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문제 정의
- 지금까지 미세혈관문합술에서 혈전을 예방하는 헤파린에 대한 많은 연구들이 진행되고 있으나 투여방법에 따른 임상적 효과에 대해서 많은 연구가 필요하다. 본 연구는 헤파린의 투여 방법에 따른 혈전 예방 효과를 평가하기 위하여 손상받은 정맥에서 미세혈관문합시 헤파린을 국소 세척 및 전신 투여한 후 혈관의 개존과 혈전 형성에 미치는 영향을 검사하였다.
- 특히 동맥에 비해 혈류 속도가 느린 정맥은 외상에 민감하여 경미한 외상이라도 받을 경우에 혈전 발생위험이 높다15,19). 본 연구는 헤파린의 항혈전 효과를 구명하기 위하여 시행되었으며 혈전증을 유발시키기 위해 손상받은 정맥에서 미세혈관 문합술을 시행하였다.
- 본 연구는 헤파린의 투여 방법에 따른 혈전 예방 효과를 평가하기 위하여 손상받은 정맥에서 미세혈관문합시 헤파린으로 국소 세척한 것을 실험 1군, 헤파린으로 국소세척하고 문합 후 3일동안 정맥내 주사를 병행한 것을 실험 2군, 그리고 멸균된 생리식염수만으로 국소 세척한 것을 대조군으로 분류한 다음 헤파린의 투여 방법에 따른 혈관의 개존과 혈전 형성에 미치는 영향을 검사하였다.
- 본 연구는 헤파린의 투여 방법에 따른 혈전 예방 효과를 평가 하기 위하여 손상받은 정맥에서 미세혈관문합시 헤파린을 국소 세척 및 전신 투여한 후 혈관의 개존과 혈전 형성에 미치는 영향을 검사하여 다음과 같은 결과를 얻었다.
제안 방법
- 본 연구에서 미세혈관문합시 헤파린 투여방법에 따라 실험동물을 3군으로 분류하였다. 즉, 미세혈관문합술시 절단된 정맥강 내에 멸균된 생리식염수로 국소 세척한 것을 대조군(n=6), 헤파린(100 U/ml)으로 국소 세척한 것을 실험 1군(n=6), 헤파린으로 국소 세척하고 문합 후 3일 동안 정맥내 주사를 시행한 것을 실험 2군(n=6)으로 분류하였다.
- 본 연구에서 미세혈관문합시 헤파린 투여방법에 따라 실험동물을 3군으로 분류하였다. 즉, 미세혈관문합술시 절단된 정맥강 내에 멸균된 생리식염수로 국소 세척한 것을 대조군(n=6), 헤파린(100 U/ml)으로 국소 세척한 것을 실험 1군(n=6), 헤파린으로 국소 세척하고 문합 후 3일 동안 정맥내 주사를 시행한 것을 실험 2군(n=6)으로 분류하였다.
- 전신마취를 유도하기 위해 5 mg/kg의 Ketamine HCl(Ketalar® , Yuhan Inc., Korea)을 귀정맥에 주사하고, 기관을 절개하여 삽관한 다음 halothane-산소-아산화질소를 사용하여 전신마취하였다. Calcium tioglycollate 연고(Evaclin® , Samgong Pharm.
- , Korea)을 귀정맥에 주사하고, 기관을 절개하여 삽관한 다음 halothane-산소-아산화질소를 사용하여 전신마취하였다. Calcium tioglycollate 연고(Evaclin® , Samgong Pharm. Co., Korea)를 양측 서혜부 주위에 도포하여 털을 제거하고 베타딘으로 소독하였다. 수술현미경을 사용하여 천하복벽동맥(superficial inferior epigastric artery)의 분지부에서 서혜인대까지 주위 조직을 박리하여 좌우측 대퇴정맥을 충분히 노출하였다.
- , Korea)를 양측 서혜부 주위에 도포하여 털을 제거하고 베타딘으로 소독하였다. 수술현미경을 사용하여 천하복벽동맥(superficial inferior epigastric artery)의 분지부에서 서혜인대까지 주위 조직을 박리하여 좌우측 대퇴정맥을 충분히 노출하였다. 대퇴정맥의 근위부및 원위부에 double microvascular clamps를 장착하여 양단을 고정한 후 clamps 사이에 위치한 정맥에 좌상을 가하기 위해 Smooth jaw needle holder로 세 번째 톱니바퀴까지 10초 동안 조인 후 3초 동안 푸는 방법으로 각각 3회 시행함으로써 인공혈전 모델을 형성하였다.
- 수술현미경을 사용하여 천하복벽동맥(superficial inferior epigastric artery)의 분지부에서 서혜인대까지 주위 조직을 박리하여 좌우측 대퇴정맥을 충분히 노출하였다. 대퇴정맥의 근위부및 원위부에 double microvascular clamps를 장착하여 양단을 고정한 후 clamps 사이에 위치한 정맥에 좌상을 가하기 위해 Smooth jaw needle holder로 세 번째 톱니바퀴까지 10초 동안 조인 후 3초 동안 푸는 방법으로 각각 3회 시행함으로써 인공혈전 모델을 형성하였다.
- 수술현미경하에서 microscissors로 손상된 혈관의 1/2 정도 횡절개를 가하였다. 실험 1군에서는 100 U/ml 농도의 헤파린으로 절개된 혈관 내강을 세척하여 혈액응고물질을 제거하고 30G needle을 이용하여 혈관강 내에 10분 동안 유지하면서 미세수술기구와 10-0 Ethilon을 사용하여 절개된 정맥에 대한 미세혈관문합술을 시행하였다 17,21).
- 수술현미경하에서 microscissors로 손상된 혈관의 1/2 정도 횡절개를 가하였다. 실험 1군에서는 100 U/ml 농도의 헤파린으로 절개된 혈관 내강을 세척하여 혈액응고물질을 제거하고 30G needle을 이용하여 혈관강 내에 10분 동안 유지하면서 미세수술기구와 10-0 Ethilon을 사용하여 절개된 정맥에 대한 미세혈관문합술을 시행하였다 17,21). 실험 2군에서는 실험 1군과 동일한 방법으로 100 U/ml 농도의 헤파린을 혈관강 내에 10분 동안 유지하면서 미세혈관문합술을 시행한 후 가토 귀의 중심정맥에 헤파린 200U (0.
- 실험 1군에서는 100 U/ml 농도의 헤파린으로 절개된 혈관 내강을 세척하여 혈액응고물질을 제거하고 30G needle을 이용하여 혈관강 내에 10분 동안 유지하면서 미세수술기구와 10-0 Ethilon을 사용하여 절개된 정맥에 대한 미세혈관문합술을 시행하였다 17,21). 실험 2군에서는 실험 1군과 동일한 방법으로 100 U/ml 농도의 헤파린을 혈관강 내에 10분 동안 유지하면서 미세혈관문합술을 시행한 후 가토 귀의 중심정맥에 헤파린 200U (0.04㎖, 100U/kg)를 하루에 1회씩 3일 동안 정맥내 주사하였다 16). 대조군에서는 멸균된 생리식염수로 혈관강 내를 세척하면서 미세혈관문합술을 시행하였다.
- 04㎖, 100U/kg)를 하루에 1회씩 3일 동안 정맥내 주사하였다 16). 대조군에서는 멸균된 생리식염수로 혈관강 내를 세척하면서 미세혈관문합술을 시행하였다. 문합 후 30분째에 empty-and-refill test를 이용하여 혈관 개존 상태를 평가한 후 3-0 Vicryl로 창상을 층별 봉합하였다.
- 대조군에서는 멸균된 생리식염수로 혈관강 내를 세척하면서 미세혈관문합술을 시행하였다. 문합 후 30분째에 empty-and-refill test를 이용하여 혈관 개존 상태를 평가한 후 3-0 Vicryl로 창상을 층별 봉합하였다. 수술 부위의 감염 예방을 위해 술 후 3일 동안 Peracillin (Piperacillin®, 삼성제약)을 근육주사하였다.
- 문합 후 30분째에 empty-and-refill test를 이용하여 혈관 개존 상태를 평가한 후 3-0 Vicryl로 창상을 층별 봉합하였다. 수술 부위의 감염 예방을 위해 술 후 3일 동안 Peracillin (Piperacillin®, 삼성제약)을 근육주사하였다.
- 술 후 3일째에 실험동물을 전신마취한 다음 수술현미경하에서 좌, 우측 대퇴정맥 문합부를 주위 조직으로부터 박리하여 노출시키고 empty-and-refill test를 이용하여 개존 상태를 평가하였다. 수술현미경하에서 문합부로 부터 약 5 mm 거리의 근원심부에서 대퇴 정맥을 절단하여 제거한 후 microscissors로 혈관의 장축에 평행하게 종절개하였다.
- 술 후 3일째에 실험동물을 전신마취한 다음 수술현미경하에서 좌, 우측 대퇴정맥 문합부를 주위 조직으로부터 박리하여 노출시키고 empty-and-refill test를 이용하여 개존 상태를 평가하였다. 수술현미경하에서 문합부로 부터 약 5 mm 거리의 근원심부에서 대퇴 정맥을 절단하여 제거한 후 microscissors로 혈관의 장축에 평행하게 종절개하였다. 절개된 혈관을 생리식염수에 담근 후수술현미경하에서 혈관 내벽에 부착된 혈전의 양을 평가하였다.
- 수술현미경하에서 문합부로 부터 약 5 mm 거리의 근원심부에서 대퇴 정맥을 절단하여 제거한 후 microscissors로 혈관의 장축에 평행하게 종절개하였다. 절개된 혈관을 생리식염수에 담근 후수술현미경하에서 혈관 내벽에 부착된 혈전의 양을 평가하였다. 절개된 혈관을 10% formalin 용액에 고정 후 paraffin에 포매하고 5 ㎛ 두께의 절편을 제작하여 H-E염색을 시행하고 광학현미경으로 관찰하였다.
- 절개된 혈관을 생리식염수에 담근 후수술현미경하에서 혈관 내벽에 부착된 혈전의 양을 평가하였다. 절개된 혈관을 10% formalin 용액에 고정 후 paraffin에 포매하고 5 ㎛ 두께의 절편을 제작하여 H-E염색을 시행하고 광학현미경으로 관찰하였다.
- 술 후 30분째와 3일째에 문합된 부위의 개존 상태를 emptyand-refill test로 평가하여 양호(0점), 약간 감소(1점), 심한 감소(2점) 및 비개존(3점)으로 분류하여 점수화하였다. 문합부 혈관 내강에 부착된 혈전의 양에 대해 수술현미경하에서 육안적 평가를 시행하여 관찰안됨(0점), 소량의 혈전(1점), 중등도의 혈전(2점) 및 다량의 혈전(3점)으로 분류하고 점수화하였다.
- 술 후 30분째와 3일째에 문합된 부위의 개존 상태를 emptyand-refill test로 평가하여 양호(0점), 약간 감소(1점), 심한 감소(2점) 및 비개존(3점)으로 분류하여 점수화하였다. 문합부 혈관 내강에 부착된 혈전의 양에 대해 수술현미경하에서 육안적 평가를 시행하여 관찰안됨(0점), 소량의 혈전(1점), 중등도의 혈전(2점) 및 다량의 혈전(3점)으로 분류하고 점수화하였다.
- 인공혈전모델을 형성하기 위하여 Hudson 등 19) 은 뒤집힌 정맥이식(inverted vein graft)을 사용하였으나 본 연구에서는 Fu 등 9) 과같이 가토의 대퇴정맥을 노출시킨 후 Smooth jaw needle holder를이용하여 3회에 걸쳐 좌상을 가함으로써 실제 임상에서 정맥에 가해진 외상과 유사한 외상을 가하였다.
- 임상적으로 문합 후 몇 일이 지나면 혈전은 잘 형성되지 않으며 문합부에서 부분적 으로 초기 재내피화가 일어난다 1). 본 연구에서 혈관문합 후 초기 개존에 대한 평가는 다른 연구들 12,13) 과 동일하게 문합 30분 후와 Greenberg등 1) 과 같이 문합 3일 후에 empty-and-refill test로 혈관 개존과 혈전 형성을 평가하였다. 문합 30분 후 혈관 개존은 대조 군에 비해 두 실험군 모두에서 보다 양호한 개존 상태를 나타냈으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
- 문합부에 형성된 혈전의 양에 대한 평가는 문합 3일 후 문합부에서 약 5 mm 거리의 근원심부에서 대퇴 정맥을 절단하여 제거한 후 microscissors로 혈관의 장축에 평행하게 종절개하고 절개된 혈관을 생리식염수에 담근 후 수술현미경하에서 혈관 내벽에 부착된 혈전의 양을 평가하였다. 대조군에서 봉합사 주위에 불투명하고 노란빛을 띄는 겔 양상의 혈전이 관찰되는 경우가 많았으나 실험 1군과 2군의 일부에서 봉합사 주위에 소량의 혈구성 물질들이 관찰되었고 대부분의 실험군에서는 혈전이 관찰되지 않았다.
대상 데이터
-
1. 실험재료
실험동물로는 체중 2.0 kg 내외의 건강한 잡종 가토 9마리를 선택하여, 약 2주 동안 동일한 조건에서 사육하였다. 미세혈관수술에는 수술현미경(Karl Kaps.
이론/모형
- Kruskal-Wallis 검증법을 사용하여 헤파린이 혈관 개존과 혈전 형성에 미치는 영향을 평가하였다.
성능/효과
- 실험 1군에서 양호한 개존은 1례, 약간 감소된 개존은 3례, 심하게 감소된 개존은 2례였다. 실험 2군에서 양호한 개존은 2례, 약간 감소된 개존은 2례, 심하게 감소된 개존은 2례였다. 대조군에서는 약간 감소된 개존은 3례, 심하게 감소된 개존은 3례였다.
- 또한 문합 3일째의 개존 상태는 문합 30분 후에 비해 두 실험군 모두에서는 개선된 반면에 대조 군에서는 약간 악화되어 있었다. 문합 3일 후의 개존 상태는 두실험군 모두가 대조군에 비해 양호한 상태를 나타냈다(P<0.05, Table 2).
- 대조군에서는 소량의 혈전이 관찰된 경우가 1례, 중등도의 혈전이 관찰된 경우가 2례, 다량의 혈전이 관찰된 경우가 3례였다. 즉, 문합 3일후 혈전 형성은 두 실험군 모두에서는 혈전이 거의 관찰되지 않았으나 대조군에서 중등도 또는 다량의 혈전이 관찰되었다 (P<0.05, Table 3). 대부분의 혈전은 문합부 주위에 불투명하고 노란빛을 띄는 겔 덩어리 양상으로 관찰되었다.
- 문합 3일 후 조직학적 소견에서 생리 식염수로 세척한 대조군 에서는 대부분 혈관 내강에 혈전이 존재하였고 혈전이 형성된 부위는 혈관 확장이 관찰되었다(Fig. 1). 문합부를 중심으로 혈관 벽의 괴사와 내강의 혈전이 관찰되었다 그리고 혈관을 둘러싸고 있는 외막에서도 괴사소견이 관찰되었다(Fig.
- 실험 1군과 실험 2군 모두에서 혈전이 없는 깨끗한 내강이 관찰되었으며 봉합사 주변이나 외막의 부분적인 괴사가 나타났으며 일부에서는 염증세포가 관찰되었다 (Fig. 3-6).
- 본 연구에서 혈관문합 후 초기 개존에 대한 평가는 다른 연구들 12,13) 과 동일하게 문합 30분 후와 Greenberg등 1) 과 같이 문합 3일 후에 empty-and-refill test로 혈관 개존과 혈전 형성을 평가하였다. 문합 30분 후 혈관 개존은 대조 군에 비해 두 실험군 모두에서 보다 양호한 개존 상태를 나타냈으나 통계학적으로 유의한 차이는 없었다. 그러나 문합 3일 후 두 실험군 모두에서 대조군보다 훨씬 양호한 개존 상태를 나타냈다.
- 본 연구의 조직학적 소견에서 대조군의 혈관 내강에 다량의 혈전이 존재하였고 문합부 주위 혈관벽의 괴사 소견을 관찰할 수 있었으며 이 괴사 소견은 혈전 모델을 형성하기 위해 가해진 좌상에 의해 초래된 것으로 생각된다. 두 실험군 모두에서 혈관외 막의 괴사 소견이 관찰되었고 혈관 내강은 혈전이 없는 깨끗한 상태였다.
- 본 연구에서 헤파린의 국소 세척을 시행한 실험 1군과 헤파린의 국소 세척 및 전신 투여한 실험 2군 모두 양호한 개존 상태와 혈전 예방 효과를 얻을 수 있었다. 그러므로 임상에서 헤파린의 국소 세척만을 시행함으로써 양호한 혈관 개존과 혈전 예방 효과를 얻을 수 있고 헤파린의 전신 투여로 인한 출혈 위험 등의 합병증을 피할 수 있을 것으로 생각된다.
- 1. 문합 30분 후의 개존 상태는 두 실험군 모두에서 대조군보다 증가하였으나 유의한 차이는 없었으며, 문합 3일 후에는 대조 군보다 유의하게 증가하였다(P<0.05). 문합 30분 및 3일 후의 개존 상태는 두 실험군 간의 차이가 없었다.
- 2. 문합 3일 후 혈전 형성은 두 실험군 모두에서 대조군보다 감소되어 있었다(P<0.05).
- 3. 문합 3일 후 조직병리학적 소견에서 대조군에서는 혈관강 내에 다량의 혈전이 관찰되었고 절개 부위를 중심으로 혈관벽의 괴사 소견을 보였다. 두 실험군 모두에서는 봉합사 주위에 혈관의 괴사 소견이 관찰되었고 혈전이 없는 깨끗한 내강이 관찰되었으며 두 실험군 간의 차이는 없었다.
- 문합 3일 후 조직병리학적 소견에서 대조군에서는 혈관강 내에 다량의 혈전이 관찰되었고 절개 부위를 중심으로 혈관벽의 괴사 소견을 보였다. 두 실험군 모두에서는 봉합사 주위에 혈관의 괴사 소견이 관찰되었고 혈전이 없는 깨끗한 내강이 관찰되었으며 두 실험군 간의 차이는 없었다.
- 4. 모든 실험동물에서 혈종 등 이상소견은 관찰되지 않았다.
- 이상의 결과는 손상된 정맥의 미세혈관 문합술시 헤파린의 국소 세척만으로 양호한 개존 상태와 혈전 예방 효과을 얻을 수 있음을 시사한다.
후속연구
- 그러므로 임상에서 헤파린의 국소 세척만을 시행함으로써 양호한 혈관 개존과 혈전 예방 효과를 얻을 수 있고 헤파린의 전신 투여로 인한 출혈 위험 등의 합병증을 피할 수 있을 것으로 생각된다. 향후 보다 양호한 항혈전 효과와 혈관 개존을 얻기 위하여 헤파린과 타 약제와의 병용 방법과 이상적인 항응고제 개발에 대해서 지속적인 연구가 필요하리라 사료된다.
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