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문제 정의
- 무작위 배정법은 전신 증상에 영향을 미칠지도 모르는 다섯 가지 처리군에 대해 약재 복용 종류만을 제외한 다른 예 후인자(prognostic factor; 이미 알려져 있거나 또는 파악하기 어렵지만 치료 결과에 영향을 주는 요인)들의 분포를 각각 동질화(homogeneity)해 주기 때문에, 연구의 결과에 뜻하지 않은 영향을 미치는 비뚤림(bias)를 최소화시켜 준다5).이로 인해 각 군들 간의 객관적 비교가 가능하게 되어 보다 설득력 및 신뢰성 있는 결론을 얻게 한다.
- 이에 상열감이나 코피 같은 전신 증상에 미치는 인삼과 서양 삼의 임상적 비교 연구를 통해 실제 이러한 증상이 나타나는지 알아볼 필요가 절실히 요청된다고 하겠다. 이에 한국인과 중국인을 대상으로 전신 증상에 미치는 인삼과 서양 삼의 영향을 임상적으로 평가하여 유의한 결과가 있어 다음과 같이 보고하는 바이다.
제안 방법
- 예를 들어 기호 “NNN”는 0주째 No, 2주째 No, 4주째 No를 나타내며, 기호 “NNY”는 0주째 No, 2주째 No, 4주째 %s를 의미한다. 8가지 case중 NNY와 NYY를 부작용으로 간주하고 YNN과 YYN을 개선효과로 간주하였다.
- A군은 위약을, B군은 한국 양평산 홍삼 6년근을, C군은 한국금산산 백삼 6년근을, D군은 중국 요녕산 서양삼4년근 을, E군은 미국 뉴욕산 서양삼 6년근을 복용하게 하였으며 서양 삼에 대하여는 전문가에 의뢰하여 감정을 받도록 하였다.
- 과연 인삼이 서양 삼에 비하여 복용 후 이러한 부작용을 일으키는 가를 임상적으로 평가하기 위해 본 연구는 한국인과 중국인 피험자에 대해 무작위 배정법을 통해 다섯 가지 군을 배정하여 2주간격으로 4주 동안(복용전, 복용 2주 후, 복용 4주후) 자각 증상을 조사하였다. 그 결과 한국인에서 유의한 부작용 발생은 없었고(Table 1), 중국인에서 구순 건조 발생 여부는 인삼군별에 따라 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(Eble 2, p-value=0.
- 배정비는 A: B : C : D : E = 1:1:1:1:1로 하고 실시기관별(한국/중 국)로 별도의 무작위 배정표를 작성하였다. 다섯 가지 군이므로 5명 단위로 각 피험자를 각 군에 무작위 배정을 하였다. 즉, 블록의 크기가 5인 120개⑸ = 5x4x3x2 = 120)의 순열(permutation)을 고려할 수 있다.
- 단, 본 연구는 이중맹검법(double-blind method)이므로 피험자와의사는 무작위배정 내용을 사전에 모르도록 하였다. 또한 한국과 중국에서 각국의 보건당국에서 인정하는 임상시험 기준을 준수하도록 하였다.
- 인삼이나 위약의 복용량은 예비실험에서 문제가 없었던(data not shown) 3 g/일로 하여 4주간 복용하게 하였다8). 복용 형 는 인삼을 cutting mill로 잘게 분쇄하여 분말화하여 500 mg의 캡슐에 담고 위약은 인삼군과 동일한 색깔, 모양과 크기의 캡슐을 제조하고 내용물은 한약의 효과를 배제하기 위하여 일반적으로 사용되는 옥수수 전분을 사용하였다.
- 조사 방식은 자기식 면접 방법으로 주어진 설문지(부록 참조)를 피험자가 직접 기입하게 하였고 본 조사는 시험 개시 직전, 복용 2주 후, 복용 4주 후로 28일간 중국과 한국에서 각각 3회 실시하였다. 주요 설문 내용은 자각증상으로 전신 증상은 어지러움, 상열감, 피부 발진, 불면에 관한 4문항이고, 소화기계 증상은 식욕부진, 소화불량에 관한 2문항, 대소변 이상은 설사, 변비에 관한 2문항, 부위별 이상은 두통, 구순건조, 가슴 답답함, 혓바늘, 코피에 관한 5문항이다.
- 조사 방식은 자기식 면접 방법으로 주어진 설문지(부록 참조)를 피험자가 직접 기입하게 하였고 본 조사는 시험 개시 직전, 복용 2주 후, 복용 4주 후로 28일간 중국과 한국에서 각각 3회 실시하였다. 주요 설문 내용은 자각증상으로 전신 증상은 어지러움, 상열감, 피부 발진, 불면에 관한 4문항이고, 소화기계 증상은 식욕부진, 소화불량에 관한 2문항, 대소변 이상은 설사, 변비에 관한 2문항, 부위별 이상은 두통, 구순건조, 가슴 답답함, 혓바늘, 코피에 관한 5문항이다.
- 피험자의 순응도를 높이기 위해 무작위 배정표에 의거하여 1개 조에 5명씩을 배정하고 각 조의 조장(한국, 중국 각 32개조)을 정하여 매일 복용을 check하였다. 약물 복용은 학생들 방과 후인 오후 5시경에 설문조사가 끝난 직후 연구원들이 약을 주고 즉석에서 먹는 것을 확인하였다.
대상 데이터
- 20-29세의 건강한 성인 남자로 한국인 160명 (22.4±2.01 세)과 중국인 160명(21.1 ±1.53세)以로 합계 320명을 대상으로 하였다.
- 특히 중국은 지역적으로 다양한 환경적/유전적 특 성요인 등이 내재할 수 있으므로 여러 지역에 걸쳐서 표본 선정을 한다면 본 연구의 객관성을 극대화할 수 있을 것이다. 또한 본 연구에서는 여성의 생리나 폐경에 따른 요인 등이 체열 반응에 영향을 미칠 가능성이 높기 때문에 남자 집단만을 대상으로 하였다. 차후에 이러한 교란요인(confounding factorX 통제하여성별에 따른 인삼군별 체열반응 증상 차이를 비교하는 연구 또한 임상적으로 가치가 있을 것이다.
- 설문지 분석에서 시간 경과에 따른 피험자의 반응 case는 8가지 (NNN, NNY, NYN, NYY, YNN, YNY, YYN, YYY)이다. 예를 들어 기호 “NNN”는 0주째 No, 2주째 No, 4주째 No를 나타내며, 기호 “NNY”는 0주째 No, 2주째 No, 4주째 %s를 의미한다.
데이터처리
- 자각증상에 대한 부작용 또는 개선효과 여부가 인삼군별에 따라 통계적으로 유의한 차이가 없는지 있는지를 SAS(8.1 version)의 PROC FREQ에 근거한 분할표(cross-classified table)검정법을 통해 분석하였다.단, 분할표에서 표본의 크기에 비해 zero 또는 매우 적은 빈도를 가지는 칸(cell)들이 많은 경우, 즉 분할표에서 기대도수(expected frequence)가 5미만인 칸이 전체 칸 수의 20%를 초과할 때 카이제곱 검정법 (寸-test)은 올바르지 않을 수 있으므로 피셔의 정확한 검정법 (Fisher's exact test)을 사용하였다.
이론/모형
- 1 version)의 PROC FREQ에 근거한 분할표(cross-classified table)검정법을 통해 분석하였다.단, 분할표에서 표본의 크기에 비해 zero 또는 매우 적은 빈도를 가지는 칸(cell)들이 많은 경우, 즉 분할표에서 기대도수(expected frequence)가 5미만인 칸이 전체 칸 수의 20%를 초과할 때 카이제곱 검정법 (寸-test)은 올바르지 않을 수 있으므로 피셔의 정확한 검정법 (Fisher's exact test)을 사용하였다. 모두 p 값이 0.
- 본 연구에서 피험자는 건강한 20대 성인 남자이므로 연령, 성별 등과 같은 층화변수(stratified variable)를 배제한 블록 무작위배정법(block randomization)을 사용하였다6,7). 각 피험자는 본 시험이 시작되면 아래의 절차에 의해 무작위로 A, B, C, D, E 중 하나를 배정받게 하였다.
- 본 연구의 목적은 인삼과 서양삼의 전신 증상의 차이를 비교하는 것이 때문에 비교 성의 원리가 잘 반영되도록 실험설계를 하는 것이 필요하다. 이를 위해 다섯 가지 약재-홍삼 6년근, 백삼 6년근, 서양삼 6년근, 서양삼4년근, 위약(옥수수 전분)-를 고려하여 각 피험자가 이 중에서 어느 것을 복용할지 여부를 정하는데 무작위 배정법(randomization)을 사용하였다.
성능/효과
- 송 일병 등 13)은 1997년 건강한 사람을 대상으로 홍삼군(130명)과 위약군(58명)을 설정흐}여 1일 3g씩 1개월간 복용시킨 후 임상증상의 이상 유무를 검토하였다. 그 결과 자각적 증상(두통, 현훈, 상열감, 상복부 불쾌감, 발진 등)으로 인한 부작용 발생으로 인한 복용 중단 대상자는 188명 중 11명(5.9%)이었으 며 이 중 홍삼군은 130명 중 8명(6.1%), 위약군 58명 중 3명(5.2%)로 양군 간에 뚜렷한 차이를 보이지 않았다고 하였다. 그리고 1개월 후에 고려홍삼군에서 유의한 부작용이나 개선된 증상이 나타나지는 않았다고 하였다.
- 피험자가 기숙사 생활을 하는 중국의 경우 조장을 통하여 복용 여부를 체크하게 하였다. 그 결과 한국과 중국 모두 중도 탈락자는 없었다.
- 과연 인삼이 서양 삼에 비하여 복용 후 이러한 부작용을 일으키는 가를 임상적으로 평가하기 위해 본 연구는 한국인과 중국인 피험자에 대해 무작위 배정법을 통해 다섯 가지 군을 배정하여 2주간격으로 4주 동안(복용전, 복용 2주 후, 복용 4주후) 자각 증상을 조사하였다. 그 결과 한국인에서 유의한 부작용 발생은 없었고(Table 1), 중국인에서 구순 건조 발생 여부는 인삼군별에 따라 통계적으로 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(Eble 2, p-value=0.044). 특히 백삼군인 C군에 서는 구순건조의 빈도가 가장 적었다.
- 그리고 중국인에서 가슴 답답함(흉민) 개선 여부가 인삼군별에 따라 통계적으로 유의한 차이가 있었는데 4년근과 6년 근 서양 삼군에서 높게 나타났다.(p-value=0.
- 피험자의 순응도를 높이기 위해 무작위 배정표에 의거하여 1개 조에 5명씩을 배정하고 각 조의 조장(한국, 중국 각 32개조)을 정하여 매일 복용을 check하였다. 약물 복용은 학생들 방과 후인 오후 5시경에 설문조사가 끝난 직후 연구원들이 약을 주고 즉석에서 먹는 것을 확인하였다. 다만 익일이 휴일인 경우는 그 다음 날 분량을 미리 주었으며 복약을 독려하였다.
후속연구
- 한편 위약인 A군에서 가슴 답답함이 높게 나타난 것은 특이한 것으로 위약 효과 때문으로 판단된다. 같은 서양 삼군에서도 4년근군인 D군에서는 가슴 답답함이 매우 높게 나타나고, 6년근 군인 E군에서는 한 명도 없는 것이 특이하며 좀 더 깊은 연구가 필요하다.
- 051). 그러나 p-value가 유의 수준에 매우 근접해 있으므로 C, E군이 나머지 세 군보다 변비 개선 효과가 있는지 더 연구가 필요하다.
- 055). 그러나 p-value가 유의 수준에 매우 근접해 있으므로 C군이 나머지 세 군보다 소화불량 개선효과가 있는지 더 연구가 필요하다.
- 그러나 이러한 차이는 A, B군이 나머지 세 군보다 개선 효과 빈도가 매우 낮아서 생기는 현상으로 파악된다. 그런데 중국인에서 가슴 답답함(흉민)이 4년 근 서양 삼군에서 부작용으로서도 높이 나타나고, 개선 효과로서도 높이 나타났는데 이는 아마도 설문에 답한 사람이 불성실하게 답한 것일 수도 있겠으나 좀 더 연구가 필요하다고 하겠다.
- 본 연구의 목적은 인삼과 서양삼의 전신 증상의 차이를 비교하는 것이 때문에 비교 성의 원리가 잘 반영되도록 실험설계를 하는 것이 필요하다. 이를 위해 다섯 가지 약재-홍삼 6년근, 백삼 6년근, 서양삼 6년근, 서양삼4년근, 위약(옥수수 전분)-를 고려하여 각 피험자가 이 중에서 어느 것을 복용할지 여부를 정하는데 무작위 배정법(randomization)을 사용하였다.
- 또한 본 연구에서는 여성의 생리나 폐경에 따른 요인 등이 체열 반응에 영향을 미칠 가능성이 높기 때문에 남자 집단만을 대상으로 하였다. 차후에 이러한 교란요인(confounding factorX 통제하여성별에 따른 인삼군별 체열반응 증상 차이를 비교하는 연구 또한 임상적으로 가치가 있을 것이다.
- 시간 및 여건 등의 제약으로 한국/중국 모두 피험자 표본 선정을 특정 지역(한국 대구/중국 요녕)으로 국한하였기 때문에 본 연구 결과에 선택비뚤림 (selection bias)이 작용될 수도 있을 것이다. 특히 중국은 지역적으로 다양한 환경적/유전적 특 성요인 등이 내재할 수 있으므로 여러 지역에 걸쳐서 표본 선정을 한다면 본 연구의 객관성을 극대화할 수 있을 것이다. 또한 본 연구에서는 여성의 생리나 폐경에 따른 요인 등이 체열 반응에 영향을 미칠 가능성이 높기 때문에 남자 집단만을 대상으로 하였다.
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