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문제 정의
- 간에서 항산화효소인 superoxide dismutase(SOD) 의 활성에 대한 pinitol의 영향 : Pinitol 투여시 간에서 항산화 활성의 증가여부를 알아보기 위하여 다음과 같이 동물실험을 하였다. 실험동물로는 6 주령의 스프라그-돌 리(Sprague-Dawley)계 랫트(rat)를 이용하였으며 실험 동물들은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 조명 시간 12 시간(오전 8시 ~오후 8시), 환기횟수 10~20회/hr 및 조도 150-300 Lux로 설정된 동물사육실에서 사육하였다.
- 한편 pinitole 혈당강하 효과 뿐만 아니라 화학물질에 의한 손상으로부터 간을 보호하여 주는 효과가 발견되었으며 대표적인 당뇨 합병증인 백내장의 발생을 억제하는 효과도 있음이 확인되었다. 본 발표에서는 지금까지 발견된 piait이의 여러가지 생리활성에 대하여 보고하고자 한다.
- 최근 식물성 식품에 포함되어 있는 미량성분인 phyto- chemical들의 질병억제 효과에 대한 연구가 활발하게 이루어지면서 pinitol의 작용기전과 효과 등에 대한 연구가 진행되고 있는데, 그 중에서 pinitol을 투여한 당뇨쥐에서 수정체를 추출하여 in uitro로 실험한 결과 백내장의 진행과 발생이 억제된다는 보고들이 있다(21, 22). 이에 pinitol 을 투여한 당뇨쥐에서 诅 uiuo로 백내장의 발생 및 진행이 억제되는지의 여부와 그 기전에 대해서 알아보았다. 연구방법 : 생후 6주된 몸무게가 150~175g의 Sprague- Dawley종 rats를 Samtako, Inc에서 공급 받아 플라스틱 cage에 수용하였다.
제안 방법
- 총 실험기간은 12주였으며, 12주 째의 결과는 PI과 CI의 장기투여로 인한 효과를 알아보기 위함이 었다. PI 및 CI투여 후 각각 2, 4, 12주에 실험동물을 sac- rifice 시켜서 안구를 적출하여 수정체의 투명도 및 백내장 양상과 각막표면의 변화를 관찰하였다.
- 당뇨 유도 3일 후, 꼬리의 정맥혈을 채취하여 비공복시 혈당이 250±10 mg/dL 이상인 경우에만 당뇨로 분류한 후, A군(아무런 처치를 하지 않은 군), B군(STZ로 당뇨를 유도한 군), C군(STZ로 당뇨를 유도한 후 CI를 투여한 군) 그리고 D군(STZ로 당뇨를 유도한 후 PI를 투여한 군)으로 분류한 후 각 군에는 각각 20마리가 포함되도록 하였다. PI과 CI를 증류수에 녹여 이틀에 한번씩 20mg/dL로 투여하고, 1주일에 1회씩 혈당 측정을 하였다. 총 실험기간은 12주였으며, 12주 째의 결과는 PI과 CI의 장기투여로 인한 효과를 알아보기 위함이 었다.
- 당뇨병에서는 조직내의 GSH함량이 감소하고 GSH의 산화가 촉진되어 GSH에 의한 산화적 손상으로부터의 방어기전이 손상을 받게 된다. 간 및 신장에서의 glutathione 증가: 생후 8주된 Sprague-Dawley종 숫쥐를 무작위로 추출하여 strepto- zotocin으로 당뇨를 유도하였다. 당뇨 유도 3일 후부터 PI 또는 CI를 식수에 넣어 lO㎎/㎏ 체중의 수준으로 경구투여 하였다.
- 간이임상연구 : 지방간에 의하여 간이 나빠진 대상자 5명 에 대하여 2개월 간의 pinitol 섭 취 전후의 AST, ALT 및 7-GTP 변화를 관찰하여 보았다. 통계처리 결과 pinitol의 섭취는 AST, ALT, / - GTP 모든 항목을 유의적으로 감소시켜 거의 정상 수준으로 회복되는 결과를 보였다(Fig.
- , USA, 이하 STZ)을 60㎎/㎏이 되도록 녹인 뒤 10분 이내에 복강에 1회 주사하여 당뇨를 유도하였다. 당뇨 유도 3일 후, 꼬리의 정맥혈을 채취하여 비공복시 혈당이 250±10 mg/dL 이상인 경우에만 당뇨로 분류한 후, A군(아무런 처치를 하지 않은 군), B군(STZ로 당뇨를 유도한 군), C군(STZ로 당뇨를 유도한 후 CI를 투여한 군) 그리고 D군(STZ로 당뇨를 유도한 후 PI를 투여한 군)으로 분류한 후 각 군에는 각각 20마리가 포함되도록 하였다. PI과 CI를 증류수에 녹여 이틀에 한번씩 20mg/dL로 투여하고, 1주일에 1회씩 혈당 측정을 하였다.
- 간 및 신장에서의 glutathione 증가: 생후 8주된 Sprague-Dawley종 숫쥐를 무작위로 추출하여 strepto- zotocin으로 당뇨를 유도하였다. 당뇨 유도 3일 후부터 PI 또는 CI를 식수에 넣어 lO㎎/㎏ 체중의 수준으로 경구투여 하였다.
- 동물실험 : ICR계 웅성 생쥐에 pinitol을 4일간 경구투여한 다음 마지막 경구투여 후 1.5시간 경과 후 사염화탄 소를 복강 내 주사하여 급성 간손상을 유도하였다. 사염화 탄소 투여후 24시간 경과한 다음 생쥐로부터 혈액 및 간조 직을 sampling하여 혈청 중 aspartate transaminase (AST) 및 alanine transaminase (ALT)를 측정하였다.
- 5시간 경과 후 사염화탄 소를 복강 내 주사하여 급성 간손상을 유도하였다. 사염화 탄소 투여후 24시간 경과한 다음 생쥐로부터 혈액 및 간조 직을 sampling하여 혈청 중 aspartate transaminase (AST) 및 alanine transaminase (ALT)를 측정하였다. 통계처리 시 사염화탄소 투여군에 대하여 pinitol 투여군은 용량에 관계없이 모두 p<0.
- 제2군부터 제7 군까지 시험물질을 투여한지 4일째 되는 날에 사염화탄소를 복강투여하였다. 사염화탄소는 콩기름과 1 : 1로 혼합한 후 0.5 mL/kg을 시험물질 투여하고 90분 후에 투여하였다. 부검은 사염화탄소를 투여한 후 24시간 후에 실시하였다.
- 선택적으로 췌장의 베타 세포를 파괴하여 인슐린 결핍을 유도하여 당뇨를 유도하는 화학물질인 스트렙토조토 신(streptozotocin)을 이용하여 당뇨를 유도하였다. 실험 동물을 희생시킨 후 신장과 간을 적출하여 균질화시킨 후 글루타치온(GSH) 함량을 측정하였다.
- 실리마린 또는 pinitol을 4일간, 하루에 1회씩 경구투여하였으며 투여 액량은 10 mL/kg로 하였다. 제2군부터 제7 군까지 시험물질을 투여한지 4일째 되는 날에 사염화탄소를 복강투여하였다.
- 선택적으로 췌장의 베타 세포를 파괴하여 인슐린 결핍을 유도하여 당뇨를 유도하는 화학물질인 스트렙토조토 신(streptozotocin)을 이용하여 당뇨를 유도하였다. 실험 동물을 희생시킨 후 신장과 간을 적출하여 균질화시킨 후 글루타치온(GSH) 함량을 측정하였다.
- 부검은 사염화탄소를 투여한 후 24시간 후에 실시하였다. 실험동물로부터 체혈을 하고 간조직 시료를 적출하였다. 시험계 각각의 혈액생화학적 수치와 간조직에서의 SOD 활성에 대한 평균과 표준편차를 구한 후 student-t test로 부형제 투여 대조군과 비교하여 통계학적인 유의성 을 검사하였다.
- 실리마린 또는 pinitol을 4일간, 하루에 1회씩 경구투여하였으며 투여 액량은 10 mL/kg로 하였다. 제2군부터 제7 군까지 시험물질을 투여한지 4일째 되는 날에 사염화탄소를 복강투여하였다. 사염화탄소는 콩기름과 1 : 1로 혼합한 후 0.
- 제2형 당뇨환자에 대한 pinitol의 장기투여효과 : 경구혈당강하제를 복용하고 있는 저】2형 당뇨병환자 30명을 2군으로 나누어 pinitol 1.2 g/일 또는 placebo를 13주간 복용시킨 후 혈당, glycohemoglobin(HbAic), fructosa- mine, insulin, 산lolesteroi 농도변화를 측정하였다. 실험 결과는 다음의 Table 2와 같다(18).
- PI과 CI를 증류수에 녹여 이틀에 한번씩 20mg/dL로 투여하고, 1주일에 1회씩 혈당 측정을 하였다. 총 실험기간은 12주였으며, 12주 째의 결과는 PI과 CI의 장기투여로 인한 효과를 알아보기 위함이 었다. PI 및 CI투여 후 각각 2, 4, 12주에 실험동물을 sac- rifice 시켜서 안구를 적출하여 수정체의 투명도 및 백내장 양상과 각막표면의 변화를 관찰하였다.
대상 데이터
- 실험동물로는 6 주령의 스프라그-돌 리(Sprague-Dawley)계 랫트(rat)를 이용하였으며 실험 동물들은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 조명 시간 12 시간(오전 8시 ~오후 8시), 환기횟수 10~20회/hr 및 조도 150-300 Lux로 설정된 동물사육실에서 사육하였다. 실험동물들은 동물사육실에서 일주일 이상 적응시킨 후 일반상태를 관찰하여 외관상 건강한 동물을 선별하여 실험에 사용하였다. 위의 실험동물을 각 군당 10마리씩 임의로 다음과 같은 7군으로 나누었다.
- 간에서 항산화효소인 superoxide dismutase(SOD) 의 활성에 대한 pinitol의 영향 : Pinitol 투여시 간에서 항산화 활성의 증가여부를 알아보기 위하여 다음과 같이 동물실험을 하였다. 실험동물로는 6 주령의 스프라그-돌 리(Sprague-Dawley)계 랫트(rat)를 이용하였으며 실험 동물들은 온도 23±3℃, 상대습도 55±15%, 조명 시간 12 시간(오전 8시 ~오후 8시), 환기횟수 10~20회/hr 및 조도 150-300 Lux로 설정된 동물사육실에서 사육하였다. 실험동물들은 동물사육실에서 일주일 이상 적응시킨 후 일반상태를 관찰하여 외관상 건강한 동물을 선별하여 실험에 사용하였다.
- 이에 pinitol 을 투여한 당뇨쥐에서 诅 uiuo로 백내장의 발생 및 진행이 억제되는지의 여부와 그 기전에 대해서 알아보았다. 연구방법 : 생후 6주된 몸무게가 150~175g의 Sprague- Dawley종 rats를 Samtako, Inc에서 공급 받아 플라스틱 cage에 수용하였다. 그 후, 0.
데이터처리
- 실험동물로부터 체혈을 하고 간조직 시료를 적출하였다. 시험계 각각의 혈액생화학적 수치와 간조직에서의 SOD 활성에 대한 평균과 표준편차를 구한 후 student-t test로 부형제 투여 대조군과 비교하여 통계학적인 유의성 을 검사하였다.
성능/효과
- 44 mM의 pinitol 존재 하에서 glucose transport/]- 16% 증가한다. Insulin과 함께 처리할 경우에는 0.14 mM의 낮은 농도에서도 인슐린 단독 처리 경우보다 20%의 glucose transport 증가 효과가 있었다. 또한 glycogen 합성속도에 있어서도 insulin과 pinitol 동시 처리시에는 insulin 단독 처리시보다 72~77%의、증가 효과가 있었다(Table 7).
- 이 결과는 Virginia 대 학에서 실시한 시험결과와 일치한다(3). Pinitol을 투여한 경우에도 유사한 혈당강하효과를 보이는데 동일한 양의 chiro-inositol에 비하여 혈당강하효과는 평균 70% 수준 이 었다(Fig. 3). 이 결과도 영국 Aston대 학에서 실시한 연구 결과와 일치 한다(4).
- 간에서의 GSH 함량은 당뇨대조군이 정상대조군에 비해 38% 수준까지 현저히 감소하였으나, PI 투여군은 정상 대조군의 96% 수준까지 , CI 투여군은 85% 수준까지 회복 되었다. 신장에서의 GSH 함량은 당뇨대조군이 정상대조 군에 비하여 79%까지 감소하였으나 PI 투여군은 정상대 조군에 비하여 109%, CI 투여군은 정상대조군에 비하여 85%까지 회복되었다(Table 3) (24).
- 결과 및 고찰 : 백내장이 grade3 이상으로 진행한 경우는 B군에서는 총 20안(100%), C군에 서는 10안(50%), 。군 에서 총 6안(30%)으로 PI나 CI를 투여한 군에서 백내장의 발생이 통계학적으로 유의하게 억제되었으며, 그 진행정 도도 낮았다. Fig.
- 001). 당뇨병환자의 glycohemoglobiner 최근 1~2개월간의 혈당조절 정도를, fructosaminee 최근 2~3주의 혈당조절 정도를 나타내는 수치로서 pinitol 의 장기적 복용이 혈당을 안정적으로 낮추어주는 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한 pinitol을 13주간 복용한 경우, 공복 혈장 insuliri농도가 유의적으로 감소하였다.
- 14 mM의 낮은 농도에서도 인슐린 단독 처리 경우보다 20%의 glucose transport 증가 효과가 있었다. 또한 glycogen 합성속도에 있어서도 insulin과 pinitol 동시 처리시에는 insulin 단독 처리시보다 72~77%의、증가 효과가 있었다(Table 7).
- 동물실험 : Chiro-inositol과 pinitol의 혈당강하효과는 1990년 이래 여러 과학자들의 연구에 의하여 밝혀졌다. 먼저 동물시험에 의한 연구결과 chiro-inositol을 투여한 쥐는 체중 kg 당 3 mg부터 10~25%의 유효한 혈당강하효과가 관측되 었고 20 ㎎/㎏까지 투여 량이 증가할수록 혈 당강하효과도 증가하였다(Fig. 2). 이 결과는 Virginia 대 학에서 실시한 시험결과와 일치한다(3).
- 간에서의 GSH 함량은 당뇨대조군이 정상대조군에 비해 38% 수준까지 현저히 감소하였으나, PI 투여군은 정상 대조군의 96% 수준까지 , CI 투여군은 85% 수준까지 회복 되었다. 신장에서의 GSH 함량은 당뇨대조군이 정상대조 군에 비하여 79%까지 감소하였으나 PI 투여군은 정상대 조군에 비하여 109%, CI 투여군은 정상대조군에 비하여 85%까지 회복되었다(Table 3) (24).
- 특히 장기투여의 효과를 보기 위해 시행한 12주째의 결과에서는。투여군 (C군)에서는 수치가 다시 감소하였으나 PI를 투여한 D군 에서는 계속 유의 적 인 증가를 보여주었다(Table 4). 이 결과는 PI과 CI이 당뇨병에서 증가되는 산화물들에 대한 방어체계의 일종인 GSH의 손실을 감소시킴으로서 항산화 시스템의 활성을 높여서 산화적 스트레스로부터 수정체 를 보호한 결과라고 유추할 수 있다.
- 02 mL/kg을 복강내 주사하여 간독성 유발시 24시간 경과 후 혈청 중 AST 및 ALT 수치가 유의적으로 감소하였으며 조직학적 소견으로도 염증정도 및 간세포 괴사정도가 감소함을 확인하였다. 이로부터 pinitol 처리(200~1000 ㎎/㎏/day)는 생쥐에 사염화탄소로 급 성 간장해를 유발시 간손상 예방효과가 있음을 확인할 수 있었다.
- 이에 비하여 pinitol을 투여한 군의 경우 이러한 조직학적인 변화가 사염화탄소 단독 투여군에 비하여 적게 관찰되었다. 이상의 결과를 종합하면 pinitol을 200~ 1000 ㎎/㎏/day의 용량으로 4일간 경 구투 여후 사염화탄소 0.02 mL/kg을 복강내 주사하여 간독성 유발시 24시간 경과 후 혈청 중 AST 및 ALT 수치가 유의적으로 감소하였으며 조직학적 소견으로도 염증정도 및 간세포 괴사정도가 감소함을 확인하였다. 이로부터 pinitol 처리(200~1000 ㎎/㎏/day)는 생쥐에 사염화탄소로 급 성 간장해를 유발시 간손상 예방효과가 있음을 확인할 수 있었다.
- 조직검사 결과, 사염화탄소 투여군의 경우 central vein 주위에 inflammatory cell infiltration, necrosis, fatty acid deposition 등이 관찰되었다. 이에 비하여 pinitol을 투여한 군의 경우 이러한 조직학적인 변화가 사염화탄소 단독 투여군에 비하여 적게 관찰되었다.
- 간이임상연구 : 지방간에 의하여 간이 나빠진 대상자 5명 에 대하여 2개월 간의 pinitol 섭 취 전후의 AST, ALT 및 7-GTP 변화를 관찰하여 보았다. 통계처리 결과 pinitol의 섭취는 AST, ALT, / - GTP 모든 항목을 유의적으로 감소시켜 거의 정상 수준으로 회복되는 결과를 보였다(Fig. 7).
- 사염화 탄소 투여후 24시간 경과한 다음 생쥐로부터 혈액 및 간조 직을 sampling하여 혈청 중 aspartate transaminase (AST) 및 alanine transaminase (ALT)를 측정하였다. 통계처리 시 사염화탄소 투여군에 대하여 pinitol 투여군은 용량에 관계없이 모두 p<0.05의 유의적인 결과를 나타냄으로써 pinitol의 투여 에 의하여 혈청중 AST 및 ALT치가 유의적으로 감소함을 확인하였다. Control로 사용한 sil- ymarin의 경우에도 사염화탄소 투여군에 비하여 p<0.
- 8에서 나타난 바와 같이 STZ로 당뇨를 유도한 대조군(Group A)에서는 3일째부터 lens opacity grade로 glutathione의 농도를 증가시키 는 것과 관련이 높 을 것으로 보인다. 평균 1.6이상의 Y-봉합선 모양의 수정체 혼탁이 발생하였으며, 1주 이후에는 grade가 평균 2.8 이상으로 증가하는 양상이 관찰되었다. 반면에 PI를 투여한 군(Group B)에서는 평균 7주 이후에야 grade가 2 이상으로 증가하였으며, CI를 투여한 군(Group C)에서도 평균 6주 이후에야 grade가 2 이상으로 증가하였다(23).
- 그 이후 pinitol 의 혈당강하 효과는「제2형 당뇨환자를 대상으로 한-임상 시험을 통하여 성공적으로 확인되었다. 한편 pinitole 혈당강하 효과 뿐만 아니라 화학물질에 의한 손상으로부터 간을 보호하여 주는 효과가 발견되었으며 대표적인 당뇨 합병증인 백내장의 발생을 억제하는 효과도 있음이 확인되었다. 본 발표에서는 지금까지 발견된 piait이의 여러가지 생리활성에 대하여 보고하고자 한다.
- Table 5에 간에서의 SOD 활성에 대한 pinitol의 투여효과를 나타내었다. 항산화효소인 SOD의 활성은 대조군과 비교하면 양성대조군인 실리마린 투여군에서는 18%가 감 소, pinitol 200 ㎎/㎏ 에서 7% 감소, pinitol 300 ㎎/㎏ 에서 24% 증가, pinitol 500 ㎎/㎏에서 44% 증가, pinitol 1000 ㎎/㎏에서 35% 증가한 결과를 보이고, pinitol 300 ㎎/㎏, 500 ㎎/㎏, 1000 ㎎/㎏ 투여군에서 통계 적으로 유의한 결과를 보였다(p<0.05)(25).
후속연구
- 당뇨환자에게 있어서 혈당치를 정상치 부근에 유지하는 것은 당뇨병 개선과 당뇨병성 합 병증 예방과 치료에 가장 중요하다. 따라서 pinitol의 장기간 복용에 의한 혈당 조절은 당뇨병의 치료 및 합병증 예 방에 기여할 것으로 기대된다.
- 1980년대 말부터 시작된 chiro-inositol 함유 insulin mediator에 대한 연구와 함께 동물실험과 인간을 대상으로 한 임상시험을 통하여 chiro-inositol 및 그 유도체인 pinitol이 우수한 혈당조절 작용이 있다는 사실과 그 혈당 조절 mechanism도 대부분 밝혀졌다. 또한 pinitole 지방 대사를 정상화시키고 정상인들의 운동능력을 향상시키는 효과가 있을 뿐만 아니라, 체내의 항산화 물질을 증강시키는 효과가 있어서 산화적 스트레스에 의한 간장의 손상과 백내장의 발생을 지연시키고 장기를 보호하는 새로운 효과가 발견되어 새로운 건강식품 소재로서의 가능성을 보여주고 있다. 앞으로 식품영양학 분야에서 pinitol에 대한 더 많은 관심과 연구를 기대한다.
- 또한 pinitole 지방 대사를 정상화시키고 정상인들의 운동능력을 향상시키는 효과가 있을 뿐만 아니라, 체내의 항산화 물질을 증강시키는 효과가 있어서 산화적 스트레스에 의한 간장의 손상과 백내장의 발생을 지연시키고 장기를 보호하는 새로운 효과가 발견되어 새로운 건강식품 소재로서의 가능성을 보여주고 있다. 앞으로 식품영양학 분야에서 pinitol에 대한 더 많은 관심과 연구를 기대한다.
- 이상과 같은 연구결과들로 볼 때 pinitol이 간손상을 막는 효과가 있는 것으로 보이나 그 작용기작과 유효투여량 등에 대하여 더 많은 연구가 수행되어야 한다.
- 이상의 결과로 볼 때 pinit이은 당뇨환자들 뿐만 아니라 정상인에게도 당대사를 촉진하여 에너지 대사를 원활히 하고 운동능력을 향상시키는 효과가 있을 것으로 기대 된다.
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