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문제 정의
- 6)이들 중 처음의 두 방법은 잠재적인 점막 부착성 물질과 점액을 구성하는 당단백질 용액의 상호작용을 조사하는 것이고, 기계적 기법은 점막상피세포 표면을 덮고 있는 점액물질에 대한 하이드로겔의 부착력을 인장력 (tensile) 또는 전단력 (shear stress) 측정을 통해 평가한다. 본 연구의 목적은 폴리아크릴산 하이드로겔의 점막 부착력에 미치는 가교제의 농도와 그에 따르는 하이드로겔의 팽윤도와 제조방법, 특히 경화 처리시간 (cure time)의 영향을 자체 제작한 점막부착력 측정장치 (Figure 1)를 이용하여 기계적 기법으로 평가하는 것이다. 본 연구를 통해 구강점막 등의 투여경로로 약물을 전달할 때 충분한 점막부착력과 약물탑재 능력을 갖춘 하이드로겔 조성을 선택할 수 있을 것으로 판단된다.
- 폴리아크릴산의 가교제로는 methacrylic ester 및 polyol 등이 사용될 수 있으며 본 논문에서는 글리세롤의 primary alcohol group이 폴리아크릴산과 용이하게 esterification 함에 착안하여 백당을 가교제로 사용하는 것을 시도하였다. 백당과 같은 탄수화물을 가교제로 사용하면 생체적합성이 증대되며 pH 또는 가수분해 효소의 존재 등 적용부위의 환경에 따라 생분해성 하이드로겔을 제조할 수도 있다.
제안 방법
- 적이 있다.6)이들 중 처음의 두 방법은 잠재적인 점막 부착성 물질과 점액을 구성하는 당단백질 용액의 상호작용을 조사하는 것이고, 기계적 기법은 점막상피세포 표면을 덮고 있는 점액물질에 대한 하이드로겔의 부착력을 인장력 (tensile) 또는 전단력 (shear stress) 측정을 통해 평가한다. 본 연구의 목적은 폴리아크릴산 하이드로겔의 점막 부착력에 미치는 가교제의 농도와 그에 따르는 하이드로겔의 팽윤도와 제조방법, 특히 경화 처리시간 (cure time)의 영향을 자체 제작한 점막부착력 측정장치 (Figure 1)를 이용하여 기계적 기법으로 평가하는 것이다.
- 또한, 점액질의 망상구조도 점액질의 조성에 다수 존재하는 시알산기의 pKa 보다 높은 pH에서 느슨해 지거나 열리게 된다.8)박과 로빈슨은, D polycarbophil의 점막부착력에 미치는 pH의 영향을 조사하였으나 본 연구에서는 하이드로겔을 pH 7.4 완충액에서 평형 팽윤도에 도달시킨 후 점막부착력 시험에 사용하였고 점액질도 mucin을 pH 7.4 완충액을 이용하여 제조함으로써, pH 변동에 따른 영향을 배제하였다. 또한, 본 연구의 후속 연구로 폴리아크릴산 하이드로겔을 구강점막 부착형 약물전달시스템으로의 개발을 고려하고 있기 때문에 pH의 변동이 거의 없는 구강의 생리학적 환경 상 pH 변동에 따른 점막 부착력의 영향을 평가하는 것은 본 연구의 목적과 큰 관련이 없다고 판단하였다.
- 하이드로겔 시료와 점액질의 부착이 완료된 후 탐침을 서서히 하강 시켜 하이드로겔과 점액질이 서로 접촉하자마자 저울의 눈금을 0으로 맞추었다. 그리고 나서 25 g의 중량이 30 초간 가해지도록 탐침을 하강시킨 후 30 초가 경과하자마자 팀침을 40mm/min의 속도로 상승시키면서 전자저울과 연결된 data capture program (WinWedge version 1.2, TAL Technologies Inc., 미국)을 통해 중량의 변화를 기록하였다. 이와 같이 접촉하고 있는 두개의 물질이 분리되는데 필요한 힘을 점막부착력의 지표로 삼았고 분리되는데 필요한 힘은 다음의 식을 이용하여 평가하였다J)
- 4 완충액 내에서 평형 팽윤도에 도달한 하이드로겔 시료 (Figure 1-D)를 진공펌프와 연결된 다공성 탐침 (Figure 1-D)에 부착시켰다. 다공성 탐침은 시린지펌프에 의해 상하 왕복운동할 수 있도록 설치하였다. 하이드로겔 시료와 점액질의 부착이 완료된 후 탐침을 서서히 하강 시켜 하이드로겔과 점액질이 서로 접촉하자마자 저울의 눈금을 0으로 맞추었다.
- 산물에 잔류하게 되는 문제점이 있다. 따라서 본 연구에서는 고분자 형태인 폴리아크릴산을 출발물질로 사용하여 solvent casting 방법을 통해 하이드로겔을 제조하였으며 이 경우 최종 산물에 아크릴산 모노머나 initiator의 잔류를 방지할 수 있다.
- 고분자 물질과 점액질을 예비적으로 접촉시킨후 이들을 분리할 때 필요한 힘의 측정을 통해 점막 부착력을 평가하면 처음 두 물질이 접촉할 때 많은 힘을 가해 주면 고분자와 점액기질 사이의 상호침투와 얽힘이 크게 증대되어 결과적으로 고분자와 점액기질의 결합력을 증대시키고 이는 고분자의 점막부착력의 상승으로 나타난다. 따라서 본연구에서는 이와 같은 영향을 최소화 하기 위해 점막 부착력측정 시 고분자와 점액기질이 접촉할 때 25g±2g의 일정한 힘으로 접촉이 일어나게 하였다.
- 백 당을 가교제로 사용하여 폴리 아크릴산의 하이 드로겔을제조하고 하이드로겔의 팽윤거동과 생체외 시험조건에서 점액 기질을 사용해 점막부착력을 평가한 결과 다음의 결론을 얻을 수 있었다. 첫째, pH 7.
- 농도를 조절하는 것이 필요하다. 서로 다른 가교 제의농도가 하이드로겔의 형성에 미치는 영향은 하이드로겔의 평형 팽윤도 (equilibrium swelling ratio)를 구연산 완충액을 사용하여 실온에서 측정하여 조사하였다. Table I에서 보듯이 팽윤 시험에 사용된 하이드로겔 중 별표로 표시된 몇몇 조성은 충분한 기계적 강도를 갖지 못해 팽윤시험 도중 파괴되거나 용해되었다.
- 이 용액 15 g을 1 cm의 내경을 갖고 있는 유리로 만든 원형 틀에 부었다. 유리로 만든 원형틀은 실리콘 고무로 만든 매트에 올려 놓았고 실리콘 고무 매트와 유리로 만든 원형 틀의 경계면은 백색 왁스를 녹여서 막아 고분자 용액이 흘러나오는 것을 방지 하였다. 감압건조기 (40K)에서 고분자 용액을24 시간 동안 건조시켜 유리상의 건조 하이드로겔 디스크를 얻었다.
- 4)을 사용하여 실온 (약 20 。0에서 측정하였다. 제조된 하이드로겔 디스크를 200 mg 완충액이 담겨진 비이커에 가해 팽윤시켜가면서 팽윤시작 후 0, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 120, 150 및 180 분의 정해진 시간에 하이드로겔을 취하여 화장지로 표면에 부착된 수분을 제거한 후 하이드로겔의 중량을 측정하여 하이드로겔의 팽윤도를 다음의 식을 사용하여 구하였다.
- 다공성 탐침은 시린지펌프에 의해 상하 왕복운동할 수 있도록 설치하였다. 하이드로겔 시료와 점액질의 부착이 완료된 후 탐침을 서서히 하강 시켜 하이드로겔과 점액질이 서로 접촉하자마자 저울의 눈금을 0으로 맞추었다. 그리고 나서 25 g의 중량이 30 초간 가해지도록 탐침을 하강시킨 후 30 초가 경과하자마자 팀침을 40mm/min의 속도로 상승시키면서 전자저울과 연결된 data capture program (WinWedge version 1.
대상 데이터
- 칭한다. 본 연구에서는 약물의 구강점막 수송을 위한 점막 부착성 하이드로겔 제조에 450kDa의 직쇄상 폴리아크릴산(poly acrylic acid)을 사용하였다. 폴리아크릴산은 그 자체가 점막부착성이고, 지 가교제를 사용하여 하이드로겔을 제조할 수 있으며 점막부착성 정제, 젤 제제 및 용액제의 설계에 꾸준히 사용되어져 왔다꺼) 폴리아크릴산이 가교 되지 않은 상태로 구강 내로 투여되면 타액 등에 의해 고분자는 용이하게 팽윤하지만 곧 침윤되어 약물수송체로서의 능력을 상실하게 된다.
- 폴리아크릴산 (분자량 450, 000)은 BF Goodrich & Co. (미국)에서, 백당은 Sigma-Aldrich사 (미국)로부터 구입하였다. 이 밖의 시약과 용매는 특급 또는 1급을 사용하였다.
성능/효과
- 또한 경화처리 시간 (cure time)을 늘릴수록 주어진 백당 : 폴리아크릴산 비에서 팽윤도가 감소함이 보여졌다. 둘째, 가교밀도가 증가할수록 점막부착력도 증가함을 보여주었고, 주어진 조성에서는 90℃에서의 경화처리 시간이 길수록 고분자의 점막부착력도 증가하는 것으로 나타났다. 마지막으로, 가교제의 농도에 따른 팽윤도의 변화에 대해 점막부착력을 도시하면, 고분자의 팽윤도와 점막 부착력 이역비례 함을 알 수 있었다.
- 증대되어 팽윤도가 감소하였음을 알 수 있었다. 또한 경화 처리 시간 (cure time)을 늘릴수록 주어진 백당 : 폴리아크릴산 비에서 팽윤도가 감소함이 보여졌다. 가교밀도가 증대함에 따라 팽윤도가 감소함을 고려해 볼 때 경화처리 시간을 증대시킬수록 보다 많은 양의 백당이 폴리아크릴산의 가교에 참여하는 것으로 사료된다.
- 증대되어 팽윤도가 감소하였음을 알 수 있었다. 또한 경화 처리 시간 (cure time)을 늘릴수록 주어진 백당 : 폴리아크릴산 비에서 팽윤도가 감소함이 보여졌다. 가교밀도가 증대함에 따라 팽윤도가 감소함을 고려해 볼 때 경화처리 시간을 증대시킬수록 보다 많은 양의 백당이 폴리아크릴산의 가교에 참여하는 것으로 사료된다.
- 비록 가교밀도가 큰 하이드로겔은 고분자의 이동성이 가장 낮을 것으로 예상되지만 점막부착력 측정에 사용된 높은 가교밀도를 지닌 하이드로겔의 망상구조는 점액 기질의 당단백이 용이하게 침투하여 친밀한 결합을 형성할 수 있을 만큼 충분히 늘어날 수 있음을 보여주었다. 또한, 점액 기질과 점막부착성 고분자 간에 수소결합이 발생하여도 점막 부착력이 생길 수 있으나 점막부착력 측정조건인 pH 7.4 에서 폴리아크릴산의 카르복실 기들은 대부분 이온화된 상태로 존재하고 있어') 수소결합 형성에 참여하지 않기 때문에 수소결합 형성에 의한 점막부착력의 증대는 무시할 수 있을 것으로 생각되었다. 실제 백당으로 가교된 폴리아크릴산 하이드로 겔을 구강점막 부착형 약물전달시스템으로 개발하고자 할 때, 처음에 투여되는 하이드로겔은 건조된 상태이기 때문에 in vivo에서 하이드로겔이 얼마나 빨리 수화되는지가 제제의 점막부착력에 가장 크게 영향을 미칠 것이다.
- 둘째, 가교밀도가 증가할수록 점막부착력도 증가함을 보여주었고, 주어진 조성에서는 90℃에서의 경화처리 시간이 길수록 고분자의 점막부착력도 증가하는 것으로 나타났다. 마지막으로, 가교제의 농도에 따른 팽윤도의 변화에 대해 점막부착력을 도시하면, 고분자의 팽윤도와 점막 부착력 이역비례 함을 알 수 있었다. 본 연구를 통해 약물의 봉입에 유리한 팽윤도를 지니면서도 강한 점막부착력을 나타내는 폴리아크릴산의 하이드로겔을 확인할 수 있었다.
- 마지막으로, 가교제의 농도에 따른 팽윤도의 변화에 대해 점막부착력을 도시하면, 고분자의 팽윤도와 점막 부착력 이역비례 함을 알 수 있었다. 본 연구를 통해 약물의 봉입에 유리한 팽윤도를 지니면서도 강한 점막부착력을 나타내는 폴리아크릴산의 하이드로겔을 확인할 수 있었다.
- 이와 같은 결과는 고분자의 가교밀도가 증대함에 따라 고분자물질과 점액 기질과의 얽힘 정도 및 두 물질간의 상호작용의 강도가 증대함을 나타낸다. 비록 가교밀도가 큰 하이드로겔은 고분자의 이동성이 가장 낮을 것으로 예상되지만 점막부착력 측정에 사용된 높은 가교밀도를 지닌 하이드로겔의 망상구조는 점액 기질의 당단백이 용이하게 침투하여 친밀한 결합을 형성할 수 있을 만큼 충분히 늘어날 수 있음을 보여주었다. 또한, 점액 기질과 점막부착성 고분자 간에 수소결합이 발생하여도 점막 부착력이 생길 수 있으나 점막부착력 측정조건인 pH 7.
- Table I에서 보듯이 팽윤 시험에 사용된 하이드로겔 중 별표로 표시된 몇몇 조성은 충분한 기계적 강도를 갖지 못해 팽윤시험 도중 파괴되거나 용해되었다. 이들 하이드로겔은 고분자 용액으로부터 용매를 제거한 후 9VC에서 각각 다른 경화처리 시간 (cure time) 조건으로 제조 되었는데 특히 충분한 경화 처리 시간을 거친 하이드로겔 (즉, 하이드로겔 A 및 B군)의 강도가 그렇지 못한 하이드로겔 (즉, 하이드로겔 D군) 보다 기계적 강도가 우수하였다. 경화처리 온도를 90K로 선택한 이유는 이 보다 높은 온도에서는 경화처리 시간을 줄일 수 있지만 본 연구에서는 백당을 가교제로 사용하였기 때문에 백당이 카라멜화 되는 문제점이 발생한다.
- 수 있었다. 첫째, pH 7.4에서 팽윤도를 측정해 보면 백당의 반응액 중 농도가 증대함에 따라 하이드로 겔에서의 가교 밀도가 비례적으로 증대되어 팽윤도가 감소하였음을 알 수 있었다. 또한 경화처리 시간 (cure time)을 늘릴수록 주어진 백당 : 폴리아크릴산 비에서 팽윤도가 감소함이 보여졌다.
후속연구
- 본 연구의 목적은 폴리아크릴산 하이드로겔의 점막 부착력에 미치는 가교제의 농도와 그에 따르는 하이드로겔의 팽윤도와 제조방법, 특히 경화 처리시간 (cure time)의 영향을 자체 제작한 점막부착력 측정장치 (Figure 1)를 이용하여 기계적 기법으로 평가하는 것이다. 본 연구를 통해 구강점막 등의 투여경로로 약물을 전달할 때 충분한 점막부착력과 약물탑재 능력을 갖춘 하이드로겔 조성을 선택할 수 있을 것으로 판단된다.
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