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문제 정의
- 본 연구는 그동안 국내에서 수동으로 측정해왔던 경동맥 내중막 두께를 자동으로 측정함으로써 죽상동맥경화의 조기 진단의 임상적 신뢰성을 높이고, 내막과 중막, 내중막 의 두께를 각각 측정함으로써 현재 임상에 사용 중인 기존의 내중막 두께측정 프로그램의 성능을 향상시킴과 동시에 내막두께 및 중막두께 각각의 파라미터에 대한 임상적 통계분석이 가능하게 되었다는 중요한 의미를 갖는다.
- 이러한 기존 임상연구의 한계성을 극복하기 위해서, 본 연구에서는 죽상동맥경화증의 진단지표로서 경동맥의 내막과 중막의 두께를 별도로 측정할 수 있는 알고리즘을 고안하여 경흉부 심초음파 검사를 시행한 환자를 대상으로 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께를 각각 측정하고 임상 결과와 상관성을 분석함으로써 내막과 중막의 임상적 중요성을 평가하고자 하였다.
제안 방법
- 경동맥 혈관벽 두께는 총경동맥이 경동맥 팽대부로 이행하는 부위로부터 최소한 1 cm 근위부에서 1 cm 이상의 길이에서 측정한 평균치로 하였으며, 석회침착이나 초음파상 비균일성을 보이는 죽상경화반(plaque)이 있는 경우에는 죽 상경화반이 포함되지 않은 근위부에서 측정하였다.12-16) 구체적으로, 대상 혈관의 원위벽에서 혈관 내강(lumen)과 내막 경계면으로부터 중막과 외막(adventitia)의 경계면까지의 거리를 내중막두께 (intima-media thickness, IMT), 혈관 내강과 내막의 경계면으로부터 내막과 중막의 경계면 까지의 거리를 내막두께(intima thickness, IT), 내막과 중막의 경계면으로부터 중막과 외막의 경계면까지의 거리를 중막두께 (media thickness, MT)로 각각 정의되며(Fig. 1), 15,16) 본 연구에서는 경동맥의 내막과 중막을 분리하여 자동측정하도록 고안된 영상처리 알고리즘을 이용하여 측정하였다(3. 영상 처리 참고). 영상처리 알고리즘은 MATH software (version 2.
- Argenteuil, France)와 blind test 방법을 통해 검증하였다.3) 내막, 중막, 내중막두께 각각에 대하여 평균치와 표준편차, 사용자가 지정한 측정영역의 총길이, 유효하게 측정된 길이, quality index (QI)를 각각 연산하여 화면에 전시하도록 하였다. QI는 측정영역 총길이에 대한 유효하게 측정된 길이의 비를 나타내며 0.
- 경동맥 혈관벽 두께는 총경동맥이 경동맥 팽대부로 이행하는 부위로부터 최소한 1 cm 근위부에서 1 cm 이상의 길이에서 측정한 평균치로 하였으며, 석회침착이나 초음파상 비균일성을 보이는 죽상경화반(plaque)이 있는 경우에는 죽 상경화반이 포함되지 않은 근위부에서 측정하였다.12-16) 구체적으로, 대상 혈관의 원위벽에서 혈관 내강(lumen)과 내막 경계면으로부터 중막과 외막(adventitia)의 경계면까지의 거리를 내중막두께 (intima-media thickness, IMT), 혈관 내강과 내막의 경계면으로부터 내막과 중막의 경계면 까지의 거리를 내막두께(intima thickness, IT), 내막과 중막의 경계면으로부터 중막과 외막의 경계면까지의 거리를 중막두께 (media thickness, MT)로 각각 정의되며(Fig.
- 20)3개의 층 각각의 좌표 차이에 화소(pixel)의 길이 교정인자를 적용(apply calibration factor)하여 내막두께 (IT), 중막두께 (MT), 내중막두께 (IMT)를 각각 산출하였으며, 통계분석을 위해 Excel (office excel 2003, Microsoft Inc, USA) 형태의 파일로 저장되도록 구현하였다. 국제 역학연구인 PARC- AALA Shidy에서 측정표준으로 채택된 상용프로그램 M, ATH® (METRIS Co., Argenteuil, France)를 이용하여 간접적인 임상적 검증을 실시하였다 3,17)
- 9%)이었다(Table 1).대상군의 키와 몸무게를 측정하여 체질량계수를 계산하였고, 관상동맥의 위 험인자로서 고혈압, 당뇨병 및 흡연유무를 조사하였다. 고 혈압은 과거에 고혈압을 진단받고 항고혈압제를 복용하고 있거나 JNCVⅡ의 정의에 따라 수축기혈압이 140 mmHg 이상 혹은 이완기 혈압이 90 mmHg 이상인 경우로 하였으며,3) 당뇨병은 혈당 강하제나 인슐린으로 치료를 받고 있거나, 식후 2시간 혈당이 200 mg/dl 이상 또는 공복혈당이 126 mg/dl 이상인 경우로 정의하였고, 병력 청취로 현재 흡연의 유무를 조사하여 흡연군과 비흡연군으로 각각 나누었다.
- US A) 를 이용하여 구현하였다. 먼저, 측정할 총경동맥 (common carotid artery, CCA) 초음파 영상을 컴퓨터 하드디스크로부터 읽은 뒤, B-mode 초음파 시스템의 electronic range caliper를 이용하여 화소(pixel)의 길이 교정인자를 결정하였다(determine calibration factor). 총경동맥이 경동맥 팽대부로 이행하는 부위에서 최소한 1 cm 근위부에서 1 cm 이상의 길이가 되도록 ROI (region of interest) 영상을 선택한 후, 선택된 ROI 영상의 질을 평가하고, 스페클 잡음(speckle noise)을 제거하였다.
- 5 ~11 MHz 선형 탐촉자(Linear Anay Probe)를 이용하였다. 우측 경동맥을 종축으로 스캔해서 총경동맥 원위벽 부위가 선명하도록 깊이와 이득을 조절하고 심전도 R-peak 시점에서 영상을 획득하여 컴퓨터 하드디스크에 저장하였다.
- 초음파 경동맥 검사는 환자를 침대에 반듯이 눕히고 목을 신전시켰고 측정실은 어둡게 하여 환자가 편안함을 느끼게 한 후, 경동맥 초음파 영상을 획득하기 위해 HP- SONOS 5500 초음파 영상장비와 7.5 ~11 MHz 선형 탐촉자(Linear Anay Probe)를 이용하였다. 우측 경동맥을 종축으로 스캔해서 총경동맥 원위벽 부위가 선명하도록 깊이와 이득을 조절하고 심전도 R-peak 시점에서 영상을 획득하여 컴퓨터 하드디스크에 저장하였다.
- 먼저, 측정할 총경동맥 (common carotid artery, CCA) 초음파 영상을 컴퓨터 하드디스크로부터 읽은 뒤, B-mode 초음파 시스템의 electronic range caliper를 이용하여 화소(pixel)의 길이 교정인자를 결정하였다(determine calibration factor). 총경동맥이 경동맥 팽대부로 이행하는 부위에서 최소한 1 cm 근위부에서 1 cm 이상의 길이가 되도록 ROI (region of interest) 영상을 선택한 후, 선택된 ROI 영상의 질을 평가하고, 스페클 잡음(speckle noise)을 제거하였다.18,19)에지 검출 알고리즘(edge detection algorithm)을 이용하여 에지 영상(edge image)을 획득한 후 3개의 층(내막, 중막, 외막)으로 분류하였다.
- 또한, 임상적 위험인자(risk factor)의 유/무에 따른 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께의 차이를 검증하기 위해 죽상동맥경화 질환 유/무에 따른 상호작용효과도 포함하여 이원 변량분석(two-way ANOVA)을 하였다. 한편, 연령에 따른 경동맥의 혈관벽두께 변화를 동맥경화성 질환에 의한 영향을 배제시키고 조사하고자, 내막두께와 중막두께가 분리 측정된 144명 중에서, 30대부터 70대까지의 죽상동맥경화 질환이 없는 집단(기명)을 대상으로 연령과 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께간의 상관관계 (Pearson Correlations)를 분석하였다.
대상 데이터
- 2005년 2월부터 2005년 10월까지 K-병원에서 경흉부 심초음파 검사를 시행 받은 170명의 환자 중 경동맥의 내막과 중막이 분리측정 가능한 144명(평균연령 57±14세, 남자 72명, 여자 72명)을 대상으로 하였다. 이 중 동맥경화성 질환이 없는 집단은 75명(52.
- Separate measurements of intima (IT), media (MT), and intima-media thickness (IMT) using new method software devised in this study. The IT, MT, and IMT were 0.230 mm, 0.302 mm, and 0.532 mm, respectively in the 11.46 mm length segment of common carotid artery of this patient.
데이터처리
- 18,19)에지 검출 알고리즘(edge detection algorithm)을 이용하여 에지 영상(edge image)을 획득한 후 3개의 층(내막, 중막, 외막)으로 분류하였다.20)3개의 층 각각의 좌표 차이에 화소(pixel)의 길이 교정인자를 적용(apply calibration factor)하여 내막두께 (IT), 중막두께 (MT), 내중막두께 (IMT)를 각각 산출하였으며, 통계분석을 위해 Excel (office excel 2003, Microsoft Inc, USA) 형태의 파일로 저장되도록 구현하였다. 국제 역학연구인 PARC- AALA Shidy에서 측정표준으로 채택된 상용프로그램 M, ATH® (METRIS Co.
- 경동맥의 내막과 중막의 두께를 별도로 측정하기 위해, Fig. 3와 같은 방법으로 Matlab software (version 7.0, The MATH WORKS Inc. US A) 를 이용하여 구현하였다. 먼저, 측정할 총경동맥 (common carotid artery, CCA) 초음파 영상을 컴퓨터 하드디스크로부터 읽은 뒤, B-mode 초음파 시스템의 electronic range caliper를 이용하여 화소(pixel)의 길이 교정인자를 결정하였다(determine calibration factor).
- 05인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 인정하였으며 계산 결과는 평균±표준편차로 나타내었다. 경동맥의 내막두 께와 중막두께가 분리 측정된 144명을 동맥경화성 질환이 없는 집단과 있는 집단으로 구분하여 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께의 차이를 t-검증을 통하여 분석하였다. 또한, 임상적 위험인자(risk factor)의 유/무에 따른 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께의 차이를 검증하기 위해 죽상동맥경화 질환 유/무에 따른 상호작용효과도 포함하여 이원 변량분석(two-way ANOVA)을 하였다.
- 경동맥의 내막두 께와 중막두께가 분리 측정된 144명을 동맥경화성 질환이 없는 집단과 있는 집단으로 구분하여 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께의 차이를 t-검증을 통하여 분석하였다. 또한, 임상적 위험인자(risk factor)의 유/무에 따른 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께의 차이를 검증하기 위해 죽상동맥경화 질환 유/무에 따른 상호작용효과도 포함하여 이원 변량분석(two-way ANOVA)을 하였다. 한편, 연령에 따른 경동맥의 혈관벽두께 변화를 동맥경화성 질환에 의한 영향을 배제시키고 조사하고자, 내막두께와 중막두께가 분리 측정된 144명 중에서, 30대부터 70대까지의 죽상동맥경화 질환이 없는 집단(기명)을 대상으로 연령과 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께간의 상관관계 (Pearson Correlations)를 분석하였다.
- 모든 분석은 SPSS (version 12.0, USA)를 이용하였고 p< 0.05인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 인정하였으며 계산 결과는 평균±표준편차로 나타내었다. 경동맥의 내막두 께와 중막두께가 분리 측정된 144명을 동맥경화성 질환이 없는 집단과 있는 집단으로 구분하여 경동맥의 내막, 중막 및 내중막 두께의 차이를 t-검증을 통하여 분석하였다.
이론/모형
- 총경동맥이 경동맥 팽대부로 이행하는 부위에서 최소한 1 cm 근위부에서 1 cm 이상의 길이가 되도록 ROI (region of interest) 영상을 선택한 후, 선택된 ROI 영상의 질을 평가하고, 스페클 잡음(speckle noise)을 제거하였다.18,19)에지 검출 알고리즘(edge detection algorithm)을 이용하여 에지 영상(edge image)을 획득한 후 3개의 층(내막, 중막, 외막)으로 분류하였다.20)3개의 층 각각의 좌표 차이에 화소(pixel)의 길이 교정인자를 적용(apply calibration factor)하여 내막두께 (IT), 중막두께 (MT), 내중막두께 (IMT)를 각각 산출하였으며, 통계분석을 위해 Excel (office excel 2003, Microsoft Inc, USA) 형태의 파일로 저장되도록 구현하였다.
- 3) 내막, 중막, 내중막두께 각각에 대하여 평균치와 표준편차, 사용자가 지정한 측정영역의 총길이, 유효하게 측정된 길이, quality index (QI)를 각각 연산하여 화면에 전시하도록 하였다. QI는 측정영역 총길이에 대한 유효하게 측정된 길이의 비를 나타내며 0.6 이상인 경우 유효측정 길이가 1 cm 이상이면 측정된 두께의 평균치가 유효하다고 판정하였다(Fi& 2), 모든 측정은 국제 역학연구인 PARC-AALA Study에 준하여 시행되었다.17)
- 영상 처리 참고). 영상처리 알고리즘은 MATH software (version 2.01, METRIS Co. Argenteuil, France)와 blind test 방법을 통해 검증하였다.3) 내막, 중막, 내중막두께 각각에 대하여 평균치와 표준편차, 사용자가 지정한 측정영역의 총길이, 유효하게 측정된 길이, quality index (QI)를 각각 연산하여 화면에 전시하도록 하였다.
성능/효과
- 000)보다 더 높게 나타났다 (Table 4). 경동맥 혈관벽 두께들간의 공유설명량(F)은 내중 막두께와 중막두께는 92.4%로서 가장 많았고, 내중막두께 와 내막두께는 49.1%이었으며, 내막두께와 중막두께는 27.4%로서 가장 적었다.
- 동맥경화성 질환유무는 허혈성 심장질환, 뇌혈관질환, 말초동맥질환의 유무에 따라 분류하였다. 대상군의 총 콜 레스테롤, 중성지방, 고밀도지단백, 저밀도지단백, 혈당, 요산, 혈액요소질소(blood urea nitrogen, BUN)와 creatininee 최소한 검사 2주 전 12시간 이상의 공복상태에서 측정된 수치를 취하였다.
- 동맥경화성 질환이 없는 집단(75명)에 비하여 있는 집단(69명)의 내막두께 (IT)와 중막두께 (MT)는 p<0.05 수준에서, 내중막두께(IMT)는 p<0.01 수준에서 각각 통계적으로 유의하게 더 두껍게 나타났다(Table 2).
- 외국 연구의 결과와 조금 차이가 있는 것은 인종 및 식습관의 차이 등에 기인하는 것으로 생각된다. 또한 대체적으로 흡연자는 비흡연자보다 내중막두께 수치가 높으며, 그 차이는 평균 0.05-0.1 mm 정도이며, 간접 흡연자에서 도 유의하게 증가된다끼 본 연구에서는 흡연을 하는 집단은 하지 않는 집단에 비하여 평균적으로 내막의 두께만 0.02 mm (p<0.01) 더 유의하게 두꺼웠다. 이 결과로부터 동맥경화성 질환의 원인이 되는 흡연, 음주 및 식습관이 이 질환의 발현 전에 내막의 변화에 먼저 기여하는 것으로 생각된다.
- 이때 고혈압, 당뇨, 흡연 위험인자 모두에 대하여 내막, 중막 및 내중막 두께에 미치는 동맥경화성 질환 유/무의 상호작용 효과는 유의하지 않았다(Table 3-2). 또한, 30대부터 70대까지 연령의 증가에 따른 내막, 중막 및 내중막 두께의 상관성을 분석한 결과는 내막(r=0.374, p=0.001), 중막(r=0.433, p=0.000) 및 내중막(r=0.479, p=0.000) 모두 유의한 정적 상관(positive correlation)을 보였다.
- 또한, 내중막 두께에 대한 중막두께의 상관성(r=0.961, p=0.000)은 내막두께의 상관성(r=0.701, p=0.000)보다 더 높게 나타났다 (Table 4). 경동맥 혈관벽 두께들간의 공유설명량(F)은 내중 막두께와 중막두께는 92.
- 본 연구에서는 기존연구결과와 같이 동맥경화성 질환이 없는 집단에 비해 있는 집단이 경동맥의 내중막두께가 통계적으로 유의하게 더 두꺼웠을 뿐만 아니라, 내막두께와중막두께 또한 더 두꺼운 것을 확인할 수 있었다.
- 연령과 내막, 중막 및 내중막 두께의 상관성을 분석한 결과로는 연령이 증가함에 따라 내막(r=0.374, p=0.001), 중막 (r=0.433, p=0.000) 및 내중막(r=0.479, p=0.000) 모두 증가하는 것으로 나타났다. 내중막 두께에 대한 중막두께의 상관 성(r=0.
- 한편, 임상적 위험인자로서 고혈압이 있는 집단은 없는 집단에 비해 내막두께(IT)는 P<0.01 수준에서, 중막두께(MD와 내중막두께(IMT)는 p<0.001 수준에서 각각 통계적으로 유의하게 더 두껍게 나타났으며, 흡연을 하는 집단은 하지 않는 집단에 비해 내막의 두께만 유의하게 더 두꺼웠다(p <0.01)(Table 3-1).이때 고혈압, 당뇨, 흡연 위험인자 모두에 대하여 내막, 중막 및 내중막 두께에 미치는 동맥경화성 질환 유/무의 상호작용 효과는 유의하지 않았다(Table 3-2).
후속연구
- 이 결과로부터 동맥경화성 질환의 원인이 되는 흡연, 음주 및 식습관이 이 질환의 발현 전에 내막의 변화에 먼저 기여하는 것으로 생각된다. 따라서, 중막에 비해 매우 얇은 내막의 두께 변화를 주기적 으로 관찰함으로써 죽상동맥경 화증의 조기진단 이 가능할 것으로 생각된다.
- 이는 죽상동맥경화증의 진행에 따라 중막에서 퇴행성 변화가 오면서 섬유화가 가속되고 혈관의 탄성이 감소되며 수축기혈압을 상승시키게 되므로3)중막이 혈관 노화 및 고혈압환자의 경동맥 내중막 두께 상승에 주된 요인이 됨을 알 수 있다. 또한, 내막과 중막의 두께는 공통설 명량이 27.4%로서 상대적으로 낮았는데, 이것은 내막과 중 막이 서로 다른 임상적 의미를 내포하고 있음을 시사하므로 이들의 두께를 별도로 측정하는 임상연구의 필요성이 중요할 것으로 생각된다.
- 이처럼 경동맥의 내막과 중막을 분리 측정함으로써, 경동맥의 내막두께는 죽상동맥경화증의 조기진단지표로서, 경동맥의 중막두께는 혈관노화의 진단지표로서 임상적으로 큰 중요성을 가진다고 할 수 있다. 앞으로 이 지표들이 임상적으로 유용하게 사용되기 위해서는, 혈관 내 초음파 검사를 통한 비교연구와 함께 여러 질환에 대해 최적으로 적용할 수 있는 측정 부위 및 방법에 대한 연구가 수반되어야 할 것으로 생각된다.
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