폐쇄성 무정자증과 비폐쇄성 무정자증에서 체외수정시술 후의 임신 결과 비교 Comparative Analysis of Pregnancy Outcomes after In Vitro Fertilization with Intracytoplasmic Sperm Injection (IVF-ICSI) between Obstructive and Non-obstructive Azoospermia원문보기
Objective: To compare the pregnancy outcomes after in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection (IVF-ICSI) between obstrucvtive and non-obstrucvtive azoospermia. Methods: From January 1994 to December 2002, 524 patients with obstructive azoospermia (886 cycles) and 163 patients with ...
Objective: To compare the pregnancy outcomes after in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection (IVF-ICSI) between obstrucvtive and non-obstrucvtive azoospermia. Methods: From January 1994 to December 2002, 524 patients with obstructive azoospermia (886 cycles) and 163 patients with non-obstructive azoospermia (277 cycles) were included in this study. Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) or testicular sperm extraction (TESE) in obstructive azoospermia and TESE in non-obstructive azoospermia were perfomed to retrieve sperm, which was used for ICSI and then fertilized embryos were transferred. The results of ICSI - fertlization rate (FR), clinical pregnancy rate (CPR), clinical abortion rate (CAR) and delivery rate (DR) - were statistically analysed in obstructive versus non-obstructive azoospermia. Results: There were no differences in the number of retrieved oocytes, injected oocytes for ICSI and oocyte maturation rate. FR was significantly higher in obstructive than non-obstructive azoospermia (71.7% vs. 61.1%, p<0.001). There was no difference in CPR per embryo transfer cycle. After pregnancy was established, however, CAR was significantly higher in non-obstructive than obstructive azoospermia (25.6% vs. 12.5%, p=0.004). DR per clinical pregnancy cycle was significantly higher in obstructive than non-obstructive azoospermia (78.0% vs. 64.4%, p=0.012). In the karyotype ananlysis of abortus, abnormal karyotypes were found in 75.0% (6/8) of obstructive and 55.6% (5/9) of non-obstructive azoospermia. Conclusion: Our data show significantly higher FR in obstructive than non-obstructive azoospermia. Though there was no differrence in CPR, CAR was significantly higher in non-obstructive than obstructive azoospermia. The abortion may be related to the abnormal karyotype of embryo, but further investigations are necessary to elucidate the cause of clinical abortion in azoospermia.
Objective: To compare the pregnancy outcomes after in vitro fertilization with intracytoplasmic sperm injection (IVF-ICSI) between obstrucvtive and non-obstrucvtive azoospermia. Methods: From January 1994 to December 2002, 524 patients with obstructive azoospermia (886 cycles) and 163 patients with non-obstructive azoospermia (277 cycles) were included in this study. Microsurgical epididymal sperm aspiration (MESA) or testicular sperm extraction (TESE) in obstructive azoospermia and TESE in non-obstructive azoospermia were perfomed to retrieve sperm, which was used for ICSI and then fertilized embryos were transferred. The results of ICSI - fertlization rate (FR), clinical pregnancy rate (CPR), clinical abortion rate (CAR) and delivery rate (DR) - were statistically analysed in obstructive versus non-obstructive azoospermia. Results: There were no differences in the number of retrieved oocytes, injected oocytes for ICSI and oocyte maturation rate. FR was significantly higher in obstructive than non-obstructive azoospermia (71.7% vs. 61.1%, p<0.001). There was no difference in CPR per embryo transfer cycle. After pregnancy was established, however, CAR was significantly higher in non-obstructive than obstructive azoospermia (25.6% vs. 12.5%, p=0.004). DR per clinical pregnancy cycle was significantly higher in obstructive than non-obstructive azoospermia (78.0% vs. 64.4%, p=0.012). In the karyotype ananlysis of abortus, abnormal karyotypes were found in 75.0% (6/8) of obstructive and 55.6% (5/9) of non-obstructive azoospermia. Conclusion: Our data show significantly higher FR in obstructive than non-obstructive azoospermia. Though there was no differrence in CPR, CAR was significantly higher in non-obstructive than obstructive azoospermia. The abortion may be related to the abnormal karyotype of embryo, but further investigations are necessary to elucidate the cause of clinical abortion in azoospermia.
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문제 정의
이에 저자들은 무정자증 환자에서 폐쇄성 무정자증과 비폐쇄성 무정자증 환자간 임상적 임신율 (clinical pregnancy rate, CPR) 및 임상적 유산율 (clinical abortion rate, CAR)을 비교 분석하여, 정자생성 장애를 동반한 비폐쇄성 무정자증 환자에서 유의한 차이가 있는지 알아보고자 하였다.
제안 방법
폐쇄성 무정자증 환자에서 세포질내 정자주입술을 위한 정자채취시 1994년에서 1998년 사이에는 일차적으로 미세수술적 부고환 정자흡입술 (MESA)을 시행하여 186주기는 부고환에서 정자를 채취하였다. 1999년 이후에는 수술적 고환조직내 정자채취술 (TESE)을 시행하여 고환조직에서 정자를 채취하였으며, 441주기는 신선 고환조직에서 259주기는 동결 보존한 고환조직에서 정자를 회수하였다. 비폐쇄성 무정자증 환자는 277주기 모두 수술적 고환조직내 정자채취술로 고환조직에서 정자를 채취하였으며, 이중 51주기에서는 동결보존한 고환조직을 사용하였다.
Gonadotorpin releasing hormone-agonist (GnRH-a)의 장기투여법 (long protocol)과 단기투여법 (short protocol)을 이용하여 과배란유도를 시행하였으며 hCG 주사 후 36시간에 질식초음파를 이용하여 난자를 채취하였다. 채취한 난자는 0.
부고환에서 채취한 정자는 정자의 상태에 따라 mini-Percoll gradient (50~70~100%)방법과 swim-up 방법을 이용하여 운동성 정자 (motile sperm)를 회수하였으며, 3% bovine serum albumin (BSA)배양액으로 세척한 후 세포질내 정자주입술에 사용하였다. 고환에서 추출한 고환조직을 0.4% bovine serum albumin (BSA)이 첨가된 Ham's F-10 배양액이 담겨진 배양접시 (Petri dish)로 옮겨 배양액으로 1~2회 세척한 후 해부현미경하에 조심스럽게 정세관을 미세겸자 (microforcep)로 짜내거나 (squeezing) 혹은 가위질하여 얻은 추출물로부터 고환 정자의 존재여부를 확인하였다.
난자채취 당일 또는 하루전에 경막외마취나 국소마취하에 음낭을 절개한 후 초막 (tunica vaginalis)을 절개하여 부고환을 노출시켰다. 현미경하에서 부고환 장막에 구멍을 내어 부고환의 단일관을 열어, 미부에서 두부쪽으로 올라가면서 24G medicut needle이 부착된 1 ml 주사기로 흡입하여 정자의 유, 무를 관찰하고 만일 정자가 없거나 운동성이 없을 때는 근위부로 올라가서 시행하였다.
배아이식은 난자채취 후 2~3일에 시행하였으며 난자채취 12일 후 혈청내 β-hCG가 5 mlU/ml 이상인 경우를 임신 (pregnacy)으로 판정하였고, 임신낭 (gestatinal sac)이 확인된 경우를 임상적 임신 (clinical pregnancy)으로 정의하였다. 임상적 임신이 확인된 후 20주 이전에 임신이 종결된 경우를 임상적 유산 (clinical abortion)으로 간주하였으며, 조기분만 (preterm delivery)은 37주 (37+0 wk) 이전의 분만, 만삭분만 (term delivery)은 37~42주 (37+1~ 42+0 wk) 사이에 분만된 경우, 지연분만 (postterm delivery)은 42주 (42+1 wk) 이후에 분만한 경우로 정의하였다.
고환에서의 정자생성은 정상이나 정액배출로의 협착이나 폐쇄로 인한 폐쇄성 무정자증 환자는 일차적으로 수술적 문합술을 시행하고 수술 후 재협착이 발생한 경우나 심한 협착으로 수술이 불가능한 경우에는 미세수술적 부고환 정자흡입술 (MESA), 경피적 부고환 정자흡입술 (PESA)로 부고환에서 정자를 채취하여 세포질내 정자주입술을 시행한다. 본원에서는 1994년에서 1998년 사이에는 폐쇄성 무정자증 환자에서 세포질내 정자주입술을 위한 정자를 채취시 일차적으로 미세수술적 부고환 정자흡입술을 시행하였다. 미세수술적 부고환 정자흡입술 (MESA)은 침습적이고 시술자가 미세수술에 익숙하여야 하며 반복해서 여러번 시행할 수 없는 단점이 있는 반면, 수술적 고환 조직내 정자채취술 (TESE)은 시술이 간편하고 용이하며 시술 후 바로 정상적인 생활이 가능하여 1999년 이후 본원에서는 고환조직에서 정자를 채취하여 세포질내 정자주입술을 시행하였다.
유산의 원인을 알아보기 위해 시행한 염색체 검사는 폐쇄성 무정자증군의 8주기, 비폐쇄성 무정자증군의 9주기에서 시행되었으며 각각 6주기와 5주기에서 비정상의 염색체 결과를 보였다. 폐쇄성 무정자증군에서는 모두 상염색체 이상이었으며 비폐쇄성 무정자증 군에서는 성염색체 이상을 동반한 경우가 있었으나 염색체 검사를 시행한 주기가 적어 통계적으로 두 군간의 차이를 분석하지는 못 하였다 (Table 4).
일정한 양식에 따라 환자의 병력과 함께 비뇨생식기 뿐만 아니라 전신에 대하여 철저한 이학검사를 시행하였다. 정액검사, GnRH검사를 포함한 호르몬 검사, 항정자항체 검출을 위한 immunobead test, 고환조직검사, 정관조형술을 시행하였으며 기저 호르몬검사는 난포자극호르몬, 황체화호르몬, 테스토스테론, 프로락틴을 측정하여 결과에 따라 폐쇄성과 비폐쇄성 무정자증으로 분류하였다.
일정한 양식에 따라 환자의 병력과 함께 비뇨생식기 뿐만 아니라 전신에 대하여 철저한 이학검사를 시행하였다. 정액검사, GnRH검사를 포함한 호르몬 검사, 항정자항체 검출을 위한 immunobead test, 고환조직검사, 정관조형술을 시행하였으며 기저 호르몬검사는 난포자극호르몬, 황체화호르몬, 테스토스테론, 프로락틴을 측정하여 결과에 따라 폐쇄성과 비폐쇄성 무정자증으로 분류하였다.
준비된 성숙난자는 holding pipette으로 제 1극체가 12시 또는 6시 방향에 위치하도록 고정하였으며, 준비된 정자를 3시 방향으로 주입하였다. 정자주입 시 여분의 배양액이 난자세포질내에 들어가지 않도록 주의하였으며, 수정 여부는 난자세포질내 정자주입술 시행 후 16~20시간에 확인하였다.
4% BSA HEPES-buffered T6 medium drop 내에서 운동성 정자를 회수한 후 PVP용액에서 비운동화시켰다. 준비된 성숙난자는 holding pipette으로 제 1극체가 12시 또는 6시 방향에 위치하도록 고정하였으며, 준비된 정자를 3시 방향으로 주입하였다. 정자주입 시 여분의 배양액이 난자세포질내에 들어가지 않도록 주의하였으며, 수정 여부는 난자세포질내 정자주입술 시행 후 16~20시간에 확인하였다.
Gonadotorpin releasing hormone-agonist (GnRH-a)의 장기투여법 (long protocol)과 단기투여법 (short protocol)을 이용하여 과배란유도를 시행하였으며 hCG 주사 후 36시간에 질식초음파를 이용하여 난자를 채취하였다. 채취한 난자는 0.1% hyaluronidase를 처리하여 난구세포를 분리하였으며 세포질내 정자주입술을 시행하기 직전에 난자의 성숙 정도를 도립 현미경하에 판정하여 제1극체가 방출된 제2감수분열 중기 (metaphase II)의 난자만을 세포질내 정자주입술에 이용하였다.
난자채취 당일 또는 하루전에 경막외마취나 국소마취하에 음낭을 절개한 후 초막 (tunica vaginalis)을 절개하여 부고환을 노출시켰다. 현미경하에서 부고환 장막에 구멍을 내어 부고환의 단일관을 열어, 미부에서 두부쪽으로 올라가면서 24G medicut needle이 부착된 1 ml 주사기로 흡입하여 정자의 유, 무를 관찰하고 만일 정자가 없거나 운동성이 없을 때는 근위부로 올라가서 시행하였다. 대부분의 경우에 있어서 정자는 두부 부고환 부위에서 얻을 수 있었으며, 두부 부고환까지 막힌 경우에는 수출관 (vasa effrentia)에서 정자를 흡입하였다.
대상 데이터
1994년 1월부터 2002년 12월 까지 삼성제일병원 불임클리닉을 방문한 남성불임 환자에서 무정자증으로 수술적 고환조직내 정자채취술 (TESE) 또는 미세수술적 부고환 정자흡인술 (MESA)로 정자 회수 후 세포질내 정자주입술을 시행한 환자의 체외수정 및 배아이식 주기를 대상으로 하였다. 폐쇄성 무정자증 환자 (524명, 886주기)는 사정관 절제술 후 실시한 사정관 문합술 실패 환자, 선천성 정관결손증 환자, 부고환염 환자를 포함하였고 비폐쇄성 무정자증 환자 (163명, 277주기)는 hypospermatogenesis, Sertoli cell only (SCO) syndrome, maturation arrest 등 이었다.
미세조작은 도립현미경 (Diaphot 300, Nikon, Japan)에 장착된 1쌍의 미세조작기 (NT-88, Narishige, japan)를 사용하였다. 준비된 정자의 운동성이 좋은 경우에는 8% polyvinylpyrrolidine (PVP)용액에 넣어 운동성을 감소시키고 injection pipette으로 운동성 정자 (motile sperm)의 체부 (midpiece)에 물리적인 힘을 가하여 비운동화 (immobilization)시킨 후 난자에 주입하였으며, 운동성이 좋지 않은 경우에는 1차적으로 0.
1999년 이후에는 수술적 고환조직내 정자채취술 (TESE)을 시행하여 고환조직에서 정자를 채취하였으며, 441주기는 신선 고환조직에서 259주기는 동결 보존한 고환조직에서 정자를 회수하였다. 비폐쇄성 무정자증 환자는 277주기 모두 수술적 고환조직내 정자채취술로 고환조직에서 정자를 채취하였으며, 이중 51주기에서는 동결보존한 고환조직을 사용하였다.
1994년 1월부터 2002년 12월 까지 삼성제일병원 불임클리닉을 방문한 남성불임 환자에서 무정자증으로 수술적 고환조직내 정자채취술 (TESE) 또는 미세수술적 부고환 정자흡인술 (MESA)로 정자 회수 후 세포질내 정자주입술을 시행한 환자의 체외수정 및 배아이식 주기를 대상으로 하였다. 폐쇄성 무정자증 환자 (524명, 886주기)는 사정관 절제술 후 실시한 사정관 문합술 실패 환자, 선천성 정관결손증 환자, 부고환염 환자를 포함하였고 비폐쇄성 무정자증 환자 (163명, 277주기)는 hypospermatogenesis, Sertoli cell only (SCO) syndrome, maturation arrest 등 이었다. 불임 남성의 염색체 검사상 47,XXY로 클라인펠터증후군으로 진단된 경우는 본 연구에서 제외하였다.
데이터처리
8) 분석 및 통계방법
통계적인 분석은 Student's t-test와 chi-square test를 이용하였으며, p<0.05인 경우 통계적 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
이론/모형
부고환에서 채취한 정자는 정자의 상태에 따라 mini-Percoll gradient (50~70~100%)방법과 swim-up 방법을 이용하여 운동성 정자 (motile sperm)를 회수하였으며, 3% bovine serum albumin (BSA)배양액으로 세척한 후 세포질내 정자주입술에 사용하였다. 고환에서 추출한 고환조직을 0.
성능/효과
결론적으로 비폐쇄성 무정자증군에서 폐쇄성 무정자증군에 비해 임상적 유산율 (CAR)이 유의하게 높게 나타났으며, 특히 비폐쇄성 무정자증 환자에서 반복적으로 유산을 경험한 경우에는 배아이식 전 염색체 이상 유무를 확인함으로서 유산율을 감소시킬 수 있으리라 사료된다.
과배란유도 후 채취된 난자 수와 세포질내 정자주입술을 시행한 제2감수분열 중기의 성숙난자의 수는 두 군간 차이가 없었으며 난자 성숙율은 각각 평균 82.8%와 82.9%로 두 군간 차이가 없었다. 세포질내 정자주입술 후 수정된 배아의 수는 폐쇄성 무정자증 환자군에서 유의하게 많았으며 (p=0.
무정자증으로 인하여 수술적 방법으로 정자를 회수하여 세포질내 정자주입술 및 배아이식을 시행한 1,163주기에서 폐쇄성 무정자증군 (524명, 886주기)과 비폐쇄성 무정자증군 (163명, 277주기) 간 특성을 비교하면 환자 및 환자 배우자의 나이는 폐쇄성 무정자증 환자군에서 유의하게 높았지만, 난소반응 (ovarian reserve)을 예측할 수 있는 기저 난포자극호르몬과 황체화호르몬의 혈중 농도는 두 군간 차이는 없었다 (Table 1).
배아이식 주기당 혈청 hCG 검사에서 >5 IU/ml의 hCG 양성율과 초음파 검사상 임신낭을 확인한 임상적 임신율 (CPR)은 두 군간 차이가 없었으나 임상적 유산율 (CAR)은 비폐쇄성 무정자증군에서 유의하게 높았다. Ghazzawi 등은 폐쇄성 무정자증군에 비해 비폐쇄성 무정자증군에서 낮은 배아이식당 임신율 (28% vs.
배아이식당 유산율은 비폐쇄성 무정자증 환자군의 23주기에서 유산이 되어 배아이식 주기당 8.3%의 유산율을 나타내어 폐쇄성 무정자증군의 3.9%에 비해 유의하게 높은 유산율을 보였다 (p=0.006). 임신에 성공한 주기를 대상으로한 임상적 유산율도 비폐쇄성 무정자증군에서 25.
004). 분만율은 임신을 확인한 후 연고지 관계로 전원하여 추적 관찰이 안된 30주기 (폐쇄성 무정자증군 23주기, 비폐쇄성 무정자증군 7주기)를 제외하고 각각 25.7%와 21.5%의 배아이식당 분만율을 보여 폐쇄성 무정자증에 비해 비폐쇄성 무정자증 환자군에서 낮은 분만율을 보였으나 통계적 유의성은 없었다. 임신에 성공한 주기를 대상으로한 임신주기당 분만율은 폐쇄성 무정자증에서 79.
9%로 두 군간 차이가 없었다. 세포질내 정자주입술 후 수정된 배아의 수는 폐쇄성 무정자증 환자군에서 유의하게 많았으며 (p=0.01), 수정율도 각각 평균 71.7%와 61.1%로 폐쇄성 무정자증 환자군에서 높았으며 유의한 차이를 보였다 (p<0.001). 이식된 배아의 수는 폐쇄성 무정자증군에서 평균 4.
001). 이식된 배아의 수는 폐쇄성 무정자증군에서 평균 4.3개, 비폐쇄성 무정자증군에서 평균 3.8개로 유의한 차이가 있었으며 (p<0.001), 이는 비폐쇄성 무정자증군에서 폐쇄성 무정자증군에 비해 수정율이 유의하게 낮아 수정된 배아가 적어 이식한 배아의 수도 감소한 것으로 사료된다 (Table 2).
5%의 배아이식당 분만율을 보여 폐쇄성 무정자증에 비해 비폐쇄성 무정자증 환자군에서 낮은 분만율을 보였으나 통계적 유의성은 없었다. 임신에 성공한 주기를 대상으로한 임신주기당 분만율은 폐쇄성 무정자증에서 79.0%, 비폐쇄성 무정자에서 64.4%로 유의한 차이를 보였다 (p=0.012) (Table 3).
채취된 난자 가운데 세포질내 정자주입술을 시행한 제2감수분열 중기의 성숙난자의 수는 두 군간 차이가 없었으며, 유사한 난자 성숙율을 보였으나 세포질내 정자주입술 후의 수정율은 비폐쇄성 무정자증 환자군에서 유의하게 낮았다. 이는 비폐쇄성 무정자증 환자에서 정자생성 장애를 동반하여 고환 조직에서 회수한 정자가 운동성이 없거나 형태가 비정상적인 경우가 있으며, 성숙된 정자를 회수하지 못한 경우에는 원형 정자세포 (round spermatid)나 정모세포 (spermatocyte)로 세포질내 정자주입술을 시행하여 수정율이 감소한데 기인한 것으로 보인다.
혈청 β-hCG 검사상 5 mIU/ml 이상으로 hCG 양성을 보인 경우는 폐쇄성 무정자증군에서 38.3%, 비폐쇄성 무정자증군에서 37.5%로 두 군간 차이가 없었으며, 초음파 검사상 임신낭을 확인한 임상적 임신율 (CPR)도 각각 31.8%와 32.5%로 두 군간에 차이가 없었다 (Table 3).
후속연구
6% (5/9주기)에서 염색체 이상이 관찰되었다. 폐쇄성 무정자증군에서는 이수성 상염색체의 빈도가 높았으며 비폐쇄성 무정자증군에서는 모자이시즘과 성염색체 이상을 동반한 경우가 있었지만 두 군간의 차이를 분석하기에는 염색체 검사를 시행한 주기가 적었으며, 추후 많은 수를 대상으로 한 연구가 필요하겠다.
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