[논문]콜로니 에너지를 이용한 단백질-리간드 결합 문제에서의 엔트로피 효과 계산

이주용; 석차옥

문제 정의

본 논문에서는 colony energy를 도킹 방법에 적용시키는 것이 scoring function을 향상시키는데 실질적으로 얼마나 도움을 줄 수 있는지 확인하기 위하여 decoy discrimination 의 성공률을 살펴보았다. 도킹 프로그램으로는 DOCK을 사용하였으며, decoy set은 Alan et al.
이것은 아주 초보적인 단계의 엔트로피 고려이다. 본 논문에서는 도킹을 위한 scoring func-tion의 효율성을 그대로 지니면서도 통계역학적으로 보다 sound한 근사방법을 도입한다. Colony energy라는 것을 이용하는데 이 방법은 이미 loop prediction에 성공적으로 적용된 예가 있다 (Xiang, 2002).
가능한 도킹 구조를 검색하는 것은 일종의 global opti mization 문제이며, 활발한 연구 대상이 되고 있다. 본 논문에서는 두 번째 단계, 즉 scoring ftmction으로 에너지적으로 안정한 구조를 뽑아내는 단계에 대해 다룬다.
본 논문에서는 이미 널리 사용되고 있는 결합 계산 프로그램들이 x-ray 결정 구조를 제대로 재현해 내지 못하는 geometric decoy 들에 대해서 콜로니 에너지를 이용하여 엔트로피 효과를 고려했을 경우, 어느 정도 결과의 정확성을 향상시킬 수 있는지 살펴보았다.

제안 방법

Grid 계산에서는 기본 parameter set을 사용하였고, 결합계산 시에는 기본 parameter set에 비해서 더 넓게 위상 공간 안에서 최소점을 찾기 위해서 max_orientation을 100으로 증가시켰다. Random seed를 1에서 5000까지 늘리면서 5000개의 독립적인 계산을 한 후 각 계산에서 가장 좋은 점수를 얻은 한 개의 구조를 선택하여 이 5000개의 구조로부터 colony energy를 계산하였다.
단백질의 경우 Amber99의 전하를 기본으로 사용하였고, 수소를 위치시킨 다음 수소를 제외한 모든 원자들을 고정시킨 후 수소들의 위치를 에너지가 최소화 되도록 처리하였다. 리간드의 경우 Sybyl atom type에 따라서 atom type을 정의하였으며, 전하는 Gasteiger Hiickel 방법으로 구하였다.
콜로니 에너지 방법은 계산 과정에 임의의 parameter가 들어간다. 본 논문에 사용된 parameter는 직접 다양한 범위의 parameter를 적용시켜 본 후, 계산에 사용된 5가지 시스템 모두에 대해서 상관관계를 가장 잘 보여주는 값으로 결정하였다. 앞으로 더 많은 시스템에 적용시키기 위해서는 이 값이 다양한 시스템에 대해서도 좋은 결과를 살펴보고, 이 parameter를 가능한 한 많은 시스템에 대해서 training하여 최적화하는 것이 필요할 것이다.

대상 데이터

본 논문에서 사용된 대상 시스템은 Alan et al., (2005)의 논문에서 제시된 geometric decoy 10세트이다. 여기서 geo metric decoy set은 단백질 데이터 은행(PDB)에 있는 단백질과 리간드의 결합 구조로부터 가져와서 만들어졌다.
54 프로그램을 사용하였다. 제시된 geometric decoy들은 5가지의 단백질 당 서로 다른 리간드 각각 2개, 즉 총 10개의 세트를 이루고 있다. 이 decoy 들은 DOCK3.

데이터처리

이번 연구에서는 결합 계산을 하기 위해 DOCK 5.3프로그램을 사용하였다. DOCK5.

이론/모형

Colony energy는 다음과 같이 Xiang등의 논문[13] 에서 제시된 방법을 적용하여 구하였다. 먼저 i 번째 구조와 동일한 minimum 안에 존재하고 있는 구조들로 이루어진 ensemble의 population을 R 라 하면, 이는 현재 sampling에서 얻어진 구조의 개수 와 i 주변의 구조로부터 예측되는 P, 에 대한 기여도 Mi.
성공률을 살펴보았다. 도킹 프로그램으로는 DOCK을 사용하였으며, decoy set은 Alan et al., (2005)이 제안한 set을 사용하였다. 적절한 parametrization^- 통해 기존의 scoring fimction보다 decoy를 더 잘 구별할 수 있었으며, 이는 실제 도킹 문제에 적용되었을 때 false positive와 false negative를 줄여주는 결과를 가져올 것이라는 것을 의미한다.
리간드의 경우 Sybyl atom type에 따라서 atom type을 정의하였으며, 전하는 Gasteiger Hiickel 방법으로 구하였다. Grid 계산에서는 기본 parameter set을 사용하였고, 결합계산 시에는 기본 parameter set에 비해서 더 넓게 위상 공간 안에서 최소점을 찾기 위해서 max_orientation을 100으로 증가시켰다.

성능/효과

계산 결과, 8ig 리간드와 PNP 단백질 간의 결합에서 엔트로피 효과를 고려하지 않았을 경우에는 예측된 구조가 결정 구조와 rmsd값이 4A이상 차이가 났으나, 콜로니 에너지 방법을 적용하였을 경우에는 2.53A의 rmsd 값을 가지는 구조가 가장 낮은 에너지를 가지도록 결과가 향상 되었다. 다른 geometric decoy들에 대해서는 단순히 에너지만을 평가함수로 쓰는 경우와 대체로 비슷한 결과를 주었으며, 전체적으로 rmsd와 에너지 간의 상관관계가 더 강해지는 긍정적인 결과를 줌을 확인할 수 있었다.
이런 경우, 콜로니 에너지를 적용함으로써 비슷한 구조가 클러스터링 (clustering)이 되는 결과를 보여준다. 그 결과, rmsd와 결합 에너지 간의 비례하는 상관관계가 증가함을 확인할 수 있다. 다시 말해, rmsd가 작을수록 결합 에너지가 더 낮아지고, rmsd가 클수록 결합 에너지가 더 높아지는 경향이 더욱 강하게 나타나고 있다.
그 중에서 본 논문의 결과에 제시된 것들은 PNP 단백질과 8IG, IMR 리간드 결합(PDB ID: 1C₃X, 1180), DHFR 단백질과 TABA, TQ3 리간드 결합(PDB ID: 1D8R, 1IA1), AchE 단백질과 FBQ 리간드의 결합(PDB ID: 1HBJ)이다. 사용되지 않은 나머지 5개의 리간드의 경우에는 리간드가 너무 작고 회전할 수 있는 결합이 없어서 한 가지의 최소점만 얻을 수 있었거나 (이 경우 콜로니 에너지를 쓰더라도 결과에 변화가 없다), 원저자의 실수로 인해 잘못된 리간드 구조를 가지고 계산을 한 경우(personal contact)로서 본 계산에서는 제외 시켰다.
53A의 rmsd 값을 가지는 구조가 가장 낮은 에너지를 가지도록 결과가 향상 되었다. 다른 geometric decoy들에 대해서는 단순히 에너지만을 평가함수로 쓰는 경우와 대체로 비슷한 결과를 주었으며, 전체적으로 rmsd와 에너지 간의 상관관계가 더 강해지는 긍정적인 결과를 줌을 확인할 수 있었다.
, (2005)이 제안한 set을 사용하였다. 적절한 parametrization^- 통해 기존의 scoring fimction보다 decoy를 더 잘 구별할 수 있었으며, 이는 실제 도킹 문제에 적용되었을 때 false positive와 false negative를 줄여주는 결과를 가져올 것이라는 것을 의미한다. 이 논문에서는 주어진 수용체-리간드 쌍에 대하여 구조적인 de-coy를 구별하는 것에 대한 연구만이 포함되어 있다.
콜로니 에너지의 영향을 고려하지 않은 DOCK5.3의 계산 결과, 대체로 가장 좋은 score를 가지는 결합된 형태는 결정구조와 rmsd 3A 근방에서 얻어졌다. 이는 Graves et al.

후속연구

특히 가상검색의 경우에는 비교적 짧은 시긴- 내에 수십만, 수백만 개의 리간드를 스크리닝 해내야 한다는 요구 때문에 계산 효율성이 큰 문제가 된다. 따라서 효율적으로 현재 도킹 방법의 문제점을 해결할 수 있는 방법을 찾는 것이 큰 과제이며, 이는 기초적인 여러 도킹 연구, 특히 단백질체 등 오믹스 차원에서의 도킹 연구나 신약 개발을 위한 가상검색 연구의 정확성과 유용성을 높이는데 지대한 공헌을 할 것이다.
물론, 위의 단순한 rmsd-결합 에너지 다이어그램만으로 완전히 local minimum 들을 클러스터링 해서 분리할 수는 없겠지만, 구조 유사성을 이용한 클러스터링과 동시에 사용된다면, 결합 계산에 있어서 위상 공간 상에 존재하는 최소 점들의 위치와 공간상에서 그 최소점이 차지하는 크기를 더 정확히 확인할 수 있을 것이다.
이 논문에서는 주어진 수용체-리간드 쌍에 대하여 구조적인 de-coy를 구별하는 것에 대한 연구만이 포함되어 있다. 서로 다른 수용체-리간드 쌍들에 있어서 결합친화도의 차이를 예측하는 데에도 비슷한 방식으로 엔트로피 효과를 고려하여 예측정확도의 향상을 가져올 수 있을 것으로 예상되며, 이 연구는 현재 진행 중에 있다.
본 논문에 사용된 parameter는 직접 다양한 범위의 parameter를 적용시켜 본 후, 계산에 사용된 5가지 시스템 모두에 대해서 상관관계를 가장 잘 보여주는 값으로 결정하였다. 앞으로 더 많은 시스템에 적용시키기 위해서는 이 값이 다양한 시스템에 대해서도 좋은 결과를 살펴보고, 이 parameter를 가능한 한 많은 시스템에 대해서 training하여 최적화하는 것이 필요할 것이다.
이는 구조간의 유사성을 이용해서 엔트로피를 고려하는 방법이 결합 계산의 정확성을 높이는데 기여할 수 있는 가능성을 보여주었다고 할 수 있으며, 특히 8ig 리간드의 경우와 같이 리간드가 작고, 회전 가능한 가지의 개수가 적을 때, 더 잘 적용될 수 있을 것이라 예상된다.

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