[논문]한국 유전체 코호트 구축의 전략적 고려사항

성주헌; 조성일

doi:10.3961/jpmph.2007.40.2.95

한국 유전체 코호트 구축의 전략적 고려사항
Strategy Considerations in Genome Cohort Construction in Korea 원문보기

Journal of preventive medicine and public health = 예방의학회지, v.40 no.2, 2007년, pp.95 - 101

성주헌 (강원대학교 의과대학 예방의학교실) , 조성일 (서울대학교 보건대학원 역학교실)

Abstract ▼ AI-Helper

Focusing on complex diseases of public health significance, strategic issues regarding the on-going Korean Genome Cohort were reviewed: target size and diseases, measurements, study design issues, and follow-up strategy of the cohort. Considering the epidemiologic characteristics of Korean population as well as strengths and drawbacks of current research environment, we tried to tailor the experience of other existing cohorts into proposals for this Korean study. Currently 100,000 individuals have been participating the new Genome Cohort in Korea. Target size of de novo collection is recommended to be set as between 300,000 to 500,000. This target size would allow acceptable power to detect genetic and environmental factors of moderate effect size and possible interactions between them. Family units and/or special subgroups are recommended to parallel main body of adult individuals to increase the overall efficiency of the study. Given that response rate to the conventional re-contact method may not be satisfactory, successful follow-up is the main key to the achievement of the Korean Genome Cohort. Access to the central database such as National Health Insurance data can provide enormous potential for near-complete case detection. Efforts to build consensus amongst scientists from broad fields and stakeholders are crucial to unleash the centralized database as well as to refine the commitment of this national project.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.

문제 정의

대해서 언급하였다. 또한, 우리나라의 코호트가 국제적인 기여를 하기 위한 정밀한 검토의 필요성, 그리고 학계에서의 광범한 의사소통의 시급성을 지적하였다. 이러한 현안의 해결은 현재 구축되고 있는 유전체 코호트가 우리나라 국민들의 건강증진을 위해서, 나아가 세계의 과학자들과 함께 인류의 질병 정복을 위해서 실제로 중요한 역할을 담당하는 연구자원이 될 수 있기 위한 필요조건이 될 것이다.
우리나라가 고유한 유전적-환경요인을 가지기 때문에 독자적인 연구가 필요하다는 당위의 차원을 넘어서서, 국제적인 과학의 발전과정 속에서 우리나라의 유전체 코호트가 기여할 수 있는 장점은 무엇이며 이를 어떻게 극대화할 수 있을 것인가 하는 문제의 식을 중심으로 기술하고자 하였다.
이 연구에서는 지금까지의 유전체 코호트에 대한 논의들에 대한 고찰을 통해서, 우리나라에서 새롭게 추진되고 있는 유전체 코호트의 전략적인 고려사항들을 점검해보고 코호트의 목표와 과제들에 대한 나름대로의 제안을 하고자 한다. 우리나라가 고유한 유전적-환경요인을 가지기 때문에 독자적인 연구가 필요하다는 당위의 차원을 넘어서서, 국제적인 과학의 발전과정 속에서 우리나라의 유전체 코호트가 기여할 수 있는 장점은 무엇이며 이를 어떻게 극대화할 수 있을 것인가 하는 문제의 식을 중심으로 기술하고자 하였다.

가설 설정

제시한 것이다. 10년 추구관찰의 경우에서는 코호트 참여자들의 노령화에 따른 발생률의 증가를 고려하여, 전반적으로 10%의 발생률 증가가 추가로 생길 것으로 가정하였다. 환경요인의 경우는 L5배 이하, 유전적 요인의 경우는 1.

제안 방법

질병의 빈도는 약 100 만 명의 표본을 우리나라 전체 인구에 대해서 성별, 연령별, 지역별 대표성을 갖도록 무작위 층화추출 한 후, 이들의 질병발생 및 사망 양상을(1998년 ~ 2002년 사이) 의료보험청구자료와 암등록자료, 사망원인자료 등의 가용한 자료원들을 토대로 1차로 검색하였다. 1차로 검색된 결과들은 환례 기준을 작성 하여 해당 기준에 부합되는 사람만을 환자로 포함하였다.

성능/효과

가족 연구가 기 여할 수 있는 장점은 다음과 같다. 1) 가족적인 집적 (famHial aggregation)을 보이 는 환례는, sporadic case 가 아닌, 유전체 연구의 목표인 유전적인 감수성 의 공유에 의 한 확률이 더 높다. 2) 가족적인 집적을 보이는 환례들은 동일한 유전적 요인이 작용할 확률이 혈연관계가 없는 환례들 사이에서 보다 월등히 높아서 보다큰 검정력을 가진다.
있어서 1) 일반인구의 개인단위 모집 에 비해서 가족 전체를 포괄시키기 위한 노력은 훨씬 더 힘들다. 2) 가족은 가족의 크기에 따라서 검정력에 큰 차이를 가져오게 되어, 예를 들어 100 명의 가족을 모집한 경우라도, 3일가족을 중심으로 30 여 가족을 모집 한 경우(90 명) 보다 8인 가족으로 11 가족을 모집한 경우(88 명)의 검정력이 10배 이상 커지게 된다.
노력은 훨씬 더 힘들다. 2) 가족은 가족의 크기에 따라서 검정력에 큰 차이를 가져오게 되어, 예를 들어 100 명의 가족을 모집한 경우라도, 3일가족을 중심으로 30 여 가족을 모집 한 경우(90 명) 보다 8인 가족으로 11 가족을 모집한 경우(88 명)의 검정력이 10배 이상 커지게 된다. 가족의 크기 별로 1) 고전적인 linkage analysis, 2) IBD (identity by descent)를 기반으로 한 penetra nce model-free linkage analysis, 3) TDT (transmission disequilibrium test) 분석 등등에 실제 기여하는 표본수 및 표본효율(한사람 당의 검정력)을Table3에 제시하였다.
1) 가족적인 집적 (famHial aggregation)을 보이 는 환례는, sporadic case 가 아닌, 유전체 연구의 목표인 유전적인 감수성 의 공유에 의 한 확률이 더 높다. 2) 가족적인 집적을 보이는 환례들은 동일한 유전적 요인이 작용할 확률이 혈연관계가 없는 환례들 사이에서 보다 월등히 높아서 보다큰 검정력을 가진다. 예를 들어, 한 명 의 유방암 환자에서는 A 및 B 라는 유전요인과 고지방 식이, 장기간의 여성 호르몬 노출 등이 질환발생의 원인이 되었고, 또 다른 유방암 환자에서는 C 및 D 라는 유전요인과 흡연, 환경성 발암물질이 질환 발생의 원인이 되 었다고 가정한다면, 일반인구를 대상으로 한 연구에서는 새로운 환자가 추가되 어도 A 및 B라는 유전요인과 C 및 D 라는 유전요인은 기존의 모든 분석에서 상쇄되어 위험요인으로 밝히기 어렵게 된다.
예를 들어, 한 명 의 유방암 환자에서는 A 및 B 라는 유전요인과 고지방 식이, 장기간의 여성 호르몬 노출 등이 질환발생의 원인이 되었고, 또 다른 유방암 환자에서는 C 및 D 라는 유전요인과 흡연, 환경성 발암물질이 질환 발생의 원인이 되 었다고 가정한다면, 일반인구를 대상으로 한 연구에서는 새로운 환자가 추가되 어도 A 및 B라는 유전요인과 C 및 D 라는 유전요인은 기존의 모든 분석에서 상쇄되어 위험요인으로 밝히기 어렵게 된다. 3) 가족적 형태의 연구에서는 기존에 알려진 지식과는 전혀 무관하게 유전자가 위 치하고 있는 후보 유전자 좌를 제시하는 gene m叩ping 연구를 수행할 수 있어서, 인구집단 연구와의 상승효과를 기대할 수 있다. 분석방법도 최근 급격 한 진화를 보이고 있으며, 복합질환을 위한 방법론들이 속속 개발되고 있다 [20, 21], 4) 일반인구의 전장유전체 분석에 통상 50만 ~60만 개정도의 유전형 분석이 필요한 것과는 달리, 가족연구는 400개 ~ 1, 000개의 유전형 분석만으로도충분히 결과가 나올 수 있어서 비용효과적이다.
3) 가족적 형태의 연구에서는 기존에 알려진 지식과는 전혀 무관하게 유전자가 위 치하고 있는 후보 유전자 좌를 제시하는 gene m叩ping 연구를 수행할 수 있어서, 인구집단 연구와의 상승효과를 기대할 수 있다. 분석방법도 최근 급격 한 진화를 보이고 있으며, 복합질환을 위한 방법론들이 속속 개발되고 있다 [20, 21], 4) 일반인구의 전장유전체 분석에 통상 50만 ~60만 개정도의 유전형 분석이 필요한 것과는 달리, 가족연구는 400개 ~ 1, 000개의 유전형 분석만으로도충분히 결과가 나올 수 있어서 비용효과적이다.
가족의 크기 별로 1) 고전적인 linkage analysis, 2) IBD (identity by descent)를 기반으로 한 penetra nce model-free linkage analysis, 3) TDT (transmission disequilibrium test) 분석 등등에 실제 기여하는 표본수 및 표본효율(한사람 당의 검정력)을Table3에 제시하였다. 가족 단위의 코호트는 약 1만 5천 ~ 2만 명 정도의 규모를 목표로 할 경우 Table 2 와 동일한 가정 하에서 대부분의 주요 질환들에 대한 분석이 가능할 것으로 추정되며, 약4천~5천명의 인원을 기존의 쌍둥이-가족 연구에서 [22], 약 3천 명 정도를 영유아 및 소아를 대상으로 하는 성장발달 코호트에서, 또한 나머지를 지역사회단위 코호트의 가족 하부단위와 일반 코호트에서 가족력이 있는 환례들의 가족 쌍의 모집 등의 형태를 통해서 확보해 갈 수 있을 것으로 전망된다.
최근 십년 동안 매년 수 천 편이 넘게 발표되는 연구결과들 중에서 결과가 재현되고 공인되는 성과는 손에 꼽힐 정도가 되 었다 [3]. 이론상으로 5%의 위양성을 허용하다면, 33억 개의 염기서열 중 5% 즉, 1억 6천만 개의 위양성 결과가 가능하다. 기존의 역학연구에서 환경요인에 대한 평 가의 부정 확성 은 단순오류로 종결될 수 있었지만, 유전적 요인과의 교호작용을 다루기 시작할 때는 천문학적인 위양성의 가능성을 만들어내고, 출판 바이어스 등으로 귀결될 수 있다.
알츠하이머병의 PSI, PS2, APP 유전자, 유방암의 BRCA1, BRCA2 등 복합질환의 유전자들도 일부 특수한 형태의 질환군만을 설명하고 있다 [4], 한편, 역 학의 전통에서 출발한 연구들은 유전적인 요인이 회상 바이어스(recall bias) 에 영향을 받지 않는 "과거의 노출 요인"이라는 점에 착안하여 환자-대조군 연구 (case-control study) 를 중심 방법론으로 유전요인-질병의 관련성을 검증하고자 하였다 [5], 이 런 환자-대조군 연구는 당초의 많은 기대와는 달리 한계점을 드러내었다. 즉, 환자대조군 연구 일반이 가질 수 있는 환자의 선택 바이어스(selection bias)나 생환-환경요인들에 대한 회상 바이어스의 문제들은, 33억 개에 이르는 염기서열들 모두가 잠재적인 후보가 될 수 있다는 전혀 새로운 차원의 다중비교(multiple comparison)와 결부되 어 심각한 위 양성 (false-positive), 출판 바이 어스의 문제가 제기되었다. 최근 십년 동안 매년 수 천 편이 넘게 발표되는 연구결과들 중에서 결과가 재현되고 공인되는 성과는 손에 꼽힐 정도가 되 었다 [3].

후속연구

즉, 활용을 전제로 할 때 개인정보가 보호될 만큼의 기술력은 이미 확보되 어 있지만, 지금처럼 활용이 제한될 때는 개인정보 보호에 대한 필요성도 간과되고 개인정보 유출사고가 발생될 수도 있는 것이다. 유전체 코호트는 물론, 국가의 보건의료 관련 연구-사업 에서, 1) 동의를 구한 사람들에 대한 질환발생의 확인, 2) 개인 식별이 불가능하도록 암호화된 공익목적의 데이터베이스가 구축되는 일 (예, 약물부작용의 모니터링 혹은 질병 발생의 위험요인 평가) 등은 시급한 과제이다. 단지 유전체 코호트 연구를 위해서 뿐만이 아니라 세계적으로도 무한한 활용 가치를 인정받고 있는 우리나라의 소중한 지식 자료원으로서, 필요한 공익활용을 위해 중지가 모아지고 활용방안이 추구되어야 할 것이다.
이러한 biobank의 존재는 향후 유전체학(genomics), 단백체학(prote omics) 등을 통해 미래의 과학기술의 발전에 따라 그 용도가 지속적으로 개발 될 수 있다 [1, 6, 15]. 따라서, 양질의 생체시료를 확보하기 위한 노력은 극히 중요하며 현재 시안이 마련된 표준 운영지침 (Standard Operating Procedure, SOP) 을 확대 강화하여 모든 코호트 구축의 단위 기관들에게 엄격하게 적용되어야 할 것이다.
예를 들어, 가족단위의 모집이 병행될 경우, 유전자연관분석(linkage analysis)을 통한 gene mapping 연구를 수행할 수 있기 때문에, 후보 유전자좌의 염색체 상에서의 위치를 제시해 줄 수 있게 된다 [18], 향후, 전장 유전체 (genome-wide) 에서 수십만개의 SNP 를 검 색하는 방법 이 표준적 인 분석방법 이 된다고 가정하면, 가족 연구를 통해 제시되는 후보 유전자자리의 존재는 최대의 난제 중 하나인 다중비교의 문제를 해결할 수 있는 가장 좋은 도구가될 것이다. 또한, 환경적인 요인에서 생애주기별로 중요성 을 가지는 특정 시기의 노출은 해당 연령 군이나 해당 인구집단에 대한 조사를 통해서 보완될 필요가 있다. 예를 들어, 모태 내 환경은 평생 동안의 건강수준을 좌우할 수 있는 중요한 기간으로 평가되고 있지만, 성인에서는 물론, 학동기 정도의 소아만 되어도 정확한 측정이 거의 불가능한 요인이다 [19], 생애주기에서의 특수집단 이외에도, 도시와 농촌, 다양한 사회 경제적인 계층 등에 대한 고려를 통해서 환경적인 요인의 변이가 충분히 확보될 수 있고, 결과의 일반화가 가능하도록 연구대상의 확보가 고안될 필요가 있다.
또한, 우리나라의 코호트가 국제적인 기여를 하기 위한 정밀한 검토의 필요성, 그리고 학계에서의 광범한 의사소통의 시급성을 지적하였다. 이러한 현안의 해결은 현재 구축되고 있는 유전체 코호트가 우리나라 국민들의 건강증진을 위해서, 나아가 세계의 과학자들과 함께 인류의 질병 정복을 위해서 실제로 중요한 역할을 담당하는 연구자원이 될 수 있기 위한 필요조건이 될 것이다.

참고문헌 (25)

Collins. FS. The case for a US prospective cohort study of genes and environment. Nature 2004; 429(6990): 475-477

상세보기
Glazier AM, Nadeau JH, Aitman TJ. Finding genes that underlie complex traits. Science 2002;298(5602): 2345-2349

상세보기
Terwilliger JD, Weiss KM. Confounding, ascertainment bias, and the blind quest for a genetic 'fountain of youth'. Ann Med 2003;35(7): 532-544

상세보기
Carlson CS, Eberle MA, Kruglyak L, Nickerson DA. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies. Nature 2004;429(6990): 446-452

상세보기
Potter JD. Toward the last cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13(6): 895-897
Bentley DR. Genomes for medicine. Nature 2004; 429(6990): 440-445

상세보기
Ollier W, Sprosen T, Peakman T. UK Biobank: from concept to reality. Pharmacogenomics 2005; 6(6): 639-646

상세보기
Triendl R. Japan launches controversial Biobank project. Nat Med 2003; 9(8): 982
Hakonarson H, Gulcher JR, Stefansson K. deCODE genetics, Inc. Pharmacogenomics 2003; 4(2):209-215

상세보기
Sung JH. Years of life lost and health priority in Korea. Korean J Epidemiol 1997; 19(2):200-209 (Korean)
Murray CJ, Lopez AD, Jamison DT. The global burden of disease in 1990: summary results, sensitivity analysis and future directions. Bull World Health Organ 1994; 72(3): 495-509

상세보기
건강보험심사평가원. 우리나라의 보험 청구자료의 진단명 정확도에 대한 연구 보고서. 건강보험평가원;2003.p.10-21
Manolio TA, Bailey-Wilson JE, Collins FS. Genes, environment and the value of prospective cohort studies. Nat Rev Genet 2006; 7(10): 812-820

상세보기
Yoo KY, Shin HR, Chang SH, Choi BY, Hong YC, Kim DH, Kang D, Cho NH, Shin C, and Jin YW for the Korean Genome Epidemiology Society. Genomic epidemiology cohorts in Korea: Present and the future. Asian Pac J Cancer Prev 2005; 6(3): 238-243
Willett WC, Blot WJ, Colditz GA, Folsom AR, Henderson BE, Stampfer MJ. Merging and emerging cohorts: not worth the wait. Nature 2007; 445(7125): 257-258

상세보기
Collins FS, Manolio TA. Merging and emerging cohorts: necessary but not sufficient.Nature 2007; 445(7125): 259

상세보기
Jun JK, Gwack J, Park SK, Choi YH, Kim Y, Shin A, Chang SH, Shin HR, Yoo KY. Fasting serum glucose level and gastric cancer risk in a nested case-control study. J Prev Med Pub Health 2006; 39(6): 493-498 (Korean)
Peltonen L. GenomEUtwin: A strategy to identify genetic influences on health and disease. Twin Res 2003; 6(5): 354-360

상세보기
Ronningen KS, Paltiel L, Meltzer HM, Nordhagen R, Lie KK, Hovengen R, Haugen M, Nystad W, Magnus P, Hoppin JA. The biobank of the Norwegian mother and child cohort Study: A resource for the next 100 years. Eur J Epidemiol 2006; 21(8): 619-625

상세보기
Almasy L, Blangero J. Multipoint quantitativetrait linkage analysis in general pedigrees. Am J Hum Genet 1998; 62(5): 1198-1211

상세보기
Abecasis GR, Cherny SS, Cookson WO, Cardon LR. Merlin - rapid analysis of dense genetic maps using sparse gene flow trees. Nat Genet 2002; 30(1):97-101

상세보기
Sung J, Cho SI, Lee K, Ha M, Choi EY, Choi JS, Kim H, Kim J, Hong KS, Kim Y, Yoo KY, Park C, Song YM. Healthy twin: A twinfamily study of Korea - Protocols and current status. Twin Res Hum Genet 2006; 9(6): 844-848

상세보기
Jee SH, Sull JW, Park J, Lee SY, Ohrr H, Guallar E, Samet JM. Body-mass index and mortality in Korean men and women. N Engl J Med 2006; 355(8): 779-787

상세보기
Ebrahim S, Sung J, Song YM, Ferrer RL, Lawlor DA, Davey Smith G. Serum cholesterol, haemorrhagic stroke, ischaemic stroke, and myocardial infarction: Korean national health system prospective cohort study. BMJ. 2006; 333(7557): 22

상세보기
Kim HJ, Lee SM, Choi NK, Kim SH, Song HJ, Cho YK, Park BJ. Smoking and colorectal cancer risk in the Korean elderly. J Prev Med Public Health 2006; 39(2): 123-129 (Korean)

저자의 다른 논문 :

LOADING...

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

내보내기 구분	파일저장 인쇄 메일전송
구성항목	기본정보 상세정보 관리번호, 논문명, 저널/프로시딩명, 저자 , 발행년, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, 발행기관 관리번호, 논문명, 대등논문명, 저자 , 저널/프로시딩명, 발행기관, 발행년, 발행언어, 권, 호, 시작페이지, 끝페이지, ISBN, ISSN, 주제분야, 키워드, 초록(한글), 초록(영문), 저자(소속기관)
저장형식	Text(ASCII format) Excel format RefWorks Direct Export RIS format (for Reference Manager, ProCite, EndNote), Scholar's Aids, Mendeley
메일정보	받는사람 (필수) @ 보내는사람 (선택) @ 제목 내용 KISTI 검색결과 이메일 서비스
안내	총 건의 자료가 검색되었습니다. 다운받으실 자료의 인덱스를 입력하세요. (1-10,000) 검색결과의 순서대로 최대 10,000건 까지 다운로드가 가능합니다. 데이타가 많을 경우 속도가 느려질 수 있습니다.(최대 2~3분 소요) 다운로드 파일은 UTF-8 형태로 저장됩니다. 파일의 내용이 제대로 보이지 않을실 때는 웹브라우저 상단의 보기 -> 인코딩 -> 자동선택 여부를 확인하십시오. ~ Text(ASCII format) Excel format

연합인증