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문제 정의
- 본 연구에서 pramlintide의 치료효과에 대한 분석은 제3상 임상시험 각각의 primary endpoint와 secondary endpoint에 중점을 두어 분석하였다. 독자들은 이 약。I 포만중추에 작용하여 식욕을 억제하고 이로 인하여 체중감소 효과가 있음을 염두에 두고 임상시험 결과를 이해하기 바란다.
- 제3상 임상시험의 경우에는 randomized controlled trial로만 제한하였다. 추가적으로 pramlintide의 구조 및 약리작용 등에 관한 전임상시험 논문에 대한 조사도 함께 실 시하였다. Pramlintide에 관한 데이터를 추출하는 과정은 Fig.
- 본 연구는 pramlintide의 국내도입을 위한 가교 시험을 실시하기에 앞서 먼저 외국의 임상시험 결과를 분석. 평가를 통하여 향후 실시될 가교 시험의 설계에 있어서 방향을 제 시하고자 한다.
제안 방법
- 이 임상시험은 유럽과 캐나다에 거주하는 499명의 제2형 당뇨 병환 자를 대상으로 한 제3상 임상시험으로서 환자를 네 개의 군으로 나누어 26주간 실시하였다. 네 군 중에서 하나의 군은 위 약을 피하주사로 투여하였으며 나머지 세 군은 시험약인 pramlintidef- 90 pg 1일 2회, 90 pg 1일 通 또는 120 pg 1일 2회 피하주사로 투여하였다. 환자는 인슐린 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자로 제한하였으며 그동안 사용하고 있던 인슐린치 료를 계속하도록 허용되었다.
- 두 번째로 보고된 논문은 Whitehouse 등에 의한 제3상 임상 시험으로서 52주 동안 실시되었다.2°)이 시험에 참여한 지원자 수는 모두 480명이었으며 첫 번째 시험이 유럽과 캐나다에서 실시된 데 비하여 이 시험은 미국에서만 이루어졌다.
- Pramlintide의 경우, 이 약물의 안전성과 유효성에 대한 임상 시험연구는 매우 제한적이며 특히 임상시험에 참여한 지원자 중 한국인의 비율에 관한 정보가 알려져 있지 않기 때문에 이 약물이 국내에 도입되기 위해서는 먼저 적절한 가교 시험이 요구될 것으로 예상된다. 본 연구는 pramlintide의 국내도입을 위한 가교 시험을 실시하기에 앞서 먼저 외국의 임상시험 결과를 분석. 평가를 통하여 향후 실시될 가교 시험의 설계에 있어서 방향을 제 시하고자 한다.
- 의약 정보자료의 검색은 Pubmed의 경우 MeSH(Medical Subject Headings)를 통하여 pramlintide로 하고 NEDLINE의 경우에는 pramlintide 를 title에 한정하였으며 검색범위는 1966년부터 2006년 10월까 지로 하였다. 본 연구는 이와 같이 하여 추출된 논문을 전임상시험, 제1~2상 임상시험, 제3상 임상시험, post-hoc analysis, 단보 및 종설 등으로 분류하였으며 이 중에서 제3상 임상시험에 초점을 두어 임상시험 디자인, 임상시험 방법 및 임상시험 결과 등을 비교. 분석하였다.
- 024) 이들 제 3상 임상시험 6건의 study design을 비교하여 Table Ⅱ와 Table Ⅲ에 나타내었다. 본 연구에서 pramlintide의 치료효과에 대한 분석은 제3상 임상시험 각각의 primary endpoint와 secondary endpoint에 중점을 두어 분석하였다. 독자들은 이 약。I 포만중추에 작용하여 식욕을 억제하고 이로 인하여 체중감소 효과가 있음을 염두에 두고 임상시험 결과를 이해하기 바란다.
- 세 번째로 보고된 논문은 Ratner 등에 의하여 미국과 캐나다에 거주하는 제1형 당뇨병 환자 651명을 대상으로 한 제3상 임상시험으로서 두 번째 임상시험과 마찬가지로 52주간 실시되었다스) 이 임상시험에서는 환자를 네 개의 군으로 나누어 각각 위약 또 는 시험약 60Mg 1일 3회, 60昭 1일 4회, 90pg 1일 3회 투약하였으며 앞서 보고된 두 개의 임상시험과 마찬가지로 모든 환자들에게 그동안 사용해오던 인슐린 치료를 계속하도록 허용하였다. 시험종료 후 시험약 군에서의 당 화 혈색 소치는 0.
- 0% 미만인 환자는 다시 반으로 나누어 절반은 종전의 용량대로 지속하고 나머지 절반은 시험약 용량을 두 배로 늘려 60 ng 1일 4회로 하여 시험종료 시점까지 투여하였다. 이 시험은 첫 번째의 임상시험과 마찬가지로 모든 지원자들에게 그동안 사용해오던 인슐린 치료를 계속하도록 허용하였다. 이 임상시험의 결과에 의하면 인슐린과 위약으로 치료받은 군의 당화혈색소 감소치는 0.
- 이 임상시험은 유럽과 캐나다에 거주하는 499명의 제2형 당뇨 병환 자를 대상으로 한 제3상 임상시험으로서 환자를 네 개의 군으로 나누어 26주간 실시하였다. 네 군 중에서 하나의 군은 위 약을 피하주사로 투여하였으며 나머지 세 군은 시험약인 pramlintidef- 90 pg 1일 2회, 90 pg 1일 通 또는 120 pg 1일 2회 피하주사로 투여하였다.
- 이 임상시험은 유럽과 캐나다에 거주하는 586명의 제1형 당뇨 병환 자를 대상으로 실시한 26주간의 제3상 임상시험으로서 지원자를 네 개의 군으로 나누어 하나의 군은 위약을, 나머지 세군 은 시험약인 pramlintide를 60 gg 1일 3회, 90 pg 1일 2회 또는 90 Mg 1일 3회 피하주사로 투여하였으며 모든 환자는 그동안 사용하고 있던 인슐린 치료를 계속하도록 허용되었다. 임상시험 종료 시점인인 26주 후의 당 화 혈색 소치는 위약 군에서는 시험 개시 시 점보다 0.
- 2°)이 시험에 참여한 지원자 수는 모두 480명이었으며 첫 번째 시험이 유럽과 캐나다에서 실시된 데 비하여 이 시험은 미국에서만 이루어졌다. 이 임상시험은 지원자를 두 개의 군으로 나누고 한 군에는 위약을 투여하였으며 다른 군에는 시험약인 pramlintidet- 피하주사로 투여하였는데 처음 19주 동안은 일단 30 瞄을 1일 4회 투여하였다. 제20 주차부터는 제13주 차에 검사한 당 화 혈색 소치를 기준으로 하여 그 감소치가 1.
- 이 임상시험은 지원자를 두 개의 군으로 나누고 한 군에는 위약을 투여하였으며 다른 군에는 시험약인 pramlintidet- 피하주사로 투여하였는데 처음 19주 동안은 일단 30 瞄을 1일 4회 투여하였다. 제20 주차부터는 제13주 차에 검사한 당 화 혈색 소치를 기준으로 하여 그 감소치가 1.0% 이상인 환자는 시험약 용량을 그대로 유지하였지만 1.0% 미만인 환자는 다시 반으로 나누어 절반은 종전의 용량대로 지속하고 나머지 절반은 시험약 용량을 두 배로 늘려 60 ng 1일 4회로 하여 시험종료 시점까지 투여하였다. 이 시험은 첫 번째의 임상시험과 마찬가지로 모든 지원자들에게 그동안 사용해오던 인슐린 치료를 계속하도록 허용하였다.
대상 데이터
- 본 연구는 pramlintide의 임상시험연구결과를 주로 PubMed와 MEDLINE을 통하여 영문으로 된 자료만을 수집하였으며 그 밖에도 prescribing information과 미국 FDA에 제줄한 New Drug Application packet 등의 의약 정보원도 참고하였다. 의약 정보자료의 검색은 Pubmed의 경우 MeSH(Medical Subject Headings)를 통하여 pramlintide로 하고 NEDLINE의 경우에는 pramlintide 를 title에 한정하였으며 검색범위는 1966년부터 2006년 10월까 지로 하였다.
- 본 연구는 pramlintide의 임상시험연구결과를 주로 PubMed와 MEDLINE을 통하여 영문으로 된 자료만을 수집하였으며 그 밖에도 prescribing information과 미국 FDA에 제줄한 New Drug Application packet 등의 의약 정보원도 참고하였다. 의약 정보자료의 검색은 Pubmed의 경우 MeSH(Medical Subject Headings)를 통하여 pramlintide로 하고 NEDLINE의 경우에는 pramlintide 를 title에 한정하였으며 검색범위는 1966년부터 2006년 10월까 지로 하였다. 본 연구는 이와 같이 하여 추출된 논문을 전임상시험, 제1~2상 임상시험, 제3상 임상시험, post-hoc analysis, 단보 및 종설 등으로 분류하였으며 이 중에서 제3상 임상시험에 초점을 두어 임상시험 디자인, 임상시험 방법 및 임상시험 결과 등을 비교.
- 네 군 중에서 하나의 군은 위 약을 피하주사로 투여하였으며 나머지 세 군은 시험약인 pramlintidef- 90 pg 1일 2회, 90 pg 1일 通 또는 120 pg 1일 2회 피하주사로 투여하였다. 환자는 인슐린 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자로 제한하였으며 그동안 사용하고 있던 인슐린치 료를 계속하도록 허용되었다. 시험 종료 후 시험약 군에서의 당 화 혈색 소치는 0.
성능/효과
- 저 U형 당뇨병은 인슐린이 완전히 결핍된 경우이므로 인슐린이 유일한 치료제로 사- 용 되고 있으며 제2형 당뇨병은 인슐린이 체내에서 생산은 되지만 그 양이 충분하지 않으므로 병의 진행 정도에 따라서 인슐린 이 다른 경구용 혈당강하제와 함께 사용되고 있다.14) 인슐린은 이처럼 당뇨병의 약물치료에 있어서 매우 중요한 약물이며 또한 마지막 보루의 역할을 담당하고 있다고 할 수 있다. 그러나 인슐린으로 치료받고 있음에도 불구하고 당 화 혈색 소치가 7% 미만으로 조절되지 않은 경우에 사용할 수 있는 약물이 그동안 없었기 때문에 인슐린의 작용을 증진시키거나 혹은 유사한 효력을 갖는 새로운 약물의 개발이 오래전부터 요청되어 왔다.
- ANOVA=analysis of variance, BID=twice daily, BW=body weight, db=double blinded, ITT=intent to treat, me=multicenter, NR=not reported, P=pramlintide in addition to existing insulin, pbo= existing insulin only, pc=placebo controlled, QID=four times daily, TID=three times daily, *=At week 20, pramlintide-treated patients whose HbAlc values decreased by <1.0% at 30 ㎍ dose from baseline to week 13 were re-randomized to either 30 or 60 ㎍ pramlintide QID, whereas those who achieved a decreae ≥ 1.0% in HbAlc over this interval continued with 30 pg pramlintide QID for the remainder of the study.
- Pramlintide는 6건의 제3상 임상시험을 통하여 인슐린으로 치료를 받고 있는데도 불구하고 목표 혈당치를 달성하지 못하는 제1형 및 저12형의 당뇨병 환자에게 인슐린 치료에 부가적으로 사용될 경우 용량 의존적으로 혈당조절에 상당한 도움을 주는 것으로 밝혀졌다. 그러나 이 약은 부작용으로 저혈당 현상과 오심 구토 가 매우 빈번하게 나타났기 때문에 우리나라에서.
- Pramlintide는 ampicillin과 병용투여 시 ampicillin의 최고 혈중 농도와 곡선하면적을 변화시키지 않는 것으로 나타났다.18)그러 나 이 약 90 pg 피하주사는 ampicillin의 최고 혈중농도 도달 시간을 1.
- Pramlintide를 색인어로 하여 1966년부터 2006년 10월까지 PubMed와 MEDLINE을 통하여 검색한 결과 62건의 논문이 추출되었다. 이 논문들의 대부분은 제:!〜2상 임상시험에 관한 논문이었으며 제3상 임상시험은 6건인 것으로 나타났다(Table I).
- Pramlintide와 경구용 피임약의 약물상호작용을 알기 위하여 가임여성 18명을 대상으로 위약 또는 이 약 90 卩g을 단회 피하 주사한 다음 15분 후에 Lo/Ovral(ethinyl estadio/norgestrel, 30/300 pg) 1정을 복용시키고 norgestrel과 estrogen의 혈중농도를 측정한 결과에 의하면, 시험약군에서 norgestrel의 최고혈중 농도는 위약 군에 비하여 약 30% 정도 감소되었으며 최고 혈 중농 도 도달 시간도 약 45분 지연되었지만 estrogen의 최고 혈중농도와 최고 혈중농도 도달 시간에는 유의성 있는 변화가 없었다.”) 이 임상시험에서 흥미로운 것은 norgestrel의 경우 최고 혈중농도와 최고 혈중농도 도달 시간에는 변화가 있었음에도 불구하고 곡선하 면적에는 변화가 없다는 점이다.
- 그러나 시험약의 용량과 체중감소 효과 사이에 있어서 용량 의존적인 현상은 발견되지 않았다. Secondary end point로 측정한 당화혈색소 치 7% 미만 달성율은 위약 군에서는 11.1%P] 었으며 시험약 30 ng 1일 3회, 75 ng 1일 3회 및 150 卩g 1일 3회 치료받은 시험 약군 에서는 각각 12.7, 13.4 및 192%로 나타나 이 부분에서도 pramlintide가 용량 의존적인 약력 학적 특성을 나타내는 것이 확인되었다. 이 임상시험에서 나타난 부작용은 저혈당 현상이 가장 빈번하게 나타나 모든 부작용 사례의 70% 이상을 차지하는 것으로 나타났다.
- 028) 차이를 보였다. 또한 시험약 군에서의 체중 변화는 0.8~1.4kg 정도 감소한 데 비하여 위약 군에서는 반대로 0.1 kg 증가한 것으로 나타났다.
- 또한 외국에서 실시된 6건의 제#상임상시험에서 환자의 인종구성비가 모두 백인이 대다수를 차지하고 흑인과 남미인이 약간 명정도일 뿐 아시아인은 거의 없었던 것으로 드러났다. 우리나라 당뇨병 환자는 백인의 경우에 비하여 제1형 및 제2형 당뇨병의 질병역학이 서로 다르며 비만하지 않은데도 불구하고 제2형 당뇨병에 잘 이환되는 등의 특성이 있기 때문에 pramlintide의 효용성이 다를 수 있다.
- 7 kg 증가한 것으로 나타났으며 시험약 120 瞄 1일 2회 투여받은 군을 제외하면 통계적 유의성은 없었다. 시험 기간 중 나타난 부작용은 오심과 두통이 가장 빈번하게 나타났지만 용량 의존적인 현상은 발견되지 않았다.
- 환자는 인슐린 치료를 받고 있는 제2형 당뇨병 환자로 제한하였으며 그동안 사용하고 있던 인슐린치 료를 계속하도록 허용되었다. 시험 종료 후 시험약 군에서의 당 화 혈색 소치는 0.3% 이상 감소한 것으로 나타났으며 특히 시험약을 120 ng 1일 2회 투 0 받은 군에서는 0.4% 감소한 것으로 나타나 위약 군에서의 0.1%에 비하여 유의성 있는(p=0.028) 차이를 보였다. 또한 시험약 군에서의 체중 변화는 0.
- 이 임상시험은 첫 번째 임상시험과 달리 secondary end point로서 당화혈색소치 7% 미만 달성율을 제시하고 있어, 인슐린으로 치료를 받고 있는데도 불구하고 당 화 혈색 소치가 7% 이상인 제1형 당뇨병 환자에게 있어서 pramlintide의 효용성을 판단하는 데 도움을 주고 있다. 시험약 군에서의 당 화 혈색 소치 7% 미만 달 성율은 25.0%인 것으로 나타났으며 이는 위약 군에서의 11.3%에 비하여 유의성 있는(p=0.01) 차이를 보여 pramlintide와 인슐린의 병용치료가 혈당 관리에 있어서 도움이 되는 것으로 나타났다. 그러나 이 시험도 첫 번째 시험과 마찬가지로 pramlintide의 유효성과 안전성에 대한 ethnic difference에 대한 자료는 제시되어 있지 않다.
- 05) 감소하여 pramlintide의 약효에 있어서 용량의존 성이 있는 것으로 나타났다. 시험약 군에서의 체중변화는 pramlintide의 용량에 따라서 약 0.5~L4kg 감소하였지만 위약 군에서는 반대로 0.7 kg 증가한 것으로 나타났으며 시험약 120 瞄 1일 2회 투여받은 군을 제외하면 통계적 유의성은 없었다. 시험 기간 중 나타난 부작용은 오심과 두통이 가장 빈번하게 나타났지만 용량 의존적인 현상은 발견되지 않았다.
- 세 번째로 보고된 논문은 Ratner 등에 의하여 미국과 캐나다에 거주하는 제1형 당뇨병 환자 651명을 대상으로 한 제3상 임상시험으로서 두 번째 임상시험과 마찬가지로 52주간 실시되었다스) 이 임상시험에서는 환자를 네 개의 군으로 나누어 각각 위약 또 는 시험약 60Mg 1일 3회, 60昭 1일 4회, 90pg 1일 3회 투약하였으며 앞서 보고된 두 개의 임상시험과 마찬가지로 모든 환자들에게 그동안 사용해오던 인슐린 치료를 계속하도록 허용하였다. 시험종료 후 시험약 군에서의 당 화 혈색 소치는 0.29% 이상 감 소된 것으로 나타나 위약 군에서의 0.04%와 비교하여 유의성 있는(p<0.011) 차이가 확인되었다. 체중 변화에 있어서도 위약 군에 서는 체중이 0.
- 23)이 임상시험은 환자를 네 개의 군으로 나누고 한 군에는 위약을, 나머지 군에는 pramlintide를 30 pg 1일 3회, 75 熙 1일 3회 또는 150 瞄 1일 润 피하주사로 투여하였으며 모든 환자는 그동안 사용해오던 인슐린 치료를 계속하도록 허용되었다. 시험종료 후 위약 군의 당 화 혈색 소치는 0.2% 감소하였지만 시험약 30 ng 1일 3회, 75 pg 1일 3회 및 150 ng 1일 3회 치료받은 시험약 군에서의 경우에는 각각 0.3, 0.5, 및 0.6%(p=0.0068) 감소하여 pramlintide가 용량 의존적인 약력 학적 특성을 나타내는 것이 확인되었다. 시험약 군에서의 체중 변화는 위 약 군에서는 1.
- 24)이 임상시험은 지원자를 네 개의 군으로 나누고 한 군에는 위약을, 나머지 군에는 pramlintide를 60 卩g 1일 3회, 90 gg 1일 2회, 120 pg 1일 2회 피하주사로 투여하였으며 모든 환자는 그동안 사용해오던 인슐린 치료를를 계속하도록 허용되었다. 시험종료 후 위약 군의 당화 혈색 소치는 0.22% 감소하였지만 시험약 90 gg 1일 2회 또는 120 |ig 1일 2회 투여받은 경우에는 각각 0.35%(p>0.05)와 0.62%(p<0.05) 감소하여 pramlintide의 약효에 있어서 용량의존 성이 있는 것으로 나타났다. 시험약 군에서의 체중변화는 pramlintide의 용량에 따라서 약 0.
- 오심은 치료개시 직후 가장 심하게 나타났지만 치료를 계속할 경우 약 8주에 걸쳐서 서서히 사라지는 경향이 있는 것으로 알려졌다. 심한 저혈당 사례 (저혈당 증상으로 인하여 글루카곤 주사, 포도당 정맥투여 등 타인의 도움을 필요로 하는 경우)는 가장 낮은 시험약 용랑인 60 卩g 1일 3회의 경우에는 위약과 비교하여 차이가 없었지만, 이보다 높은 용량인 90 pg 1일 2회와 90 pg 1일 3회의 경우에는 위약보다 높은 발생율을 보였다.
- 4 및 192%로 나타나 이 부분에서도 pramlintide가 용량 의존적인 약력 학적 특성을 나타내는 것이 확인되었다. 이 임상시험에서 나타난 부작용은 저혈당 현상이 가장 빈번하게 나타나 모든 부작용 사례의 70% 이상을 차지하는 것으로 나타났다. 그러나 대부분의 저혈당 현상이 가벼운 정도에 그쳤으며 발생율에 있어서 용량 의존적인 현상은 발견되지 않았다.
- 이 시험은 첫 번째의 임상시험과 마찬가지로 모든 지원자들에게 그동안 사용해오던 인슐린 치료를 계속하도록 허용하였다. 이 임상시험의 결과에 의하면 인슐린과 위약으로 치료받은 군의 당화혈색소 감소치는 0.12%에 불과하였지만 시험약 군의 당화혈색소 감소치는 0.39%로 나타나 유의성 있는(p=0.0071) 차이를 보였다. 체 중도 위약 군에서는 1.
- 이 자료는 이상의 결과를 토대로 하여, 인슐린으로 치료를 받고 있는데도 불구하고 목표당 화 혈색 소치를 달성하지 못하는 제1형 당뇨병환자에게 pramlintide# 부가적으로 사용하면 그 목표를 달성하는데 있어서 도움이 되는 것을 확인하였다. 그러나, 이 자료는 pramlintide의 유효성과 안전성을 지원자의 인종별로 세 분하여 제시하지 않았기 때문에 이 임상시험의 결과를 우리나라 당뇨병 환자에게 그대로 적용하는 것은 상당한 문제가 있는 것으로 여겨진다.
- 이 임상시험은 유럽과 캐나다에 거주하는 586명의 제1형 당뇨 병환 자를 대상으로 실시한 26주간의 제3상 임상시험으로서 지원자를 네 개의 군으로 나누어 하나의 군은 위약을, 나머지 세군 은 시험약인 pramlintide를 60 gg 1일 3회, 90 pg 1일 2회 또는 90 Mg 1일 3회 피하주사로 투여하였으며 모든 환자는 그동안 사용하고 있던 인슐린 치료를 계속하도록 허용되었다. 임상시험 종료 시점인인 26주 후의 당 화 혈색 소치는 위약 군에서는 시험 개시 시 점보다 0.1%가 증가하였지만 모든 시험약 군에서 0.1% 이상 감소하였다. 특히 pramlintide 60 瞄을 1일 3회 투여받은 군에서는 당 화 혈색 소치가 0.
- 1% 이상 감소하였다. 특히 pramlintide 60 瞄을 1일 3회 투여받은 군에서는 당 화 혈색 소치가 0.2% 감소하였으며 이는 위약 군과 비교하여 통계적으로 매우 유의성이 있는 것으로 나타났다(p=0.007). 임상 시험기간 동안에 나타난 부작용은 오심이 가장 빈번하였으며 심한 저혈당도 나타난 것으로 보고되었다.
후속연구
- 우리나라 당뇨병 환자는 백인의 경우에 비하여 제1형 및 제2형 당뇨병의 질병역학이 서로 다르며 비만하지 않은데도 불구하고 제2형 당뇨병에 잘 이환되는 등의 특성이 있기 때문에 pramlintide의 효용성이 다를 수 있다. 본 연구 결과가 pramlintide의 가교시험의 설계에 필요한 사항들을 모두 해결하지는 못하지만 참고자료는 될 수 있을 것으로 사료되며, 향후 국내에서 실시될 가교시험의 설계는 간소화된 형식이 아닌 약동학 시험과 약력학 시험을 포함한 제»상 수준의 임상시험으로 진행되어야 할 것으로 여겨진다.
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