 cortisol 농도를 측정하였다.
- 우울증상과 스트레스 생활사건의 양은 두 명의 정신과 의사가 반구조화된(semi-structured) 면담을 통해 평가하였다. 우울증상의 정도를 평가하기 위해서 17 항목의 Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D)49)를 사용하였다. HAM-D는 혈청 interleukin의 농도 측정을 위해 채혈하기 전에 평가하였다.
- 환자군과 대조군을 대상으로 오전 9시를 기준으로 상지 정맥에서 무균상태로 채혈하였다. 채혈 30분 이내에 혈청을 원심 분리하여 -70℃에서 보관한 후 1mmunotech Enzyme Immunoassay Kit (A Beckman Coulter Company, France-USA)을 사용하여 Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) 방법으로 측정하였다.
성능/효과
- SRE를 이용하여 스트레스 생활사건을 정량화 하였을 때, 기능성 위장관 장애 환자들의 평균 총점은 247.70 ±186.58이었으며, 대조군의 경우 132.85±114.03으 로 유의한 차이를 보였다(r=2.349, p=0.024) (Table 3).
- 기능성 위장관 장애 환자군의 혈청 cortisol의 농도는 11.81 ±5.87µg/dL이었고, 대조군의 7.49+3.58 µg/dL보다 유의하게 높았다G=2.805, p=0.009) (Table 3).
- 본 연구 결과 기능성 위장관 장애 환자들의 혈청 IL-13 와 IL-2 농도는 정상 대조군에 비해 유의하게 감소되어 있었으나 혈청 IL-6 농도는 차이가 없었다. 기능성 위장관 장애 환자들은 대조군에 비해 혈청 cortisol 농도가 유의하게 더 높았고, 우울증상이 유의하게 더 심하였으며, 스트레스 생활사건의 양 또한 유의하게 더 많았다.
- 따라서 기능성 위장관 장애에서는 정신적 스트레스나 우울증에 의한 HPA 축의 활성화와 관련된 세포성 면역기능이 저하되어 있다73)고 가정해볼 수 있겠다. 기능성 위장관 장애 환자들은 스트레스성 생활사건 경험, 우울점수 및 혈청 cortisol 농도가 대조군보다 높을 뿐만 아니라, 우울정도와 혈청 cortisol 농도 간에 유의한 상관관계를 보이면서, 혈청 IL-16와 IL-2 농도는 낮았고, 우울증상이 심할수록 혈청 IL-1농도 가 더 낮았다는 결과에서 보듯이 본 연구는 부분적으로 이 가설을 지지한다고 하겠다.
- 본 연구 결과 기능성 위장관 장애 환자들의 혈청 IL-13 와 IL-2 농도는 정상 대조군에 비해 유의하게 감소되어 있었으나 혈청 IL-6 농도는 차이가 없었다. 기능성 위장관 장애 환자들은 대조군에 비해 혈청 cortisol 농도가 유의하게 더 높았고, 우울증상이 유의하게 더 심하였으며, 스트레스 생활사건의 양 또한 유의하게 더 많았다.
- IL-1 이 중추신경계에서 5-HT, NE, DA의 유리를 자극하며45), 이들 신경전달물질이 우울증의 원인으로 관여하는 점을 고려할 때, IL-1은 자율신경계와 중추신 경계에서 기능성 위장관 장애와 우울증의 연관성에 관여할 수 있다. 본 연구에서 기능성 위장관 장애 환자 들은 대조군보다 우울증상의 정도가 더 높았는데, 이 결과는 기능성 위장관 장애가 우울증과 관련이 있다는 여러 견해들을 지지한다.
- 연구 결과 기능성 위장관 장애 환자들은 우울증상을 수반하면서 IL-M3 와 IL-2 농도는 대조군보다 더 낮았다. 이는 우울증에서 IL이 상승되어 있다는 여러 보 고들37-40)과 상충한다.
- 요약하면, 우선 기능성 위장관 장애는 우울증 및 스트레스와 관련되며, 이들 환자에서 우울증과 스트레스가 높을수록 cortisol도 상승되어 있었다. 또, 기능성 위장관 장애 환자에서 혈청 IL-16, IL-2는 감소되어 있으며 IL-6는 변화가 없었는데, 이는 우울증과 스트레스 및 위장관의 기능변화에 IL이 관여할 것이라 는 이전의 연구들과 상통한다.
- 우울중상의 정도를 HAM-D로 평가하였을 때 기능성 위장관 장애 환자들의 HAM-D 점수는 16.15±9.90으로서 대조군에서의 2.70±2.11에 비해 유의하게 높았다3=5.945, p<0.001) (Table 3).
- 한편 기능성 위장관 장애 환자군의 혈청 IL-2 농도는 우울증상이 심할수록 높았는데, 이는 우울증에서 IL-2 생산능이 저하되어 있고37), 우울증의 동물모형 중 하나인 후신경구 절제술을 한 쥐에게 IL-2를 투여하면 우울관련 행동이 호전된다는 보고와도 상충된다. 이번 연구에서 환자군의 IL-2 농도는 매우 낮게 측정되었는데, 한 여성 환자의 경우 IL-2 농도만 유달리 높으면서, 우울점수도 높았다. 이 환자를 제외하면, 혈청 IL-2 농도와 우울증상 간의 상관관계는 유의하지 않았다.
- 기능성 위장관 장애 환자들에서 혈청 IL-lg, IL- 2, IL-6 농도, 혈청 cortisol 농도, 우울증상의 정도 (HAM-D) 및 스트레스 생활사건의 양(SRE) 및 연령 등의 상관관계는 Table 4에 기술하였다. 환자들에서 IL-2는 우울증상의 정도와 정 상관관계(Pearson's coefficient r=0.520, p=0.019), IL-6는 혈청 cortisol (r=0.577, p=0.017) 및 스트레스 생활사건의 양 (r=0.527, p=0.008) 과 정 상관관계가 있었다. 환자들에서 우울증상의 정도가 심할수록 혈청 cortisol 농도도 높았다&=0.
- 008) 과 정 상관관계가 있었다. 환자들에서 우울증상의 정도가 심할수록 혈청 cortisol 농도도 높았다&=0.502, p=0.024). IL-1β는 우울증 상의 정도와 역 상관하는 경향이 있었다(r=0.
후속연구
- 또, 기능성 위장관 장애 환자에서 혈청 IL-16, IL-2는 감소되어 있으며 IL-6는 변화가 없었는데, 이는 우울증과 스트레스 및 위장관의 기능변화에 IL이 관여할 것이라 는 이전의 연구들과 상통한다. 그러나 이들 IL의 변화에 cortisol을 포함한 다른 어떤 기전과 요인들이 관여하는지는 알 수 없으며, 이에 대해서는 부가적인 연구를 필요로 한다.
- 이번 연구에서 측정한 cortisol 농도가 HPA 축의 활성도를 직접 반영한다고 보기 어려우며, 따라서 향후 연구에서는 CRH나 ACTH 등의 영향을 함께 연구하여야 하고, cytokine 연구에 있어서 필요한 다른 여러 방법들을 이용한 연구를 통하여 비교해 보아야 한다. 부가하여, 임상적인 질병의 경과나 증상의 특징에 따른 IL과 HPA 축의 활성도에 관한 조사도 필요하다고 하겠다.
- 이 외에도 본 연구는 여러 제한점을 지니고 있다. 우선 대상군의 수가 적으며, 나이와 성별 같은 임상적 요인을 중분히 반영하지 못했으며, cytokine이나 cortisol 에 영향을 줄 수 있는 요인인 음주 흡연, 커피 등의 경우, 비록 검사일 이전 3일간 중단하였지만, 그 이전 섭취량이나 변화에 대해서 조사하지 못했다. 이번 연구에서 측정한 cortisol 농도가 HPA 축의 활성도를 직접 반영한다고 보기 어려우며, 따라서 향후 연구에서는 CRH나 ACTH 등의 영향을 함께 연구하여야 하고, cytokine 연구에 있어서 필요한 다른 여러 방법들을 이용한 연구를 통하여 비교해 보아야 한다.
- 이 환자를 제외하면, 혈청 IL-2 농도와 우울증상 간의 상관관계는 유의하지 않았다. 이 결과에 대해서는 대상자 수를 늘리거나, mitogen에 대한 임파구의 증식 반응이나 cytokine 생산능을 조사함으로써 다시 연구해 보아야 한다.
- 기능성 위장관 장애에서 항진된 glucocorticoid에 의하여 세포성 면역이 억제되어 있다면, IL-16 와 IL- 2가 혈청 cortisol 농도와 역상관관계를 보일 것이라고 기대할 수 있으나 본 연구 결과는 그렇지 않았다. 이는 cortisol뿐 만아니라 cytokine의 농도도 일주기에 영향을 받는다는 점을 고려할 때 채혈시간을 모든 대상자들에서 정확히 일치시키지 못한 본 연구의 제한점과 관련될 수 있다고 본다. 물론 catecholamine, serotonin, substance P, vasoactive intestinal peptide, prolactin 등 IL이나 cortisol의 농도에 영향을 미치는 많은 다른 요인들이 있다는 점도 고려해야 한다.
- 우선 대상군의 수가 적으며, 나이와 성별 같은 임상적 요인을 중분히 반영하지 못했으며, cytokine이나 cortisol 에 영향을 줄 수 있는 요인인 음주 흡연, 커피 등의 경우, 비록 검사일 이전 3일간 중단하였지만, 그 이전 섭취량이나 변화에 대해서 조사하지 못했다. 이번 연구에서 측정한 cortisol 농도가 HPA 축의 활성도를 직접 반영한다고 보기 어려우며, 따라서 향후 연구에서는 CRH나 ACTH 등의 영향을 함께 연구하여야 하고, cytokine 연구에 있어서 필요한 다른 여러 방법들을 이용한 연구를 통하여 비교해 보아야 한다. 부가하여, 임상적인 질병의 경과나 증상의 특징에 따른 IL과 HPA 축의 활성도에 관한 조사도 필요하다고 하겠다.
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