[논문]생쥐모델을 이용한 비대칭적 난자 분열의 이해 - Formin-2의 역할 -

임현정

생쥐모델을 이용한 비대칭적 난자 분열의 이해 - Formin-2의 역할 -
Studies on the Asymmetric Cell Division During Oocyte Maturation using Mouse Models - Role of Formin-2 - 원문보기

대한생식의학회지= The Korean journal of reproductive medicine, v.34 no.2, 2007년, pp.67 - 74

임현정 (건국대학교 의생명과학연구원 의생명과학과)

초록이 없습니다.

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

특히 지난 10여 년간 수많은 유전자결핍 생쥐모델들에 대한 연구를 통해 각 요인들의 기능과 역할에 대한 정보가 축적되었다.6 본 종설 에서는 난소 기능관련 주요 표현형을 보인 몇몇 유전자 결핍 생쥐모델을 정리하고, 이들 중 특히 비대칭적 세포분열을 통해 성숙난을 만들어 가는 과정에서 중요한 역할을 담당하는 요소인 Formin-2 (Fmn2)의 기능과 역할에 대해 집중적으로 살펴보고자 한다. 난자 이외의 시스템에서 밝혀진 Formin 단백질들의 특성을 토대로 난자 내 Fmn2의 역할을 추론해보고, 여성의 불임 및 내분비 질환과의 연관성도 살펴볼 것이다.
6 본 종설 에서는 난소 기능관련 주요 표현형을 보인 몇몇 유전자 결핍 생쥐모델을 정리하고, 이들 중 특히 비대칭적 세포분열을 통해 성숙난을 만들어 가는 과정에서 중요한 역할을 담당하는 요소인 Formin-2 (Fmn2)의 기능과 역할에 대해 집중적으로 살펴보고자 한다. 난자 이외의 시스템에서 밝혀진 Formin 단백질들의 특성을 토대로 난자 내 Fmn2의 역할을 추론해보고, 여성의 불임 및 내분비 질환과의 연관성도 살펴볼 것이다.
본 논문에서는 비대칭적 세포분열을 거치는 난자 성숙 과정에서 spindle 이동에 필요한 요소인 Fmn2의 역할에 대해 살펴보았다. 언급한 바, 비정상적인 난자성숙과정은 염색체 이상으로 이어질 수 있으며 실제로 빈번히 일어난다.

제안 방법

29 사람 난자에서의 발현 여부는 아직까지 FMN₂와 유사한 pseudogene의 존재로 인해 RT-PCR로 검증이 어려운 점이 있으나 (unpublished observation, Lim et al), 최근 한 마이크로어레이 데이터에서 난자 내 발현이 확인되었다.34 한 연구팀에 의해 수행된 임상관찰 연구에서 원인불명의 불임환자 7명과 62명의 가임여성들의 FMN₂ 유전자 염기서열을 비교하였다. 그러나 특정 염기서열의 차이와 불임의 상관관계에 대한 의미있는 결과는 도출되지 않았다.
이 연구는 Fmn2가 난자의 성숙과정 중 chromosomal migration과 cytokinesis에 중요한 역할을 수행함을 시사한다 이후 수행된 연구에서는 live videomicroscopy를 이용해 Fmn2-/- 난자의 표현형을 더 세밀하게 조사하였는데, Fmn2는 염색체의 congression이나 segregation에 관여하지 않고 first meiotic spindle migration에만 관여한다는 증거를 제시하였다또한 spindle 자체의 형성이나 난자의 cortical differentiatione 정상적이나 극체방출을 위한 cytokinesis는 일어나지 못한다. 즉 Fmn2-/- 난자의 표현형은 cytochalasin D, 즉 actin depolymerization agent를 처리한 난자와 매우 유사하다.

성능/효과

사춘기가 되어 뇌하수체에서 생식호르몬이 분비되기 시작하면 미성숙 난자들은 감수분열을 재개하면서 난자성숙과 배란과정을 준비하게 된다.'2 이때 난자를 둘러싸고 있는 난포의 성숙이 동시에 일어나면서 난자와 난포 모두 급속하게 성장한다. 배란 시기의 난포를 antral follicle, 또는 Graafian follicle 이라 하며, 이는 여러 층의 granulosa cell (GC) layer 와 thecal cell layer로 구성되어 있고 그 내부는 antral fluid로 차 있다.
생쥐 Fmn2와 인간 FNN₂는 염기서열 상 높은 상동성을 보인다.29 사람 난자에서의 발현 여부는 아직까지 FMN₂와 유사한 pseudogene의 존재로 인해 RT-PCR로 검증이 어려운 점이 있으나 (unpublished observation, Lim et al), 최근 한 마이크로어레이 데이터에서 난자 내 발현이 확인되었다.34 한 연구팀에 의해 수행된 임상관찰 연구에서 원인불명의 불임환자 7명과 62명의 가임여성들의 FMN₂ 유전자 염기서열을 비교하였다.
PCOS 환자의 수는 점차 증가하고 있으며, 이들은 무배란 또는 유산 등의 이유로 인해 임신 및 출산이 어려운 경우가 많다. PCOS 환자들로부터 얻은 난자의 마이크로 어레이 결과에서 Formin family에 속하는 두개의 유전자, FMN₂와 DIA가 수 배 이상 과발현됨이 관찰되었다이 실험에서는 정상과 PCOS 환자들로 부터 형태적으로 정상인 양질의 난자만을 선별하여 유전자 발현양상을 비교하였는데 육안으로 구별이 되지 않는 정상적 형태를 가짐에도 불구하고 다양한 유전자 발현 이상이.보고되었다.
29 이후 제작된 Fmn2 유전자결핍 생쥐모델은 해부학적이나 형태적으로 중추신경계의 이상을 나타내지 않았다. 이 생쥐모델에서 특이적으로 나타난 표현형은 암컷의 생식능력 저하로, 수개월의 교배를 거쳐도 거의 산자를 생산하지 않거나 적은 수의 산자를 생산하였다. 이러한 표현형을 세밀하게 조사한 결과, 임신 중기까지는 wildtype과 Fmn2-/- 암컷이 갖고 있는 착상된 배아의 수가 유사하나, Fmn2-/- 암컷의 배아는 발달이 매우 저하되어 있고 자궁 내에서 퇴화된 배아가 다수 발견되었다.
이 생쥐모델에서 특이적으로 나타난 표현형은 암컷의 생식능력 저하로, 수개월의 교배를 거쳐도 거의 산자를 생산하지 않거나 적은 수의 산자를 생산하였다. 이러한 표현형을 세밀하게 조사한 결과, 임신 중기까지는 wildtype과 Fmn2-/- 암컷이 갖고 있는 착상된 배아의 수가 유사하나, Fmn2-/- 암컷의 배아는 발달이 매우 저하되어 있고 자궁 내에서 퇴화된 배아가 다수 발견되었다. Fmn2-/- 암컷의 교배 후 수란관 내 2-세포기 배아를 조사해보면 형태적으로 정상이며 그 수도 wildtype 암컷과 비슷하다.

후속연구

A recent microarray analysis showed that FMN2 is expressed in human oocytes and that this gene is overexpressed in oocytes from PCOS patients. Further investigation is required to address the association of FMN2 in PCOS or infertility.

참고문헌 (35)

Buccione R, Schroeder AC, Eppig JJ. Interactions between somatic cells and germ cells throughout mammalian oogenesis. Biol Reprod 1990; 43: 543-7

상세보기
Wassarman PM, Albertini DE The mammalian ovum. In: Knobil E, Neill JD, editors. The Physiology of Reproduction, 2nd Edition. New York, New York: Raven Press; 1994. p.79 -122
Eppig JJ. Intercommunication between mammalian oocytes and companion somatic cells. Bioessays 1991; 13: 569-74

상세보기
Matzuk MM. Revelations of ovarian follicle biology from gene knockout mice. Mol Cell Endocrinol 2000; 163: 61-6

상세보기
Johnson MH, Everitt BJ. Ovarian function. Essential reproduction. 4th ed. Cambridge: Blackwell Science; 1995; 60-78
Jorgez CJ, Lin YN, Matzuk MM. Genetic manipulations to study reproduction. Mol Cell Endocrinol 2005; 234: 127-35

상세보기
Matzuk MM, Lamb DJ. Genetic dissection of mammalian fertility pathways. Nat Cell Biol 2002; 4 Suppl: s41-9

상세보기
Dierich A, Sairam MR, Monaco L, Fimia GM, Gansmuller A, LeMeur M, et aL Impairing follicle-stimulating hormone (FSH) signaling in vivo: targeted disruption of the FSH receptor leads to aberrant gametogenesis and hormonal imbalance. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13612-7

상세보기
Abel MH, Wootton AN, Wilkins V, Huhtaniemi I, Knight PG, Charlton HM. The effect of a null mutation in the folliclestimulating hormone receptor gene on mouse reproduction. Endocrinology 2000; 141: 1795-803

상세보기
Lei ZM, Mishra S, Zou W, Xu B, Foltz M, Li X, et al. Targeted disruption of luteinizing hormone/human chorionic gonadotropin receptor gene. Mol Endocrinol 2001; 15: 184 -200

상세보기
Zhang FP, Poutanen M, Wilbertz J, Huhtaniemi I. Normal prenatal but arrested postnatal sexual development of luteinizing hormone receptor knockout (LuRKO) mice. Mol Endocrinol 2001; 15: 172-83

상세보기
Fisher CR, Graves KH, Parlow AF, Simpson ER. Characterization of mice deficient in aromatase (ArKO) because of targeted disruption of the cyp 19 gene. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 6965-70

상세보기
Dong J, Albertini DF, Nishimori K, Kumar TR, Lu N, Matzuk MM. Growth differentiation factor-9 is required during early ovarian folliculogenesis. Nature 1996; 383: 531-5

상세보기
Sicinski P, Donaher JL, Geng Y, Parker SB, Gardner H, Park MY, et al. Cyelin D2 is an FSH-responsive gene involved in gonadal cell proliferation and oncogenesis. Nature 1996; 384: 470-4

상세보기
Tong W, Kiyokawa H, Soos TJ, Park MS, Soares VC, Manova K, et al. The absence of p27Kip1, an inhibitor of G1 cyclindependent kinases, uncouples differentiation and growth arrest during the granulosa->luteal transition. Cell Growth Differ 1998; 9: 787-94
Moons DS, Jirawatnotai S, Tsutsui T, Franks R, Parlow AF, Hales DB, et al. Intact follicular maturation and defective luteal function in mice deficient for cyclin-dependent kinase-4. Endocrinology 2002; 143: 647-54

상세보기
Lim H, Paria BC, Das SK, Dinchuk JE, Langenbach R, Trzaskos M, et al. Multiple female reproductive failures in cyclooxygenase 2-deficient mice. Cell 1997; 91: 197-208

상세보기
Matsumoto H, Ma W, Smalley W, Trzaskos J, Breyer RM, Dey SK. Diversification of cyclooxygenase-2-derived prostaglandins in ovulation and implantation. Biol Reprod 2001; 64: 1557-65

상세보기
Lydon JP, DeMayo FJ, Funk CR, Mani SK, Hughes AR, Montgomery CA, et al. Mice lacking progesterone receptor exhibit pleiotropic reproductive abnormalities. Genes Dev 1995; 9: 2266-78

상세보기
Leonardsson G, Jacobs MA, White R, Jeffery R, Poulsom R, Milligan S, et al. Embryo transfer experiments and ovarian transplantation identity the ovary as the only site in which nuclear receptor interacting protein 1/RIP140 action is crucial for female fertility. Endocrinology 2002; 143: 700-7

상세보기
Hassold T, Hunt P. To err (meiotically) is human: the genesis of human aneuploidy. Nat Rev Genet 2001; 2: 280-91

상세보기
Kaufman MH. New insights into triploidy and tetraploidy, from an analysis of model systems for these conditions. Hum Reprod 1991; 6: 8-16

상세보기
Faix J, Grosse R. Staying in shape with formins. Dev Cell 2006; 10: 693-706

상세보기
Yasuda S, Oceguera-Yanez F, Kato T, Okamoto M, Yonemura S, Terada Y, et al. Cdc42 and mDia3 regulate microtubule attachment to kinetochores. Nature 2004; 428: 767-71
Higgs lIN. Formin proteins: a dornain-based approach. Trends Biochem Sci 2005; 30: 342-53

상세보기
Woychik RP, Stewart TA, Davis LG, D'Eustachio P, Leder P. An inherited limb deformity created by insertional mutagenesis in a transgenic mouse. Nature 1985; 318: 36-40.

상세보기
Woychik RP, Maas RL, Zeller R, Vogt TF, Leder P. 'Formins': proteins deduced from the alternative transcripts of the limb deformity gene. Nature 1990; 346: 850-3

상세보기
Imamura H, Tanaka K, Hihara T, Umikawa M, Kamei T, Takahashi K, et al. Bnilp and Bnrlp: downstream targets of the Rho family small G-proteins which interact with profilin and regulate actin cytoskeleton in Saccharomyces cerevisiae. EMBO J 1997; 16: 2745-55

상세보기
Leader B, Leder P. 2000 Formin-2, a novel formin homology protein of the cappuccino subfamily, is highly expressed in the developing and adult central nervous system. Mech Dev 93: 221-31

상세보기
Leader B, Lim H, Carabatsos MJ, Harrington A, Ecsedy J, Pellman D, et al. Formin-2, polyploidy, hypofertility and positioning of the meiotic spindle in mouse oocytes. Nat Cell Biol 2002; 4: 921-8

상세보기
Dumont J, Million K, Sunderland K, Rassinier P, Lim H, Leader B, et al. Formin-2 is required for spindle migration and for the late steps of cytokinesis in mouse oocytes. Dev Biol 2007; 301: 254-65

상세보기
Emmons S, Phan H, Calley J, Chen W, James B, Manseau L. Cappuccino, a Drosophila maternal effect gene required for polarity of the egg and embryo, is related to the vertebrate limb deformity locus. Genes Dev 1995; 9: 2482-94

상세보기
Na J, Zernicka-Goetz M. Asymmetyric positioning and organization of the meiotic spindle of mouse oocytes requires CDC42 function. Curr Biol 2006; 16: 1249-54

상세보기
Wood JR, Dumesic DA, Abbott DH, Strauss JF, III. Molecular abnormalities in oocytes from women with polycystic ovary syndrome revealed by microarray analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 705-13

상세보기
Ryley DA, Wu HR, Leader B, Zimon A, Reindollar RH, Gray MR. Characterization and mutation analysis of the human FORMlN-2 (FMN2) gene in women with unexplained infertility. Fertil Steril 2005; 83: 1363-71

상세보기

저자의 다른 논문 :

LOADING...

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증