To investigate the permeability of lidocaine, percutaneous absorption studies were performed using excised hairless mouse skin and the penetration of lidocaine via the skin was determined. To increase the skin permeation of lidocine, the effects of $Labrasol^{(R)}$, $Labrafil^{(R)}$<...
To investigate the permeability of lidocaine, percutaneous absorption studies were performed using excised hairless mouse skin and the penetration of lidocaine via the skin was determined. To increase the skin permeation of lidocine, the effects of $Labrasol^{(R)}$, $Labrafil^{(R)}$, $Labrafac^{(R)}$ and $Transcutol^{(R)}$ were investigated. The skin permeation of lidocaine was increased when $Labrasol^{(R)}$ and $Transcutol^{(R)}$ were used as permeation enhancer. To evaluate the influence of ultrasound, various factors such as application modes (continuous mode and pulsed mode), frequency (1.0 and 3.0 MHz) and intensity (1.0, 1.5 and 2.0 w/$cm^2$) were investigated with lidocaine hydrogel. The pronounced effect of ultrasound on the skin permeation of lidocaine was observed at all ultrasound energy levels. The influence of frequency having an effect on skin permeation rate was higher in the case of using 1 MHz, 2.0 w/$cm^2$ and continuous treatment. As the intensity of ultrasound increased, the permeation of lidocaine was accelerated. The in vivo anesthetic effects were evaluated by two aspects as mechanical threshold and electrical threshold. Six healthy volunteers consented to the randomized, double-blind, and cross-over designed study in each group. In each subject, 3 groups were adapted such as K group (ultrasound with gel base only), L group (lidocaine gel) and B group (ultrasound with lidocaine gel). In conclusion, lidocaine was potent anesthetic which could be block pain threshold effectively. And ultrasound could accelerate the skin penetration of lidocaine. The phonophoretic delivery system could be a good candidate for lidocaine as a local anaesthetic to improve the skin permeation and in vivo anaesthetic effect.
To investigate the permeability of lidocaine, percutaneous absorption studies were performed using excised hairless mouse skin and the penetration of lidocaine via the skin was determined. To increase the skin permeation of lidocine, the effects of $Labrasol^{(R)}$, $Labrafil^{(R)}$, $Labrafac^{(R)}$ and $Transcutol^{(R)}$ were investigated. The skin permeation of lidocaine was increased when $Labrasol^{(R)}$ and $Transcutol^{(R)}$ were used as permeation enhancer. To evaluate the influence of ultrasound, various factors such as application modes (continuous mode and pulsed mode), frequency (1.0 and 3.0 MHz) and intensity (1.0, 1.5 and 2.0 w/$cm^2$) were investigated with lidocaine hydrogel. The pronounced effect of ultrasound on the skin permeation of lidocaine was observed at all ultrasound energy levels. The influence of frequency having an effect on skin permeation rate was higher in the case of using 1 MHz, 2.0 w/$cm^2$ and continuous treatment. As the intensity of ultrasound increased, the permeation of lidocaine was accelerated. The in vivo anesthetic effects were evaluated by two aspects as mechanical threshold and electrical threshold. Six healthy volunteers consented to the randomized, double-blind, and cross-over designed study in each group. In each subject, 3 groups were adapted such as K group (ultrasound with gel base only), L group (lidocaine gel) and B group (ultrasound with lidocaine gel). In conclusion, lidocaine was potent anesthetic which could be block pain threshold effectively. And ultrasound could accelerate the skin penetration of lidocaine. The phonophoretic delivery system could be a good candidate for lidocaine as a local anaesthetic to improve the skin permeation and in vivo anaesthetic effect.
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문제 정의
본 연구에서는 리도카인을 피부를 통하여 효과적으로 투과 시켜 국소 통증을 간편하게 제거하고자 피부투과에 필요한 수용성 겔의 제제설계와 초음파에 의한 투과 촉진 양상에 대하여 검토하였다. 이를 위하여 Labrasol®, Labrafil®, Labrafec® 및 Transcutol'^을 이용하여 리도카인 수용성 겔을 제조하였으며, 사용된 투과 촉진제의 효과를 검토하고 피부투과에 유리한 초음파 조사 조건을 검토하였다.
가설 설정
일반적으로 약물의 경피흡수는 단순 확산에 의하며 이에 따라 각질층이 흡수의 율속 단계로 작용하는 경우가 많다.9) 따라서 분자량이 작은 소수의 약물이 경피 흡수에 유리하다. 이와 같이 많은 약물이 피부에 제한을 받기 때문에 이를 해결하기 위한 수단으로 각질층의 장벽 기능을 감소시켜주는 용매, 계면 활성제, 알콜류 같은 경피 흡수 촉진제가 이용되거나 물리적 인자인 전류, 초음파 등의 방법이 도입되고 있다.
제안 방법
Oinch/sec로 환부 전체에 방사가 균등하게 되도록 규칙적으로 원을 그리며 문질러 주었다. B군은 리도카인을 함유하지 아니한 겔을 사용하여 10분 동안 조사하였으며 C군은 리도카인을 함유한 겔을 이용하여 동일하게 조작하였다.
2) Two point discrimination (2 PD):2 PD측정은 Holger 등 32)의 방법에 따라 실험하였다. Complex multimodal sensory test로 2점간의 거리의 변화에 따라 2점으로 식별이 가능한 최소 거리(mm)를 측정하여 표시하였다. 3) Pressure pain threshold (PPT):PPT 측정은 Eva 등33)의 방법에 따라 실험하였다.
Electrical detection threshold와 동일한 방법으로 전기적 자극을 가하였을 때 통증을 느끼는 역치를 측정하였다.
Enhancer를 사용하지 않은 수용성 겔(A군)과 enhancer를 사용한 군으로써 Labrasol(B군), Labrafll(C군), Labrafac(D 군)을 사용하여 4종류의 수용성 겔을 제조하였다.(Table I)
0 max인 것을 사용하였으며, 치료 매개 변수는 지속 양시으로 주파수는 1 MHz, 치료용량은 1.0 w/cn? SATAi (spatial average temporal area intensity)으로 하였으며, 치료면적은 ERA의 4배, 치료 시간은 10분으로 하였다.
이를 위하여 Labrasol®, Labrafil®, Labrafec® 및 Transcutol'^을 이용하여 리도카인 수용성 겔을 제조하였으며, 사용된 투과 촉진제의 효과를 검토하고 피부투과에 유리한 초음파 조사 조건을 검토하였다. 또한 리도카 인 수용성 겔의 hairless mouse의 적출 피부에서의 피부투과와 초음파에 의한 투과변화를 측정하였고 in vivo 실험으로 리도카인겔제를 도포한 후자극에 대한 역치를 측정하여 리도카 인 수용성 겔 제의 초음파에 의한 피부투과 촉진효과를 평가하였다.
리도카인의 경피 흡수를 촉진시키고 진통 효과를 증강시키기 위하여 수용성 겔을 제조하고 피부 투과 실험, 초음파 조사 실험 및 통증 역치 실험을 통하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
선택하였다. 먼저 약 5 g의 리도카인겔을 환부에 바른 후에, 초음파 치료도자를 회피 반응이 출현하지 않을 정도로 가볍게 압박하면서 치료도자의 표면과 피부 표면이 직각을 이루도록 접촉하여 초음파 빔이 반사 및 굴절되어 에너지 손실이 일어나지 않도록 하였다. 치료도자 적용 기술은 지속양식으로 음파영동치료 시 가장 많이 사용하는 이동법을 선택하여 규정 속도인 l.
수용성 겔 중에 함유되어 있는 리도카인의 정량은 Kim 등의 HPLC 분석 방법을 응용하였으며, 고정상으로는 //- Bondapak C18(3.9x300mm> 사용하였고, 이동상으로는 PBS bufier soln. (pH 7.
4 완충용액(10% PG)을 사용하였다. 시간별로 수기용액 100#L씩을 채취하고 새로운 시험액을 동량 보충하였다. 시험액은 37±0.
실험 시작 후 10, 15, 30, 45 및 60분마다 역치를 측정하였으며 실험 전 수치와 비교하여 마취 효과를 판단하였다.
3) Pressure pain threshold (PPT):PPT 측정은 Eva 등33)의 방법에 따라 실험하였다. 심부압통검사로 압통계 (algometer) 로 실험 부위를 압박하여 통각이 느껴지는 압력(kg)을 측정하는 것으로 application tip의 굵기에 따라 sharp tip(반경 0.1 mm)과 blunt tip(반경 0.5 mm)으로 구분하여 실험하였다.
검토하였다. 이를 위하여 Labrasol®, Labrafil®, Labrafec® 및 Transcutol'^을 이용하여 리도카인 수용성 겔을 제조하였으며, 사용된 투과 촉진제의 효과를 검토하고 피부투과에 유리한 초음파 조사 조건을 검토하였다. 또한 리도카 인 수용성 겔의 hairless mouse의 적출 피부에서의 피부투과와 초음파에 의한 투과변화를 측정하였고 in vivo 실험으로 리도카인겔제를 도포한 후자극에 대한 역치를 측정하여 리도카 인 수용성 겔 제의 초음파에 의한 피부투과 촉진효과를 평가하였다.
초음파 조사는 1 및 3 MHz로 조사하였고 intensity 는 1.0, 1.5 및 MW/cn?에서 실시하였으며 receptor medi- iun의 온도는 36W에서 투과량을 측정하였다.
초음파 치료방법- 대조군과 초음파군은 초음파 치료도 자의 기술적 사양이 geometric area(GA)가 1.4 cm2, effective radiating area(ERA)71* 0.8 cm2, beam non-uniformity ratio (BPQ가 6.0 max인 것을 사용하였으며, 치료 매개 변수는 지속 양시으로 주파수는 1 MHz, 치료용량은 1.0 w/cn? SATAi (spatial average temporal area intensity)으로 하였으며, 치료면적은 ERA의 4배, 치료 시간은 10분으로 하였다.
초음파에 의한 리도카인겔의 흡수 촉진 효과를 in vivo 상에서 알아보기 위하여 실험군은 모두 세 그룹으로 나누어 실험하였다.
적용하였다. 초음파의 파장과 intensity, 적용mode에 따른 리도카인의 피부투과에 미치는 영향을 비교 평가하였다.
파형 단상 직사각형 파 맥동 전류를 이용하여 pulse duration(위상기간)을 1.0 ms, 맥동 간격 pulse interval 500 ms 로 고정한 다음 비우수 전완부내측 중간 부위에서 전기 자극감을 느끼는 최초 강도를 측정하였다. 2) Electrical pain threshold (EPT):EPT 측정은 Rieb 등35)의 방법에 따라 실험하였다.
피부의 단위 면적 당 통과한 리도카인의 양을 시간에 대한함수로 나타낸 후 다음 의 식을 이용하여 투과 파라미터들을 구하였다.30)
피험자들을 무작위 추출법을 이용하여 리도카인이 함유되지 않은 겔을 바르고 초음파를 적용한 실험군(이하 A군), 초음파의 조사 없이 리도카인겔만을 바른 군(이하 B군), 및 리도카인 겔을 바르고 초음파를 적용한 실험군(이하 C군)으로 분류하였으며, 각 군당 6명으로 하였다.
0mL을 혼합 용해시킨 후 위의 용액에 교반하면서 가하여주었다. 혼합용액에 에탄올과 enhancer을 가하고 Triethano- lamine을 소량씩 가하면서 교반하여 용액의 pH가 6.5가 되도록 조정한 다음 리도카 인 수용성 겔을 제조하였다.
대상 데이터
Hairless mouse(웅성, 25±5g, Charles River Lab., USA) 를 분양 후 사료와 물을 자유롭게 섭취하도록 흐}며 일주일간 안정화시킨 후 사용하였다.
5mL)에 장착하였다. Hairless mouse는 복부를 절개하고 피하 지방 및 모세 혈관을 조심스럽게 제거한 후 사용하였다. 시험액은 pH 7.
High performance liquid chromatograph (LC-10AT, Shi- madzu, Japan), Ultrasound unit (Sonopulse 590, Enraf-Nonius, Netherlands), Franz diffusion cell (FCDV-15, Lab Fine, Korea), Semmes-Weinstein Monofilaments (Sammons Preston, USA), Two point anesthesiometer (Sammons Preston, USA), Algometer (Somedic sale AB, Sweden), Myomed 932 (Enraf Nonius, Netherland)등을 사용하였다.
사용하였다. 겔화제로서는 carbomer 940을 사용하였고 triethanolamine을 가하여 pH 6.0 〜 6.5로 조정하였을 때 점도가 높아지기 시작하였으며 4℃(2에서 24시간 방치 했을 때 안정한 수용성 겔이 형성되었다. 제조된 겔을 37 및 5CTC조건에서 6개월간 보존하였으나 외관의 변화는 나타나지 않았다.
리도카 인 수용성 겔의 제조는 enhancer로서 Labrasol®, Labrafil® 및 Labrafac®을 사용하였고 용해보조제로 trans- cutol®을 사용하였으며 투과 촉진제로 propylene glycol 및 ethanol을 사용하였다. 겔화제로서는 carbomer 940을 사용하였고 triethanolamine을 가하여 pH 6.
리도카인과 carbomer 940, propylene 이ycol(이하 PG), triethanolamine은 Sigma사 제품(St. Louis, USA)을 사용하였고, polyethylene glycol-8-glyceryl caprylate/caprate(이하 Labrasol®), com oil PEG-8 esters(Labrafil®), caprylic/ capric triglycride polythylene 이ycol-4 complex(Labrafac®), 및 diethylene glycol monoethyl ether (이하 Tramcutol®)은 Gattefbss사 (France)의 제품을 사용하였다. 기타 시약은 시판 특급 시약을 사용하였다.
실험 대상자-A 강한 성인 남여(나이 20.5±1.9세, 신장 162.1 ±3.29 cm, 체중 55.9±1.25kg) 18명을 대상으로 하였다. 실험에 영향을 주는 선행 질병이나 감각장애가 있는 자, 현재 상지에 통증이 있거나 이로 인해 약물을 복용하는 자 등은 제외시켰다.
초음파의 조사를 위한 실험 부위는 비우수 내측 전완 중간부를 선택하였다. 먼저 약 5 g의 리도카인겔을 환부에 바른 후에, 초음파 치료도자를 회피 반응이 출현하지 않을 정도로 가볍게 압박하면서 치료도자의 표면과 피부 표면이 직각을 이루도록 접촉하여 초음파 빔이 반사 및 굴절되어 에너지 손실이 일어나지 않도록 하였다.
데이터처리
2 M NaOH 632 mg 을 정제수 79mL을 합하여 400 mL로 하였다. 검출은 파장 254 nm, 유속은 1.2mL/min, 감도는 0.01 AUFs 이었고 얻어진 clmomatogram의 면적을 측정하여 함량을 계산하였다.
이론/모형
0 ms, 맥동 간격 pulse interval 500 ms 로 고정한 다음 비우수 전완부내측 중간 부위에서 전기 자극감을 느끼는 최초 강도를 측정하였다. 2) Electrical pain threshold (EPT):EPT 측정은 Rieb 등35)의 방법에 따라 실험하였다.
65 g의 촉각제를 사용하여 측정하였다. 2) Two point discrimination (2 PD):2 PD측정은 Holger 등 32)의 방법에 따라 실험하였다. Complex multimodal sensory test로 2점간의 거리의 변화에 따라 2점으로 식별이 가능한 최소 거리(mm)를 측정하여 표시하였다.
Complex multimodal sensory test로 2점간의 거리의 변화에 따라 2점으로 식별이 가능한 최소 거리(mm)를 측정하여 표시하였다. 3) Pressure pain threshold (PPT):PPT 측정은 Eva 등33)의 방법에 따라 실험하였다. 심부압통검사로 압통계 (algometer) 로 실험 부위를 압박하여 통각이 느껴지는 압력(kg)을 측정하는 것으로 application tip의 굵기에 따라 sharp tip(반경 0.
Electrical threshold test (ETT) -1) Electrical detection threshold (EDT):EDT 측정은 Johnson 등 3#의 방법에 따라 실험하였다. 파형 단상 직사각형 파 맥동 전류를 이용하여 pulse duration(위상기간)을 1.
Mechanical threshold test (MTT) -1) Tactile detection th- reshold (TDT):TDT 측정은 Hanne 등31)의 방법에 따라 실험하였다. 표재성 촉각 검사로 hair filament로 촉각을 인지하는 압력을 측정하였는데 hair filament는 굵기와 길이에 따라 압력이 다르므로 표재성 감각 신경의 마취 상태를 알아 볼 수 있다.
리도카 인 수용성 겔의 제조는 Chung 등 저) 의 방법에 따라 실험하였다. 먼저 정제수 6.
수용성 겔의 피부 투과 실험은 Bommannan 등 16) 의 방법에 따라 실험하였다. 먼저 수용성 겔제제를 각각 0.
초음파 조사 방법은 Hoogland17)의 방법에 따라 continuous mode에서는 5분 적용한 후 25분간 휴지기를 가졌으며, pulsed mode에서는 실험 종료까지 휴지기 없이 적용하였다. 초음파의 파장과 intensity, 적용mode에 따른 리도카인의 피부투과에 미치는 영향을 비교 평가하였다.
초음파의 frequency^- McElnay 등 의 방법에 따라 실험하였다. 초음파 조사는 1 및 3 MHz로 조사하였고 intensity 는 1.
투과시간은 30분부터 180분까지 흡수되는 리도카인의 양을 HPLC법으로 측정하였다.
성능/효과
Electrical threshold test (ETT) -Johnson 등 34)의 방법에 따라 Electrical detaction threshold(EDT) 실험에서 표재성 촉각을 비교 실험한 결과, K군에서는 시간에 따른 변화가 나타나지 아니하였으나 L군과 B군에서는 실험 시작 10분부터 증가하여 15분까지 지속되었으며 그 이후에는 다시 서서히 감소하는 경향을 나타내었다. l군에서 10분과 B군에서 10분 및 15분에 각각 K군에 비하여 유의성 있는 역치의 상승이 나타났다.
McElnay 등7)의 방법에 따라 초음파 조사 조건을 검토하기 위하여 먼저 주파수에 따른 리도카인의 투과량을 비교해보면 3시간 후에 A군에서는 3 MHz에서 480.9±27 ug/cm2로나타난 반면 1 MHz에서는 735.4±32 ug/cm2로서 50% 이상 높아졌고, B군에서는 3 MHz에서 822.4±34 ug/cm2인 반면 1 MHz에서는 1274.2±42 ug/cm2로 나타나 동일한 결과를 나타냄으로써 3 MHz에 비하여 1 MHz에서 리도카인의 투과량이 훨씬 증가된 것으로 나타났다 (Table III, Figure 2).
Mechanical threshold test 仇仃刁—Hanne 등의 방법에 따라 Tactile detection threshold(TDT) 실험에서 Hair fila ment# 이용하여 표재성 촉각검사를 실시한 결과, 리도카인을 함유하지 않고 초음파를 조사하지 않은 K 군(blank)에서는 0.07± .00 kg을 나타낸 반면, 리도카인을 함유하고 초음파를 조사하지 않은 L군(control)에서는 0.18〜0.24 kg를 나타냄으로써 2〜3배 높아졌으나 리도카인을 함유하고 초음파를 조사한 B군에서는 0.24〜0.35 kg으로 증가하였으나 모든 실험군 간의 유의성은 나타나지 않았다 (Table IV).
Mechanical threshold test(MTT) 실험에서 Hair fila ment^ 이용한 Tactile detection threshold(TDT) 실험 결과는 리도카인 수용성 겔에 초음파를 조사한 군이 조사하지 않은 군보다 비교적 높은 수치를 보여주었으나 유의성은 나타나지 않는 반면, Two point discrimination^ PD) 실험에서는 초음파 조사군이 비조사군에 비하여 훨씬 높은 수치를 나타냄으로써 통증 역치가 유의성 있게 증가함을 알 수 있었다. Pressure pain threshold(PPT) 실험에서 Sharp tip을 사용한 것은 초음파 조사군이 비조사군에 비하여 통증 역치의 상승이 5분 정도 단축되었고, blunt tip을 사용한 경우 초음파 조사 군이 비조사군에 비하여 15분 정도 단축됨으로써 훨씬 빠른 효과를 나타내었다.
Mechanical threshold test(MTT) 실험에서 Two point discrimination^ PD) 및 Pressure pain threshold(PPT) 측정 결과 초음파 조사군이 비조사군에 비하여유의성 있는 역치 상승치를 나타내었고 통증 억제 시간도 단축되었다.
검량선 작성 결과 리도카인 농도 0〜 1000ug/mL까지 양호한 직선성을 보여주었으며 y= 1373.lx+5265.1 이었고 r2=0.999로 나타났다.
결과적으로 enhancer로서 Labrasol을 사용하고 1 MHz, 2.0 w/cm2 및 continuous mode에서 초음파를 조사시킨 제제에서는 초음파를 조사하지 않은 제제에 비하여 200% 이상의 피부투과 촉진효과를 나타내었다. 이는 피록시 캄꽈) 및 트리암시놀론 아세토니드 겔25,26)의 초음파에 의한 피부 투과 실험 결과와 유사한 것으로 인정되고 있다.
따라서 Labrasol삐을 사용한 수용성 겔을 도포한 후 초음파를 1 MHz, continuous mode, 2.0 w/cnF의 조건으로 조사시킨 결과 대조군에 비하여 2배 이상 높은 피부 투과 속도를 나타내었다.
않는 것으로 보고되었다. 또한 insulin과 저분자량 heparin의 in vitro 및 in w'vc살험에서 생물학적 활성에는 영향이 없는 것으로 나타났다.29)
촉진 효과에 대하여 보고된바 있다. 또한 piroxicam좌) 및 triamcinolone acetonide geF25,26)의 초음파에 의한 피부투과 실험에서 초음파 적용군은 대조군에 비하여 피부투과도가증가됨을 보여주었다.
리도카 인 수용성 겔의기제에 따른 피부 투과 속도는 enhancer로서 Labrasol®을 사용한 기제에서 가장 높게 나타났다. 초음파의 Frequency에 따른 리도카인의 피부 투과율을 비교해보면 3 MHz에 비하여 1 MHz에서 훨씬 높은 투과율을 나타내었고, 초음파의 mode에 의한 투과량은 pulsed mode에 비하여 continuous mode에서 더 좋은 성적을 보여주었으며, 초음파의 intensity는 ZOw/cn?에서 가장 높은 투과량을 유지하였다.
서서히 감소되는 경향을 나타내었다. 모든 시간대에서 L군과 B군에서 K군에 비하여 유의성 있는 역치의 상승이 나타났다. K군, L군 및 B군에서 15분 후 각각 1.
0w/cn?에서 1.0 w/ cn?에 비하여 피부투과 촉진효과가 약 40% 정도 높아졌고, 초음파 mode에 따른 비교 결과 3시간 후 continuous mode 가 pulsed mode보다 훨씬 높은 투과율을 나타내었다.
초음파의 Frequency에 따른 리도카인의 피부 투과율을 비교해보면 3 MHz에 비하여 1 MHz에서 훨씬 높은 투과율을 나타내었고, 초음파의 mode에 의한 투과량은 pulsed mode에 비하여 continuous mode에서 더 좋은 성적을 보여주었으며, 초음파의 intensity는 ZOw/cn?에서 가장 높은 투과량을 유지하였다.
한편 Electrical threshold test(ETT>실험에서 표재성 촉각을 즉정한 결과는 초음파 조사군이 비조사군에 비하여 1Q분후에 40% 정도의 역치 상승치를 보여주었고, Electrical pain tmeshold(EPT>실험에서 표재성 통증 감각역치를 비교한 결과는 초음파 조사군이 비조사군에 비하여 10분에서 30분까지 유의성 있는 역치 상승이 지속되었다.
후속연구
이상의 실험 결과 리도카 인 수용성 겔에 enhancer로써 Labrasol®을 사용하고 초음파를 조사시킬 경우 리도카인의 통증 억제 효과를 더욱 크게 증강시킬 수 있을 것으로 사료된다.
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