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문제 정의
- 이에 저자들은 ATS/ERS 진단 기준에 의해 수술적폐생검 없이 임상적으로 진단된 IPF 환자들의 임상경과를 알아보고자 하였다.
제안 방법
- 2002년 ATS/ERS가 제시한 probable IPF의 진단 기준 중, 주 진단 기준 (major criteria)과 부 진단 기준(minor criteria)은 표 1과 같고, 저자들이 모호한 진단 기준을 일부 수정하여 다음과 같이 구체화하였다. 제한성 폐기능 장애의 기준을 노력성 폐활량 (forced vital capacity, 이하 FVC로 약함), 폐확산능 (diffusing capacity of the lung, 이하 DLco로 약함) 이 각각 예측치의 80% 이하로 감소되어 있는 경우로 정의하였고16, IPF에 합당한 흉부 HRCT 소견을 양측 폐 기저부에서 망상형의 이상 소견을 보이면서 간유리 음영이 전체 폐 면적의 30% 이하에서 관찰되는 경우만을 포함시켰으며16, 기관지폐포세척(Bronchoalveolar lavage, 이하 BAL로 약함) 검사 결과에서 BAL 림프구가 15% 이상이거나 호산구가 20% 이상인 경우는 다른 질환을 먼저 고려해야 하므로 제외시켰다8.
- BAL은 HRCT 소견 상 병변이 미만성으로 산재할 경우에 우중엽이나 좌설상엽에서 시행하였고, 병변이 국소적으로 위치한 경우에는 간유리 음영이 주로 관찰되는 곳에서 시행하였다. 37 ℃의 생리 식염수를 50 ml씩 3-4회에 걸쳐 총 150-200 ml를 주입하였고, 첫 번째 회수액은 버리고 나머지 회수액을 모아 flow cytometry를 이용하여 총 백혈구 수와 세포분획 감별 산출 (differential cell count)을 구하였다. 두 병원 간에 검사 방법은 동일하였으며 BAL 소견의 표준화는 따로 시행하지 않았다.
- BAL은 HRCT 소견 상 병변이 미만성으로 산재할 경우에 우중엽이나 좌설상엽에서 시행하였고, 병변이 국소적으로 위치한 경우에는 간유리 음영이 주로 관찰되는 곳에서 시행하였다. 37 ℃의 생리 식염수를 50 ml씩 3-4회에 걸쳐 총 150-200 ml를 주입하였고, 첫 번째 회수액은 버리고 나머지 회수액을 모아 flow cytometry를 이용하여 총 백혈구 수와 세포분획 감별 산출 (differential cell count)을 구하였다.
- 흉부 HRCT는 대동맥궁 (aortic arch), 기정맥궁 (azyhos arch), 원위 우중간기관지 (distal bronchus intermedius), 우하폐정맥 (right inferior pulmonary vein), 간의 둥근 천정 (liver dome)이 보이는 다섯 부위를 선택하여 분석하였다. HRCT에서 관찰되는 폐 병변을 봉와양 음영 (honeycombing), 불규칙 선상 음영 (irregular linear opacity or reticular density), 간유리 음영 (ground-glass opacity), 경화 (consolidation) 로 구분한 뒤 각각의 병변이 전체 폐야에서 차지하는 비율을 산출하여 병변의 범위 (extent of disease) 로 정하여 다섯 부위에서의 비율을 평균하여 구하였고, 2명의 독립된 흉부 방사선과 전문의의 의견 일치를 통해 결정하였다10.
- 본 연구에서는 호흡 부전 시에 세균성 폐렴은 배양 검사를 통해 배제하였으나 바이러스성 폐렴은 완전 배제하지는 못했다. IPF의 사망 원인은 여러 가지가 알려져 있는데 호흡부전과 심부전이 흔한 원인으로 알려져 있고, 호흡기 감염은 약 3% 정도로 그리 흔치 않은 원인으로 알려져 있는데, 본 연구에서는 14%로 두 번째로 흔한 사망 원인으로 작용했다. 박 등9에 의한 국내 보고에서 조직학적으로 확진된 UIP의 경우도 가장 흔한 사망 원인은 IPF 진행에 의한 호흡부전이었고 그 외 호흡기 감염이 28.
- Probable IPF의 진단 기준을 만족하는 환자들에서 직업력을 포함한 과거력, 흡연력, 동반 질환, 진단 당시 성별, 연령, 주 증상 및 동반 임상 증상과 기간, 진찰 소견, 혈액 검사를 의무 기록을 통해 조사하였다. 임상 증상은 기침, 호흡곤란, 발열 유무를 조사하였고, 진찰 소견 상 양측 폐 하부에서 흡기 시 악설음 (Velcro-type rale)이 들리는지 여부를 알아보았다.
- 대상군에서 수술적 폐생검을 시행하지 않은 이유를 분석하였다. 2000년 이후에 진단되어 probable IPF의 임상적 진단 기준을 만족하여 수술적 폐생검을 시행하지 않은 경우는 6례 (16.
- 대상군을 cyclophosphamide나 스테로이드 치료를 시도한 치료군과 다른 보존적 치료만을 시도한 비치료군으로 나누어 두 군 간 예후를 생존율 분석을 통하여 비교하였다. 치료군은 16례로 이 중 스테로이드 단독 치료가 13례, cyclophosphamide 단독 치료가 3례였고, 비치료군은 20례였다.
- 대상군의 임상 경과, 생존율과 생존 기간을 분석하였고, 생존군과 사망군으로 나누어 진단 당시의 예후 인자를 알아보았다. 스테로이드나 cyclophosphamide 등의 면역 억제 치료를 시도한 군 (치료군)과 그렇지 않은 군 (비치료군)을 나누어 생존율을 분석하여 예후를 비교하였다.
- . 본 연구에서는 미국 흉부 학회에서 권유하는 치료 방법의 하나인 스테로이드와 사이클로포스파마이드 병행요법이나 스테로이드로 치료를 시도했던 치료군과 그 외의 보존적 방법만을 시행했던 환자들을 비치료군으로 정의하여 두 군 간의 차이를 생존률 분석을 통해 알아보았는데 두 군 간에 유의한 차이는 발견하지 못했다.
- 대상군의 임상 경과, 생존율과 생존 기간을 분석하였고, 생존군과 사망군으로 나누어 진단 당시의 예후 인자를 알아보았다. 스테로이드나 cyclophosphamide 등의 면역 억제 치료를 시도한 군 (치료군)과 그렇지 않은 군 (비치료군)을 나누어 생존율을 분석하여 예후를 비교하였다.
- Probable IPF의 진단 기준을 만족하는 환자들에서 직업력을 포함한 과거력, 흡연력, 동반 질환, 진단 당시 성별, 연령, 주 증상 및 동반 임상 증상과 기간, 진찰 소견, 혈액 검사를 의무 기록을 통해 조사하였다. 임상 증상은 기침, 호흡곤란, 발열 유무를 조사하였고, 진찰 소견 상 양측 폐 하부에서 흡기 시 악설음 (Velcro-type rale)이 들리는지 여부를 알아보았다. 2000년 임상적으로 IPF를 진단할 수 있는 ATS 진단 기준이 나오기 이전에 진단된 30례에서 수술적 폐 생검을 시행하지 않은 이유, 추적 관찰 기간 중에 사망한 22례의 사망 원인을 조사하였다.
- 폐기능검사는 Sensor Medics사 (CA, USA)의 폐기능검사 기기를 이용하였고, FVC, 총폐용량 (total lung capacity, 이하 TLC로 약함), DLco를 측정하였다.
- 흉부 HRCT는 대동맥궁 (aortic arch), 기정맥궁 (azyhos arch), 원위 우중간기관지 (distal bronchus intermedius), 우하폐정맥 (right inferior pulmonary vein), 간의 둥근 천정 (liver dome)이 보이는 다섯 부위를 선택하여 분석하였다. HRCT에서 관찰되는 폐 병변을 봉와양 음영 (honeycombing), 불규칙 선상 음영 (irregular linear opacity or reticular density), 간유리 음영 (ground-glass opacity), 경화 (consolidation) 로 구분한 뒤 각각의 병변이 전체 폐야에서 차지하는 비율을 산출하여 병변의 범위 (extent of disease) 로 정하여 다섯 부위에서의 비율을 평균하여 구하였고, 2명의 독립된 흉부 방사선과 전문의의 의견 일치를 통해 결정하였다10.
대상 데이터
- 1995년 3월부터 2002년 8월까지 가천의대 길병원과 성균관의대 삼성서울병원에서 수술적 폐생검을 시행하지 않고 방사선 및 임상적 소견 등에 의해 IPF로 추정되었던 149명 (가천의대 길병원 28례, 성균관의대 삼성서울병원 121례)의 환자의 의무 기록과 검사 소견을 조사하여 이 중에서 ATS/ERS가 제시한 probable IPF의 진단 기준을 만족하는 36명을 최종 대상으로 하였다.
- 임상 증상은 기침, 호흡곤란, 발열 유무를 조사하였고, 진찰 소견 상 양측 폐 하부에서 흡기 시 악설음 (Velcro-type rale)이 들리는지 여부를 알아보았다. 2000년 임상적으로 IPF를 진단할 수 있는 ATS 진단 기준이 나오기 이전에 진단된 30례에서 수술적 폐 생검을 시행하지 않은 이유, 추적 관찰 기간 중에 사망한 22례의 사망 원인을 조사하였다.
- 생존 여부가 확실치 않은 3례를 제외하고 총 33례 중 사망군이 22례였고, 생존군이 11례였다.
- 대상군을 cyclophosphamide나 스테로이드 치료를 시도한 치료군과 다른 보존적 치료만을 시도한 비치료군으로 나누어 두 군 간 예후를 생존율 분석을 통하여 비교하였다. 치료군은 16례로 이 중 스테로이드 단독 치료가 13례, cyclophosphamide 단독 치료가 3례였고, 비치료군은 20례였다. 치료군의 경우 생존기간 중앙값이 42개월, 비치료군의 경우 32개월로 치료군의 생존 기간이 긴 경향은 보였으나 통계학적 유의성은 없어 두 군 간에 예후의 차이는 없었다.
데이터처리
- 통계 방법은 각 측정치는 평균 ± 표준편차로 나타내었고, 각 데이터들은 Mann-Whitney 검정을 실시하였고, 생존율과 생존 기간은 Kaplan-Meier 분석에 의하여 비교하였다. P값은 0.
성능/효과
- 32개월의 추적 관찰 기간 동안에 probable IPF 환자들을 생존군과 사망군으로 나누어 예후 인자를 알아보았는데, 연령, 성별, 흡연력은 두 군 간에 유의한 차이가 없었고, 사망군에서 진단시까지 증상 기간이긴 경향은 있었으나 유의한 차이는 보이지 않았다. 폐기능 검사의 경우 FVC와 DLco는 사망군에서 낮은 경향을 보였고, TLC의 경우 오히려 생존군에서 낮은 경향을 보였는데 모두 통계적 유의성은 없었고 결과의 일관성이 없어 예후 인자로 작용했다고 보기는 어려울 것으로 보인다.
- BAL 결과에서는, 총 세포수는 사망군이 5.1 ± 4.3 (×105/ml), 생존군이 2.7 ± 1.5 (×105/ml)로 사망군에서 생존군에 비해 유의하게 높은 소견을 보였다 (p=0.04). 세포 분획은 호중구의 경우, 사망군에서 6.
- HRCT 점수 결과는 사망군에서 봉와양 음영과 불규칙 선상 음영이 높고, 생존군에서 간유리 음영이 높은 경향을 보여 예후 인자로서의 가능성은 보여주었으나 통계학적 유의성은 없었다. BAL 소견 상, 사망군이 림프구 분획이 높고, 생존군이 다형핵백혈구 분획이 높은 경향을 보였으나 유의성은 없었다. 유일하게 BAL 총 세포수가 사망군에서 생존군보다 유의하게 높았다 (p=0.
- 폐기능 검사의 경우 FVC와 DLco는 사망군에서 낮은 경향을 보였고, TLC의 경우 오히려 생존군에서 낮은 경향을 보였는데 모두 통계적 유의성은 없었고 결과의 일관성이 없어 예후 인자로 작용했다고 보기는 어려울 것으로 보인다. HRCT 점수 결과는 사망군에서 봉와양 음영과 불규칙 선상 음영이 높고, 생존군에서 간유리 음영이 높은 경향을 보여 예후 인자로서의 가능성은 보여주었으나 통계학적 유의성은 없었다. BAL 소견 상, 사망군이 림프구 분획이 높고, 생존군이 다형핵백혈구 분획이 높은 경향을 보였으나 유의성은 없었다.
- Probable IPF 환자들의 생존률을 분석해 본 결과, 생존기간 중앙값은 42개월 (3.5년)이었고 1년 누적 생존률은 82.4%, 3년 누적 생존률은 50.3%로 나타났다. 2000년 ATS consensus에 의하면 초기 IPF의 생존기간은 4-6년으로 보고되었다가 IPF의 정의가 조직학적으로 UIP를 보이는 특발성 폐섬유화증으로 좀 더 명확해지면서 최근 보고에서 생존기간이 2-4년으로 줄어드는 경향이 있다고 언급하였는데, 실제로 Flaherty 등15은 생존기간 중앙값을 5.
- 흉부 HRCT 분석 결과, 전체 병변의 비율은 사망군에서 33 ± 15였고, 생존군에서 28 ± 12로 사망군이 높았다. 각 병변의 분포는 봉와양 음영은 사망군에서 12± 9%, 생존군에서 7 ± 6%이었고 (p=0.18), 불규칙 선상 음영은 사망군에서 14 ± 9%, 생존군에서 11 ± 5%이었으며 (p=0.60), 간유리 음영은 사망군에서 9 ± 6%, 생존군에서 10 ± 11%이었다 (p=0.70). 봉와양 음영과 불규칙 선상 음영은 사망군에서 높은 경향을 보였고, 간유리 음영은 생존군에서 높은 경향이 있었으나 모두 통계학적 유의성은 없었다.
- 두 군 간에 연령, 성별, 흡연력은 유의한 차이를 발견할 수 없었고, 증상이 있었던 기간이 사망군 13.9 ±17.6 개월, 생존군 9.2 ± 20.6 개월로 사망군에서 증상이 오래된 경향이 있었으나 통계학적 유의성은 없었다 (p=0.16).
- 최근 국외에서도 조직학적으로 확진된 UIP만을 대상으로 하여 예후 인자에 대하여 여러 연구가 이루어졌는데, King 등12의 연구에서 고령, 흡연력이 없거나 현재 피우지 않는 경우, 곤봉지 소견, 방사선적 섬유화, 폐기능 상폐 용적 감소, 운동 시 저산소증을 나쁜 예후 인자로 밝혔고, Watters 등19이 제안한 clinical-radiologic-physiologic(CRP) 점수 체계가 이를 반영하고 있다고 제안하였다. 본 연구에서 조사된 예후 인자들이 기존의 IPF나 조직학적으로 확진된 UIP에서 밝혀진 여러 예후 인자들과 그 경향은 같이 하고 있으나 유의한 차이를 보이지는 못했고, BAL 소견 상 총 세포수 만이 유의하게 사망군에서 높은 결과를 나타냈다. BAL에서 총 세포수가 많을수록 폐 실질 내에서 염증 또는 섬유화 반응이 활발히 일어나고 있는 증거이고 그로 인해 더 예후가 나쁠 수 있다는 예측을 해볼 수는 있으나 이를 독립적인 예후 인자로 인정하기에는 어려울 것 같고 좀 더 많은 대상군을 포함하여 연구되어져야 할 것으로 생각된다.
- 5개월로 보고되었다. 본 연구에서는 42개월의 생존기간 중앙값을 보여 국내 보고와 크게 다르지 않은 결과를 보였다.
- 본 연구의 결과에 따르면, probable IPF 환자의 평균 연령은 65 ± 6세 였고, 남녀비는 2.6 대 1로 남자가 많은 경향이었다. 국내에서 1999년 박 등18은 수술적폐 생검을 통해 UIP로 확진된 91례와 임상적 진단 기준에 기초한 IPF 190례를 합쳐 총 281례를 보고하였는데 평균 연령 63.
- 70). 봉와양 음영과 불규칙 선상 음영은 사망군에서 높은 경향을 보였고, 간유리 음영은 생존군에서 높은 경향이 있었으나 모두 통계학적 유의성은 없었다. 전체 병변의 비율도 두 군 간에 유의한 차이는 없었다.
- 연구에서 추적 기간은 평균 32개월이었고, 생존군의 경우 최소 추적 기간은 18개월이었다. 생존기간 중앙값은 42개월이었고, 1년 누적 생존율은 82.4%, 2년 누적 생존율은 64%, 3년 누적 생존율은 50.3%이었다 (그림 1). 총 관찰기간 동안 22례가 사망하였는데 (67%), 사망 원인은 IPF의 진행에 의한 호흡 부전이 13례 (59%), 호흡기 감염이 3례 (14%), 요로 감염 1례 (5%), 그 외 출혈이나 원인을 알 수 없는 경우가 5례 (23%) 이었다.
- 연구에서 probable IPF 환자들의 진단 시 증상은 노작성 호흡곤란이 92% (33/36례)로 가장 많았고, 발열도 17% (6/36례)에서 관찰되었다. 이는 기존의 조직학적으로 확진된 UIP/IPF 환자들의 임상상과 크게 다르지 않은 것으로 생각된다.
- 연구에서 추적 기간은 평균 32개월이었고, 생존군의 경우 최소 추적 기간은 18개월이었다. 생존기간 중앙값은 42개월이었고, 1년 누적 생존율은 82.
- BAL 소견 상, 사망군이 림프구 분획이 높고, 생존군이 다형핵백혈구 분획이 높은 경향을 보였으나 유의성은 없었다. 유일하게 BAL 총 세포수가 사망군에서 생존군보다 유의하게 높았다 (p=0.04). IPF 환자들의 임상 경과는 다양하여 진단 시 환자의 예후를 예측할 수 있는 예후 인자을 찾고자 하는 노력이 많이 있어왔으나 여러 보고마다 그 결과가 매우 다양하다9,11-15.
- 6개월 이내에 단기 사망한 경우는 2례 (9%)였는데, 1례는 세균성 폐렴으로, 나머지 1례는 IPF 진행에 의한 급성 호흡부전으로 사망하였다. 이후 1년 이내에 사망한 경우는 4례로 3례는 IPF 진행에 의한 급성 호흡부전으로, 1례는 요로 감염으로 사망하였다.
- 진단 시의 주된 임상 증상은 노작성 호흡곤란이 33례 (92%)로 가장 많았고, 6례 (17%)에서는 발열도 동반하고 있었으며, 평균 증상 기간은 16개월 이었다. 진단 시의 폐기능 검사는 FVC가 예측치의 71.8 ±19 %, DLco가 예측치의 60.4 ± 21 %였다 (표 2). FEV1은 80.
- 치료군은 16례로 이 중 스테로이드 단독 치료가 13례, cyclophosphamide 단독 치료가 3례였고, 비치료군은 20례였다. 치료군의 경우 생존기간 중앙값이 42개월, 비치료군의 경우 32개월로 치료군의 생존 기간이 긴 경향은 보였으나 통계학적 유의성은 없어 두 군 간에 예후의 차이는 없었다.
- 폐기능검사에서 FVC는 사망군이 예측치의 67.9 ±17.1%, 생존군이 79.0 ± 21.5%로 사망군에서 낮은 경향을 보였고 (p=0.25), TLC는 사망군이 79.2 ± 17.4%, 생존군이 72.8 ± 13.9%로 오히려 생존군에서 낮은 경향을 보였으나 (p=0.69) 이 또한 통계학적 유의성은 없었다. DLco는 사망군에서 예측치의 60.
- 환자들의 사망 원인은 IPF 진행에 의한 급, 만성 호흡 부전이 59% (13/22례)로 가장 흔한 원인이었고, 그 외 호흡기 감염 14% (3/22례)가 두 번째로 흔한 원인이었다. 본 연구에서는 호흡 부전 시에 세균성 폐렴은 배양 검사를 통해 배제하였으나 바이러스성 폐렴은 완전 배제하지는 못했다.
- 흉부 HRCT 분석 결과, 전체 병변의 비율은 사망군에서 33 ± 15였고, 생존군에서 28 ± 12로 사망군이 높았다. 각 병변의 분포는 봉와양 음영은 사망군에서 12± 9%, 생존군에서 7 ± 6%이었고 (p=0.
후속연구
- 본 연구에서 조사된 예후 인자들이 기존의 IPF나 조직학적으로 확진된 UIP에서 밝혀진 여러 예후 인자들과 그 경향은 같이 하고 있으나 유의한 차이를 보이지는 못했고, BAL 소견 상 총 세포수 만이 유의하게 사망군에서 높은 결과를 나타냈다. BAL에서 총 세포수가 많을수록 폐 실질 내에서 염증 또는 섬유화 반응이 활발히 일어나고 있는 증거이고 그로 인해 더 예후가 나쁠 수 있다는 예측을 해볼 수는 있으나 이를 독립적인 예후 인자로 인정하기에는 어려울 것 같고 좀 더 많은 대상군을 포함하여 연구되어져야 할 것으로 생각된다.
- 이는 국내에서 상당수의 환자들에서 조직학적 확진이 필요함을 시사하고 있다고 생각해 볼 수 있다. 임상적 진단 기준을 만족하지 못하는 경우에는 즉, 임상적으로 전형적이지 않은 경우에는 반드시 수술적 폐 생검을 통한 적극적인 진단 자세가 필요하며, 또한 NSIP와의 임상적, 방사선학적 감별점에 대한 연구가 좀 더 이루어져서 임상적 진단 기준의 진단 특이도를 높일 수 있는 노력이 필요할 것으로 생각된다.
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