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문제 정의
- 연구 분석은 혈청 및 복강 세척 액 CEA, CA19-9의 측정치와 TNM 병기법 및 여러 임상병리학적 자료와 비교하여 상관 관계에 대해 연구하였다. 통계적 검정은 One-way ANOVA (Analysis of Variance), Mann-Whitney Test로 하였고, P값이 0.
- 이에 저자들은 수술을 시행 받은 위암 환자를 대상으로 복강 세척액에서 CEA, CA19-9를 측정하여 종양의 침윤도, 림프절 전이 및 병기 등 임상병리학적 특성 사이의 연관성을 살펴보았다.
제안 방법
- 생리식염수를 환자의 복강 내에 주입한 후 약 1분간 세척을 시행하여 고 중 복강 세척액 50 ml를 더글라스와에서 채취하여 복강 세척액의 CEA (ng/ml) 및 CA19-9 (U/ml)의 농도를 측정하였다. 그리고 모든 대상 환자들에서 수술 전 혈청을 채취하여 CEA 및 CA19-9을 측정하였다. 혈청 및 복강 세척액의 CEA, CA19-9 는 Two-site sandwich immunoassay 법 인 AD VIA Centaur System CEA, CA19-9 Assay (USA) 자동화 기기를 이용하여 측정하였으며 측정 가능 최소 측정치는 CEA는 0.
- 나머지 123명의 환자는 모두 직접 침윤조직의 병합절제를 포함한 근치적 위 절제술을 시행하였다. 근치적 위 절제술을 시행한 모든 환자는 D2+a 림프절 곽청술을 기본 술식으로 하였다. 위의 비선암종양 환자 14명을 대조군으로 하여 복강 세척액을 같은 방법으로 채집하여 CEA와 CA19-9을 측정하였다.
- 모든 환자들은 수술 후 매 3개월에서 6개월마다 단순 흉부 엑스선 촬영과 복부 전산화단층 촬영을 시행하여 재발과 전이 유무를 조사하고 형태별로 분류하였다. 환자의 평균추적 관찰 기간은 평균 10개월(0.
- 수술 전 원격전이가 진단된 6명은 모두 수술 시 육안적으로 위암의 복막 파종이 확인되었고, 주변 장기로 직접 전이가 확인된 환자는 17명이었다. 모든 환자에서 복강 세척액을 채집하여 CEA, CA19-9를 측정하였다. 육안적 복막 파종이 확인된 환자 중 4명은 진단적 개복술만 시행하였으며, 나머지 2명은 위 공장 우회술을 시행하였다.
- 본 연구에서 위 비선암종이나 양성질환으로 위 절제술을 받은 14명의 환자를 대조군으로 하였고, 복강 세척액 채집 방법은 위암 환자에서 시행한 방법과 동일하게 하였다. 이들의 복강 CEA, CA19-9의 평 균값은 각각 0.
- 본 연구에서 추적관찰 기간 중 새로 발생한 복막전이 환자는 3명이었고 이들과 복막 전이가 없는 그룹과 평균값을 비교하였다(Table 5). 혈청 CEA의 평균치는 복막 전이가 새롭게 발생한 그룹에서 높았으나 통계학적으로 유의하지는 않았다.
- 개복과 동시에 1,000 ml.생리식염수를 환자의 복강 내에 주입한 후 약 1분간 세척을 시행하여 고 중 복강 세척액 50 ml를 더글라스와에서 채취하여 복강 세척액의 CEA (ng/ml) 및 CA19-9 (U/ml)의 농도를 측정하였다. 그리고 모든 대상 환자들에서 수술 전 혈청을 채취하여 CEA 및 CA19-9을 측정하였다.
- 근치적 위 절제술을 시행한 모든 환자는 D2+a 림프절 곽청술을 기본 술식으로 하였다. 위의 비선암종양 환자 14명을 대조군으로 하여 복강 세척액을 같은 방법으로 채집하여 CEA와 CA19-9을 측정하였다. 이 중 위장관 기질성 종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST)이 7명, 이소성 췌장(위) 이 2명, 위림프관종이 1명, 위림프종이 2명, 만성 위궤양이 1명, 그리고 위상피성이형성증이 1명이었다.
- 전체 130명의 환자 중 조직학적 소견에서 Lauren 분류법 (Intestinal type, diffuse type, mixed type)에 따라 분류된 51명의 환자를 대상으로 상관관계 분석을 하였다. 세 그룹 모두 혈청 및 복강 CEA, CA19-9와 유의한 상관관계를 보이지 않았다
- 종양의 침윤도(T), 림프절 전이 (N) 및 병기 (stage)에서의 CEA와 CA19-9 값과의 관계를 살펴보았다(Table 2~4). 종양의 침윤도에서의 혈청 CEA는 통계적으로 평균치가 유의하게 차이를 보였으나 림프절 전이나 병기에서는 유의한 차이를 보이지 않았다.
- 그리고 모든 대상 환자들에서 수술 전 혈청을 채취하여 CEA 및 CA19-9을 측정하였다. 혈청 및 복강 세척액의 CEA, CA19-9 는 Two-site sandwich immunoassay 법 인 AD VIA Centaur System CEA, CA19-9 Assay (USA) 자동화 기기를 이용하여 측정하였으며 측정 가능 최소 측정치는 CEA는 0.5 ng/ml, CA19-9는 1.2 U/ml였다.
대상 데이터
- 2004년 5월부터 2006년 1월까지 위암을 진단받고 건양대학교병원 외과에서 수술을 시행한 130명의 환자를 대상으로 하였다(Table 1). 대상 환자들의 평균연령은 63세(35~ 83)였으며, 남자는 90명, 여자는 40명이었다.
데이터처리
- 대해 연구하였다. 통계적 검정은 One-way ANOVA (Analysis of Variance), Mann-Whitney Test로 하였고, P값이 0.05 보다 작을 때 통계학적으로 유의한 것으로 간주하였다. 비교 대상의 모든 통계는 Window SPSS version 11.
이론/모형
- 이 중 위장관 기질성 종양 (gastrointestinal stromal tumor, GIST)이 7명, 이소성 췌장(위) 이 2명, 위림프관종이 1명, 위림프종이 2명, 만성 위궤양이 1명, 그리고 위상피성이형성증이 1명이었다. 연구 대상 환자들의 TMN 병기는 2001년도 제6판 AJCC TNM 병기법에 준하여 결정하였다.
성능/효과
- 환자의 가장 흔한 사망 원인이다.(2) 위암 환자에서 복강 내 파종은 대부분 암에서 떨어져 나온 복강 내 유리 암세포에 의해 이루어지므로, 수술 당시 복강 내에 유리 암세포의 유무는 예후 예측에 중요하다.(3) 복강 내 유리암 세포는 복강 세척액의 세포진 검사나 복강 CEA 등의 암표지자를 측정함으로써 확인할 수 있다.
- (2) 위암 환자에서 복강 내 파종은 대부분 암에서 떨어져 나온 복강 내 유리 암세포에 의해 이루어지므로, 수술 당시 복강 내에 유리 암세포의 유무는 예후 예측에 중요하다.(3) 복강 내 유리암 세포는 복강 세척액의 세포진 검사나 복강 CEA 등의 암표지자를 측정함으로써 확인할 수 있다.(4) 최근, 이러한 복강세척액의 분석은 혈청 자체의 분석보다는 더 많은 정보를 주며 예후 예측 인자로서 가치가 있다는 연구 결과들이 발표되고 있다.
- 특히 장막침습 및 림프절 전이여부가 세포진 검사의 양성과 매우 밀접한 관계가 있고, 생존에 대한 중요한 예후인 자로 고려되고 있다.(8) 하지만 세포진 검사에서 음성인 환자에서 도 양성인 환자와 동일한 확률로 복막 재발을 보임으로써 민감도가 매우 떨어지는 것을 볼 수 있으며, 세포진검사 음성이라는 것이 전반적인 생존율을 반영하지 못함으로써 한계를 보였고, (22) 민감도는시행방법 및 판독기준에 따라 16~48%의 차이를 보였다.(3, 23, 24) 본 연구에서도 수술 시 육안적 복막파종이 확인된 2명을 포함한 31명(조기 위암 14명, 진행성 위암 17명)의 위선암 환자의 복강 세척액으로 세포진 검사를 시행하였으나 모두 음성 소견을 보여통계학적 분석은 불가능 하였으나 민감도가 떨어짐을 짐작할 수 있다.
- 결론적으로 현재까지 위암환자의 예후를 판단하는데 가장 확실한 예후 인자로 인정받고 있는 TNM 병기와 복강 CEA, CA19-9 측정치와 상호 연관성이 존재한다는 것과 복강 CEA 측정치는 수술을 시행 받은 환자의 복막 재발을 예상하는 예민한 검사법의 가능성을 확인할 수 있었다. 본 연구를 더 진행하여 복막 전이 예측 인자로서의 자격 검정과 cut-off값 같은 구체적 지표 설정을 위한 노력이 필요할 것이다.
- Ghosh 등(20) 은 양성 질환의 환자와 종양 환자에서 70예의 늑막액과 복강액으로 세포진 검사와 단일클론 Panel에 의한 면역세포화학 염색법을 시행하여 종양세포의 검출을 시도하였다. 그 결과 단독 세포진 검사보다 면역세포화학 세포 염색을 병합한 검사에서 종양세포 검출률이 검사에서 민감도의 향상을 보였다. 또한 Nekarda 등(21)은 위암환자의 복강 세척액으로 유리 암세포를 검출하기 위해 단일클론 항체에 의한 면역세포화학 염색법을 이용하였으며, 측정된 결과와 종양의 크기, 임파선 침습 및 병기 등과 비교하였다.
- 05). 그러나, 수술 전이나 수술 중 복막 전이가 발견된 환자 6명 의 복강 CEA 값은 통계학적으로 유의하게 높은 값을 보임을 확인하였다(P< 0.05).
- 혈청 CEA의 평균치는 복막 전이가 새롭게 발생한 그룹에서 높았으나 통계학적으로 유의하지는 않았다. 또한, 복강 CEA와 복강 CA19-9 두 값 모두 복막 전이가 발생하지 않은 그룹에서 더 높게 결과가 나왔다(PC 0.05). 그러나, 수술 전이나 수술 중 복막 전이가 발견된 환자 6명 의 복강 CEA 값은 통계학적으로 유의하게 높은 값을 보임을 확인하였다(P< 0.
- 혈청 CA19-9는 종양의 침윤도, 림프절 전이 그리고 병기에서 평균치의 유의한 차이를 볼 수 없었다. 복강 CEA는 종양의 침윤도, 림프절 전이 각각에 서평 균치가 유의한 차이를 보였으며 (P< 0.05), 특히 T3와 T4, N2와 N3에서 평균값의 가장 큰 차이를 보였다. 그러나, 병기에서는 stage IV에서만 유의한 상승을 관찰할 수 있었다.
- 본 연구에서 복강 CEA, CA19-9가 위 암의 침윤도, 림프 절전이 그리고 병기와 통계학적으로 유의한 평균값의 차이를 확인할 수 있었고 복강 CEA는 복막 전이와도 상관관계가 있음을 볼 수 있었다. 그러나, 복막 전이가 추적 기간 동안 새롭게 발생한 환자군이 극소수(3명)여서 복막 전이의 예측 인자로서의 자격은 증명할 수 없었다.
- 본 연구에서 추적관찰 기간은 평균 10개월(0.5~22개월) 이었다. 추적기간이 짧기 때문에 현재의 결과만 가지고는 예후를 예측하기는 무리가 있다.
- 25 이었다. 선암종 환자와 비선암종 환자 간의 통계학적 분석에서는 복강 CEA만이 통계학적으로 유의하게 나타났다.
- 환자를 대상으로 상관관계 분석을 하였다. 세 그룹 모두 혈청 및 복강 CEA, CA19-9와 유의한 상관관계를 보이지 않았다
- 대상 환자들의 평균연령은 63세(35~ 83)였으며, 남자는 90명, 여자는 40명이었다. 수술 전 원격전이가 진단된 6명은 모두 수술 시 육안적으로 위암의 복막 파종이 확인되었고, 주변 장기로 직접 전이가 확인된 환자는 17명이었다. 모든 환자에서 복강 세척액을 채집하여 CEA, CA19-9를 측정하였다.
- 종양의 침윤도에서의 혈청 CEA는 통계적으로 평균치가 유의하게 차이를 보였으나 림프절 전이나 병기에서는 유의한 차이를 보이지 않았다. 혈청 CA19-9는 종양의 침윤도, 림프절 전이 그리고 병기에서 평균치의 유의한 차이를 볼 수 없었다.
- 추적기간이 짧기 때문에 현재의 결과만 가지고는 예후를 예측하기는 무리가 있다. 하지만 이번 연구를 통하여 복강 CEA, CA19-9의 예후 예측 인자로써 가능성이 있음을 알 수 있었다. 추후 더 많은 환자군으로 장기 추적 관찰을 통해 예후 인자에 대한 연구를 진행할 예정이다.
후속연구
- 그리고 조기위암의 재발률이 1% 미만임에도 불구하고 근치적 절제술 후 복막 재발이 보고되고 있다.(8) 그러므로 진행성 위암뿐만 아니라 조기 위암 환자에서 근치적 위암수술을 하더 라도 잔존암 또는 미세전이암을 찾기 위한 노력을 소홀히 해서는 안 될 것이다.
- 그러나, 복막 전이가 추적 기간 동안 새롭게 발생한 환자군이 극소수(3명)여서 복막 전이의 예측 인자로서의 자격은 증명할 수 없었다. 복강 CEA 측정치가 수술 전 복막 전이가 있는 환자군에서 크게 증가되어 있는 점과 침윤도에 따라 통계학적으로 유의하게 증가한다는 점으로 추적 기간이 길어지고 더 많은 환자군이 연구에 포함된다면 예후 예측 인자로서의 의의와 구체적 지표를 설정할 수 있으리라 예상된다.
- 예민한 검사법의 가능성을 확인할 수 있었다. 본 연구를 더 진행하여 복막 전이 예측 인자로서의 자격 검정과 cut-off값 같은 구체적 지표 설정을 위한 노력이 필요할 것이다.
- 본 연구에서는 단일 클론 항체를 이용한 면역 측정법으로 예후 예측인자와의 상호 관련성에 대해 연구 분석을 하였으나 향후 세포진 검사나 다른 분자생물학적 방법을 동시에 시행하여 각각의 다른 분석법의 민감도나 특이도를 상호 비교하여 보다 나은 측정 법을 찾을 필요가 있을 것으로 생각된다.
- 하지만 이번 연구를 통하여 복강 CEA, CA19-9의 예후 예측 인자로써 가능성이 있음을 알 수 있었다. 추후 더 많은 환자군으로 장기 추적 관찰을 통해 예후 인자에 대한 연구를 진행할 예정이다.
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