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문제 정의
- 그러나 만성 기관지염의 급 성 악화의 치료에 있어서 항생제의 사용이 기도의 염증과 MMP와 TIMP에 미치는 영향은 잘 알려져 있지 않고 있다. 본 연구는 만성 기관지염의 급성 악 화에서 항생제의 사용이 기도의 염증과 기도의 재구 성에 미치는 영향을 알아보고 항생제의 종류에 의해 영향을 받는지 연구하기 위하여 만성 기관지염의 급 성 악화로 내원한 환자에서 서로 다른 두 가지 종류의 항생제를 투여한 후 항생제 투여 전후의 유도 객 담 내 interleukin-8 (이하 IL-8), secretory leukocyte proteinase inhibitor (이하 SLPI), MMP-1, MMP-9, TIMP-1의 농도를 측정하였다.
- 본 연구에서는 기도의 염증이 급격히 증가되는 만 성 기관지염의 급성 악화에서 악화된 기도의 염증이 기도의 재구성에 관여하는 MMP와 TIMP에 미치는 영향을 알아보고 이에 대한 항생제의 효과를 알아보 기 위하여 만성 기관지염 환자의 급성 악화 시 항생 제 치료 전후의 유도객담 내 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, [IMP-1의 변화를 조사하였다.
제안 방법
-
1. 대상환자의 특성 및 항생제의 종류에 따른 유 도객담 내 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, TIMP너의 변화.
- 연무기를 이용하여 3%, 4%, 5% 생리식염수를 각각 차례로 7분씩 흡입 시켜 객담배출을 유도하였다. 각 7분간 흡입 후 객담배출을 30초간 시도하였고, 객담 이 나오지 않으면 생리식염수 흡입을 반복 실행하였다. 3%, 4%, 5% 생리식염수 흡입이 각각 다 끝나기 전이라도 충분한 양(2.
- 그러나 10mg 이하의 저용량의 prednisolone 또는 그에 해당하는 양의 스테로이드를 만성적으로 사용하던 환자는 계속 스테로이드를 투여하였고, 기존에 사용하던 기관지 확장제 나 진해제등 호흡 기 약제는 그대로 투여하였다.
- 대상 환자를 무작위로 moxifloxacin군과 clarithro - mycin군으로 나누어 moxifloxacin군은 moxiflo - xacin 400mg을 1일 1회 1정씩 7일간 경구투여 하 였으며 clarithromycin군은 clarithromycin 500mg 을 1일 2회 1정씩 7일간 경구투여 하였다. 환자는 항생제를 복용 하기 전과 항생제를 7일간 복용한 후 내원하여 각각 객담을 유도하였다.
- 1999년 12월 1일부터 2000년 2월 29일 사이 만성 기관지염의 급성악화로 가톨릭 .대학교 의과대학 성모병원을 방문한 18세 이상의 환자 중 본 실험에 동의하여 동의서를 작성한 환자를 대상으로 하 였으며 WHO기준에 의해 2년 연속적으로, 적어도 연속 3개월이상씩 객담배출증상이 있는 경우에 만 성 기관지염으로 진단하였다.
- 6 g/土, GIBCOBRL, NY, USA) 을 혼합 하여 DTT의 작용을 중지시키고 37℃ 수조에서 5분 간 배양하였다. 배양 후 48 ㎛나일론 거즈로 여과하 고, 원심분리 하여 (1,500 rpm, 10분) 얻은 상층액을 이용하여 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TIMP-1의 농도를 측정하였다.
- 연무기를 이용하여 3%, 4%, 5% 생리식염수를 각각 차례로 7분씩 흡입 시켜 객담배출을 유도하였다. 각 7분간 흡입 후 객담배출을 30초간 시도하였고, 객담 이 나오지 않으면 생리식염수 흡입을 반복 실행하였다.
- 유도객담 상층액 내의 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TimP-l의 농도는 quantitative sandwich type enzyme-linked immunoassay technique을 이용한 ELISA kit (Quantikine : R&D Systems, Abingdon, Oxon, UK)로 측정하였다. 검사의 민 감도는 IL-8C10 pg/ml, SLPK25 pg/ml, MMPTL <0.
- 처음 내원했을 때 유도 채취한 환자의 객담을 저배율 현미경 시야 관찰하였을 때 편평상피 세포 가 10개 이하, 다형핵 백혈구수가 25개 이상인 경우 적합한 객담으로 판단하고 연구에 포함시켰다. 임산부나 수유부, NYHA분류의 IV에 해당하는 중증 심부전의 기왕력이 있는 환자, 비경구적 항생 물질 요법이나 기계적 환기장치를 요하는 중증의 호흡기계 감염환자, 폐렴으로 진단된 환자, 이전 48 시간 내에 전신작용을 나타내는 항생제를 투여 받 은 환자, 고용량(1일 prednisolone 10mg이상)의 스 테로이드제를 전신 투여 받은 환자, 심한 호흡곤란 으로 스테로이드의 양을 증가시켜야 하는 환자, 악 성 종양 혹은 화학요법에 의한 호중구 감소증(호중 구VlOOO/mm3)환자 등은 연구에서 제외하였다.
- 치료 항생제의 종류에 따라 유도객담 내 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, T1MP-1의 변화가 차이가 있는지 알아보기 위하여 moxiflooxacin군과 clari- thromycin군의 치료 전후의 유도객담 내 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TIMP-L의 농도를 측정하였다. 치료 전후 양 군간 유도객담 내 IL-8(7.
- 대상 환자를 무작위로 moxifloxacin군과 clarithro - mycin군으로 나누어 moxifloxacin군은 moxiflo - xacin 400mg을 1일 1회 1정씩 7일간 경구투여 하 였으며 clarithromycin군은 clarithromycin 500mg 을 1일 2회 1정씩 7일간 경구투여 하였다. 환자는 항생제를 복용 하기 전과 항생제를 7일간 복용한 후 내원하여 각각 객담을 유도하였다.
대상 데이터
- 대상환자는 모두 40명이었다(남:여=19:21). 이 중 moxifloxacin군에 속한 환자는 21명, 평균 나이는 63.
- 본 연구에서는 급성악화의 치료에 서로 다른 작 용기전을 갖는 항생제인 새로운 quinolone계 항생 제인 moxifloxacin과 macrolide계 항생제인 clari- thromycin을 사용하였다. Moxifloxacine methoxyfluoroquinolone 항균제로서 기존의 quinolone 제재인 Ciprofloxacin과 비교해 보았을 때, Pseudomonas aeruginosa를 제외한 모든 그람 음 성균에 대하여는 유사한 효과를 나타내지만, 그람 양성균과 혐기성 균에 대하여는 개선된 효과를 보이고 있는 항생제이다'& 반면에 Clarithromycin 은 macrolide계열의 항생제로서 macrolide계열의 항생 제는 광범위한 항균 작용 이외에 항 염증 작용이 있는 것으로 알려져 있다.
데이터처리
- 0) 프로그램을 이용하였다. 항생제의 종류에 의한 차이를 비교할 때에는 다변량 분산분석을, 치료 전 후의 유도 객담 내 IL 8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TEMPT의 변화는 paired t test 를 이용하여 검정하였고 유도 객담 내 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TIMET의 상호연관성은 Pear- man의 상관 계수를 이용하여 검정하였다.
이론/모형
- 0 g 이상)의 객담이 얻어진 경우에는 흡입을 중지하였다. Pizzichini등의 방법°에 따라 배양접시에 받은 유도객담을 타액과 선별하여, 15 ml falcon tube에 옮긴 후 무게를 측정하였다. 객 담량의 4배량의 0.
성능/효과
- 결론적으로 본 연구에 의하면 만성 기관지염의 급성악화에서는 심해진 기도의 염증에 의해 TIMP 와 MMPs의 불균형이 초래되는데 주로 ECM의 대사를 억제하는 TIMP가 상대적으로 많이 증가함 으로써 기도 내 ECM의 축적으로 인한 기도의 폐 쇄가 심해진다는 것을 알 수 있었다.
- 456)의 분자량 비율 변화와 유의한 상관관계가 있었다(Fig 3, 4). 그러나 유도객담 내 MMP-1, MMP-9의 농도 그리고 TIMP-1/MMP-9 의 분자량 비율과 SLPI의 농도는 유의한 상관관계 가 없었다.
- 1, 2). 그러나 유도객담 내 MMPT, MMP-9의 농도 그리고 TEMP-1/MMP-9의 분자량 비율과 IL-8의 농도는 치료 전 후 유의한 상관관계가 없었다.
- 따라서 이 결과를 해석하면 만성 기관지염에서 감염 등으로 급성 악화가 발생하면 기도 내의 TIMPT과 같은 MMPs의 길항제가 MMPs보다 상대적으로 많이 증가하여 ECM의 분해가 억제됨으 로써 기도의 폐쇄가 악화된다는 것을 알 수 있었다. 그리고 이러한 TIMP와 MMPs의 변화에는 급 성악화 시 증가된 호중구 화학 주성 인자인 IL-8 과 밀접한 관련이 있으며 항생제 치료에 의해 기 도의 염증이 호전되면 기도 내 IL-8의 감소됨으로 써 TIMP와 MMPs의 불균형도 호전된다는 것을 알 수 있었다.
- 급성악화 시 유도객담 내 SLPI의 농도는 유도객담 내 TIMP-l(p<0.01, r=-0.496)과 TIMP-1/MMP-1 (p<0.01, r=-0.456)의 분자량 비율 변화와 유의한 상관관계가 있었다(Fig 3, 4). 그러나 유도객담 내 MMP-1, MMP-9의 농도 그리고 TIMP-1/MMP-9 의 분자량 비율과 SLPI의 농도는 유의한 상관관계 가 없었다.
- 급성악화 시 유도객담 내의 TIMP-1의 농도(p< 0.01, r=0.751)와 TIMP-1/MMP-1의 분자량 비율 (P<0.01, r=0.752)은 IL-8과 유의한 상관관계를 보이고 있었으며 항생제 치료로 호전이 된 이후에도 IL*과의 상관관계는 계속 관찰되었다(Fig. 1, 2). 그러나 유도객담 내 MMPT, MMP-9의 농도 그리고 TEMP-1/MMP-9의 분자량 비율과 IL-8의 농도는 치료 전 후 유의한 상관관계가 없었다.
- 위에서 언급한 바와 같이 clarithromycin0] moxifloxacin 보匸} IL-8을 보다 효과적으로 억제할 것으로 생각되어 양 군간 차이가 있을 것으로 기대하였으나 조사한 유도 객담 내의 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, TIMPT 의 농 도에서 두 항생제에 의한 차이는 관찰되지 않았다. 따라서 급성 악화의 치료에 있어서 기도 염증의 호전과 MMP와 TIMP에 미치는 영향은 두 항생제 간에 그다지 큰 차이를 보이지 않는 것으로 생각 되었다.
- 만성 기관지염에서의 기도 폐쇄는 기도 벽에 coUagen fiber가 침착함으로써 소기관지의 섬유화가 일어나 발생하는 것으로 생각되는데2 기도 내의 TIMP가 증가하면 ECM의 분해보다는 침착이 증가하기 때문에 기관지의 폐쇄가 악화 될 것으로 생각된다. 따라서 이 결과를 해석하면 만성 기관지염에서 감염 등으로 급성 악화가 발생하면 기도 내의 TIMPT과 같은 MMPs의 길항제가 MMPs보다 상대적으로 많이 증가하여 ECM의 분해가 억제됨으 로써 기도의 폐쇄가 악화된다는 것을 알 수 있었다. 그리고 이러한 TIMP와 MMPs의 변화에는 급 성악화 시 증가된 호중구 화학 주성 인자인 IL-8 과 밀접한 관련이 있으며 항생제 치료에 의해 기 도의 염증이 호전되면 기도 내 IL-8의 감소됨으로 써 TIMP와 MMPs의 불균형도 호전된다는 것을 알 수 있었다.
- 그동안 알려진 바에 의하면 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 대식세포에서는 MMPT과 MMP-9이 증가 되어 있으며 증가된 MMPs는 조직의 기저막을 손 상시켜 염증세포의 침윤과 조직의 파괴를 일으키 것이 보고되고 있다20. 따라서 저자들은 급성 악화 시에는 기도의 MMP-1과 MMP-9의 증가되고 항 생제 치료에 의하여 감소할 것으로 예상이 하였으 나 MMP-1과 MMP-9는 별다른 변화가 없었다. 반면에 MMPs의 길항제인 TIMFT과 TIMPT/ MMPT의 비율이 유의하게 감소하였고 TIMP-1 /MMP-9의 비율도 통계적으로 유의하지는 않지만 상당히 감소하였다.
- 따라서 저자들은 급성 악화 시에는 기도의 MMP-1과 MMP-9의 증가되고 항 생제 치료에 의하여 감소할 것으로 예상이 하였으 나 MMP-1과 MMP-9는 별다른 변화가 없었다. 반면에 MMPs의 길항제인 TIMFT과 TIMPT/ MMPT의 비율이 유의하게 감소하였고 TIMP-1 /MMP-9의 비율도 통계적으로 유의하지는 않지만 상당히 감소하였다.
- 항 염증 작용을 일으키는 기 전은 정확히 알려져 있지는 않지만 Abe등a의 연구 에 의하면 clarit仕romycine TNF-a 에 의한 IL-8 유전자의 전사를 억제하는 것으로 보고되고 있다. 본 연구 결과에 의하면 항생제 치료에 의한 유 도객담 내 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, TIMP-1의 농도 변화는 moxifloxacin을 사용한 군이나 clarithromycin을 사용한 군이나 양 군간 유의한 차이가 없었다. 위에서 언급한 바와 같이 clarithromycin0] moxifloxacin 보匸} IL-8을 보다 효과적으로 억제할 것으로 생각되어 양 군간 차이가 있을 것으로 기대하였으나 조사한 유도 객담 내의 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, TIMPT 의 농 도에서 두 항생제에 의한 차이는 관찰되지 않았다.
- 본 연구에서 SLPI는 IL-8과는 반대로 항생제 치 료에 의하여 유의하게 증가되었으며 항생제 치료 전 후 모두 유도 객담 내 Tmff-i의 농도와 TIMP-1/MMP-1의 비율과 유의한 역 상관관계를 보이고 있었다.
- 본 연구 결과에 의하면 항생제 치료에 의한 유 도객담 내 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, TIMP-1의 농도 변화는 moxifloxacin을 사용한 군이나 clarithromycin을 사용한 군이나 양 군간 유의한 차이가 없었다. 위에서 언급한 바와 같이 clarithromycin0] moxifloxacin 보匸} IL-8을 보다 효과적으로 억제할 것으로 생각되어 양 군간 차이가 있을 것으로 기대하였으나 조사한 유도 객담 내의 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, TIMPT 의 농 도에서 두 항생제에 의한 차이는 관찰되지 않았다. 따라서 급성 악화의 치료에 있어서 기도 염증의 호전과 MMP와 TIMP에 미치는 영향은 두 항생제 간에 그다지 큰 차이를 보이지 않는 것으로 생각 되었다.
- 치료 항생제의 종류에 따라 유도객담 내 IL-8, SLPI MMP-1, MMP-9, T1MP-1의 변화가 차이가 있는지 알아보기 위하여 moxiflooxacin군과 clari- thromycin군의 치료 전후의 유도객담 내 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TIMP-L의 농도를 측정하였다. 치료 전후 양 군간 유도객담 내 IL-8(7.6 ng/ml vs. 5.6ng/ml), SLPI(4420.9ng/ml vs.4729.1 ng/ml), MMP-l(0.65ng/tal vs 0.67i】g血), MMP- 9(6.46ng/ml vs 5.73nenl), TIMP-1 (24.3nenl vs. 233ng/ml)의 농도는 유의한 차이가 없어서 항생 제 치료에 의한 유도객담 내 변화에 항생제의 종류는 별 다른 영향을 미치지 않았다,
- 항생제 투여에 의해 유도객담 내 TIMP-1의 농도 (30.2ng/ml vs. 24.3ng/ml, p<0.05)와 TIMPT/ MMP-1의 분자량 비율(44.6 vs. 26.1, p<Ql)이 유의 하게 감소하였고 유도객담 내 SLPI의 농도(3753.6 pg/ml vs. 4615.3pg/ml, p<0.05) 는 유의하게 증가하였다. 유도객담 내 IL-8(9.
- 그러나 전체적으로 양 군을 합하여 항생제 치료 전후의 유도 객담 내의 IL-8, SLPI, MMP-1, MMP-9, TIMPT의 농도의 변화를 비교해보면 항생제 치료에 의하여 기도의 neutrophil chemoattractant, ?! IL-8은 효과적으로 억제되어 항 생제 치료에 의해 기도의.호중구성 염증이 호전되는 것을 알 수 있었고, MMPT과 MMP-9은 별다른 변화가 없었으나 TIMPT과 TIMP-1/MMP-1의 비율은 유의하게 감소되는 것을 알 수 있었다. 그동안 알려진 바에 의하면 만성 폐쇄성 폐질환 환자의 대식세포에서는 MMPT과 MMP-9이 증가 되어 있으며 증가된 MMPs는 조직의 기저막을 손 상시켜 염증세포의 침윤과 조직의 파괴를 일으키 것이 보고되고 있다20.
후속연구
- 급성악화에서 염증에 의한 TEMP와 MMPs의 불 균형은 항생제 치료에 의하여 호전이 됨으로 만성 기관지염의 급성악화의 치료에서 적절한 항생제 치료를 하면 만성 기관지염의 급성악화에 의한 비 가역정 기도 폐쇄가 진행되는 것을 예방할 수 있을 것으로 생각된다.
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