[논문]MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성과 천식과의 연관성

한선숙; 성지현; 이미은; 이승준; 이성준; 김우진

doi:10.4046/trd.2007.63.3.235

MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성과 천식과의 연관성
Association Analysis of MUC5AC Promoter Polymorphism with Asthma 원문보기

Tuberculosis and respiratory diseases : TRD = 결핵 및 호흡기 질환, v.63 no.3 = no.272, 2007년, pp.235 - 241

한선숙 (강원대학교 의과대학 내과학교실) , 성지현 (강원대학교 의과대학 생화학교실) , 이미은 (강원대학교병원 임상의학연구소) , 이승준 (강원대학교 의과대학 내과학교실) , 이성준 (강원대학교 의과대학 내과학교실) , 김우진 (강원대학교 의과대학 내과학교실)

초록
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연구배경: 기관지 점액의 과분비는 천식의 중요한 기전중의 하나이며, 특히천식 환자에서는 MUC5AC가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. MUC5AC는 다양한 유전자 다형성을 갖는 것으로 알려져 있으나 MUC5AC 유전자 다형성과 천식과의 관계를 본 연구는 거의 없는 실정이다. 따라서 본 연구는 MUC5AC 프로모터 부위의 유전자 다형성과 천식과의 관계를 조사하였다. 방법: 강원대학교 병원에서 78명의 천식환자와 이들과 성별, 나이가 일치하는 78명의 대조군을 선정하였다. 이들로부터 전혈을 채취하여 DNA를 분리하여 PCR과 RFLP를 이용하여 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자 다형성을 분석하였다. 모든 대상환자는 의무기록지를 검토하여 주된 증상과 투여 약제를 확인하였으며, 이들에서의 폐기능, 총 호산구수, 혈청 IgE, 피부반응검사 결과를 조사하였다. 결과: 천식환자의 평균 나이는 $47.7{\pm}16.1$세, 남자가 38.5%이었으며, 평균 $FEV_1$은 $84.4{\pm}22.3%$이었다. MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자 다형성은 두 군간에 차이가 없었다(p=0.752, Cod). 천식 증상의 심한 정도, $FEV_1$, 총 호산구수, 혈청 IgE, $PC_{20}$, 아토피의 유무에 따라서도 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자 다형성은 차이가 없었다. 결론: MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자 다형성은 천식과는 무관하였으며, 여러 가지 임상적인 지표들과도 상관관계를 보이지 않았다.

Abstract ▼ AI-Helper

Background: Airway mucus hypersecretion plays an important role in the pathogenesis of asthma, and is associated with the induction of MUC5AC expression in airway secretion. The MUC5AC gene is highly polymorphic; however, there are few studies about the association between the polymorphisms of the MUC5AC gene and asthma susceptibility or asthma phenotypes. We have investigated the association of MUC5AC promoter polymorphisms with the risk of asthma and asthma phenotypes. Methods: We determined the genotypes of the MUC5AC promoter (-1274G>A) in 78 asthma patients and in 78 age, sex-matched control individuals in the Korean population. Genomic DNAs from blood were analyzed by PCR and RFLP (restriction fragment length polymorphism) determination. We examined $FEV_1$, total eosinophil count, serum IgE level, $PC_{20}$ and the presence of atopy (by a skin test) in asthma patients. Results: The mean age of the patients was $47.7{\pm}16.1$ years and 38.5% were men, and the mean $FEV_1$ was $84.4{\pm}22.3%$ of predicted in the asthma patients. The -1274G>A polymorphism of the MUC5AC promoter in asthma patients was not significantly different as compared with normal individuals (GG 57.7%, AG 34.6% and AA 7.7% in asthma patients vs. GG 56.4%, AG 38.5% and AA 5.1% in control subject, p = 0.752, Cod). Several clinical parameters in asthma patients such as $FEV_1$, total eosinophil count, serum IgE level, $PC_{20}$ and the presence of atopy, were not associated with the -1274G>A polymorphism of the MUC5AC promoter. Conclusion: The -1274G>A single nucleotide polymorphism (SNP) frequency of the MUC5AC promoter was not associated with asthma in a Korean population.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

MUC5AC는 다양한 유전자 다형성을 갖는 것으로 알려져 있으나 MUC5AC 유전자 다형성과 천식과의 관계를 본 연구는 거의 없는 실정이다. 따라서 본 연구는 MUC5AC 프로모터 부위의 유전자 다형성과 천식과의 관계를 조사하였다.
따라서 저자들은 천식환자에서의 MUC5AC 프로모터 부위의 유전자 다형성에 대해 연구하였다. 천식 환자들과 대조군에서 MUC5AC 프로모터의 유전자다형성의 빈도의 차이를 알아보고, 이러한 차이가 천식의 여러 가지 표현형과 관련이 있는 지를 알아보고자 연구를 수행하였다.
본 연구에서는 천식환자에서 중요한 점액 유전자로 알려진 MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성이 천식 환자에서 감수성이나 표현형의 차이를 나타내는지를 알아보고자 하였으며, 분석결과 천식환자와 대조군 사이에서 MUC5AC 프로모터 -1274G>A의 유전자다형성에 따른 차이는 없었으며, 객담을 주 증상으로 호소하는 환자와 그렇지 않은 환자로 나누어 보았을 때에도 연관성이 없었다. 또한 천식의 중증도에 따른 차이도 보이지 않았다.
따라서 저자들은 천식환자에서의 MUC5AC 프로모터 부위의 유전자 다형성에 대해 연구하였다. 천식 환자들과 대조군에서 MUC5AC 프로모터의 유전자다형성의 빈도의 차이를 알아보고, 이러한 차이가 천식의 여러 가지 표현형과 관련이 있는 지를 알아보고자 연구를 수행하였다.

제안 방법

우선 연구에 참여한 환자와 대조군의 수가 충분하지 않다는 점이다. 그러나, 한국인에서 처음으로 천식의 병태생리에서 중요한 역할을 할 것으로 생각되는 MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성에 대한 빈도를 분석하였다는데 그 의의를 둘 수 있겠다. 두 번째로, MUC5AC 프로모터의 단일 유전자 다형성에 따른 유전자 발현의 정도를 보지 못했다는 것이다.
만성 기도 염증성 질환 환자군과 천식 환자, 대조군에서 추출된 모든 DNA는 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A를 포함하도록 하기 위하여 -1651부터 -1048부위를 포함할 수 있게 길잡이(primer)를 제작하여 중합효소연쇄반응을 시행하였다. 길잡이의 준비는 전향길잡이(forward primer) 5’-ACC TGT TCA CTC ACT CGC TC-3’, 뒷길잡이(reverse primer) 5’-CAC TGT GGC TAG ACT CTC CC-3’로 제작하여 10 p㏖의 농도로 중합효소연쇄반응 에 사용하였다.
만성 기도 염증성 질환 환자군을 대상으로 MUC5AC 프로모터의 -221C>T 부위에 대해서도 동일한 실험을 수행하였다. 이의 전향길잡이는 5’-GGA GAG TCT AGG GTG GGG TA-3’이었으며, 뒷길잡이는 5’-GTG GCA GGA GCT TTT TGT AG-3’이었다.
만성 기도 염증성 질환(천식, 만성폐쇄성폐질환) 환자들에서 중합효소연쇄반응을 통해 얻어진 464 bp, 239 bp의 산물은 Applied Biosystems 3730xl Gengetic Analyzer를 이용하여 각각의 염기서열을 분석하였다.
천식 환자는 GINA 2006 권고안¹에 따라 임상적으로 진단된 환자들이었으며, 이 중에서 메타콜린 기관지 유발검사를 시행하여 PC₂₀ (FEV₁을 20% 떨어지게 하는 메타콜린의 농도) < 8 mg/mL로 천식으로 진단된 환자들은 19명, 기관지확장제에 양성 반응을 보인 환자가 15명이었고, 나머지 44명은 임상 증상 및 신체 검진으로 진단하였다. 모든 대상환자는 의무기록지를 검토하여 주된 증상과 투여 약제를 확인하였으며, 이들에서의 폐기능, 총 호산구수, 혈청 IgE, 피부반응검사 결과를 조사하였다.
방 법: 강원대학교 병원에서 78명의 천식환자와 이들과 성별, 나이가 일치하는 78명의 대조군을 선정하였다. 이들로부터 전혈을 채취하여 DNA를 분리하여 PCR과 RFLP를 이용하여 MUC5AC 프로모터의-1274G>A 유전자 다형성을 분석하였다. 모든 대상환자는 의무기록지를 검토하여 주된 증상과 투여 약제를 확인하였으며, 이들에서의 폐기능, 총 호산구수, 혈청 IgE, 피부반응검사 결과를 조사하였다.
중합효소연쇄반응 산물로부터 얻은 DNA 3 ㎍을 취한 뒤 여기에 Taq^αⅠ, 완충액3(10×), BSA(100×), 3차 증류수를 넣어 총 15 ㎕가 되게 한 후 65℃에서 3시간 반응시켰다. 이를 2% 아가로스겔(agarose gel)에서 전기영동을 시행하였고, Ethidium Bromide로 염색하여 관찰하였다.
만성 기도 염증성 질환 환자군과 천식환자, 대조군으로부터 EDTA가 포함된 시험관에 전혈 5 cc를 채취하였다. 이를 DNA isolation kit (Core-One^TM Genomic DNA isolation kit, CoreBioSystem, Seoul, Korea)를 이용하여 DNA를 추출하였다.
준비된 대상 환자와 대조군의 chromosomal DNA 1 ㎍을 10 p㏖ 길잡이, MOP 완충액(Bioneer, Seoul, Korea)와 함께 PCR Pre-mix(Bioneer, Seoul, Korea)에 넣은 후 중합효소연쇄반응을 시행하였다. 중합효소연쇄반응의 반응조건은 94℃에서 5분간 predenaturation 시킨 후 94℃에서 45초간 denaturation, 58.
Ⅰ을 이용하여 RFLP (restriction fragment length polymorphism)를 시행하였다. 중합효소연쇄반응 산물로부터 얻은 DNA 3 ㎍을 취한 뒤 여기에 Taq^αⅠ, 완충액3(10×), BSA(100×), 3차 증류수를 넣어 총 15 ㎕가 되게 한 후 65℃에서 3시간 반응시켰다. 이를 2% 아가로스겔(agarose gel)에서 전기영동을 시행하였고, Ethidium Bromide로 염색하여 관찰하였다.
천식환자들에서 증상의 심한 정도를 GINA 2006 권고안¹에 따라 간헐적인 경미한 천식, 지속적인 경미한 천식, 지속적인 중등증의 천식 및 지속적인 중증의 천식 4단계로 구분하여 MUC5AC 프로모터의 유전자다형성과의 관계를 분석하였다. 전체 천식 환자 중에서 간헐적인 경미한 천식은 4명, 지속적인 경미한 천식은 13명, 지속적인 중등증의 천식은 34명, 지속적인 중증의 천식은 26명 있었으며, 이들의 중증도와 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A의 유전자 다형성과는 무관하였다(p=0.
천식환자에서의 SNP를 분석하기 전에 예비실험으로 MUC5AC 프로모터 부위의 -221C>T와 -1274G> A SNP 확인을 위한 DNA 염기서열 분석을 시행하였다. 이는 천식과 만성폐쇄성폐질환을 포함하는 만성기도질환을 가지고 있는 137명의 환자를 대상으로 하였다.
천식환자와 대조군에서 중합효소연쇄반응을 통해 얻어진 464 bp의 산물로 -1274G 부위를 인식하는 제한효소인 Taq^αⅠ을 이용하여 RFLP (restriction fragment length polymorphism)를 시행하였다. 중합효소연쇄반응 산물로부터 얻은 DNA 3 ㎍을 취한 뒤 여기에 Taq^αⅠ, 완충액3(10×), BSA(100×), 3차 증류수를 넣어 총 15 ㎕가 되게 한 후 65℃에서 3시간 반응시켰다.

대상 데이터

MUC5AC 프로모터의 -1274G>A SNP 분석을 위한 대상환자는 천식환자 78명과 이들과 나이, 성별이 일치하는 대조군 78명으로 하였다. 대상자 중 남자는 30명(38.
만성 기도 염증성 질환 환자군과 천식 환자, 대조군에서 추출된 모든 DNA는 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A를 포함하도록 하기 위하여 -1651부터 -1048부위를 포함할 수 있게 길잡이(primer)를 제작하여 중합효소연쇄반응을 시행하였다. 길잡이의 준비는 전향길잡이(forward primer) 5’-ACC TGT TCA CTC ACT CGC TC-3’, 뒷길잡이(reverse primer) 5’-CAC TGT GGC TAG ACT CTC CC-3’로 제작하여 10 p㏖의 농도로 중합효소연쇄반응 에 사용하였다.
대조군은 건강한 강원대학교병원 직원들과 외래에 내원한 환자들 중에서 천식 병력이 없는 환자들을 대상으로 하였으며, 이들 중에서 천식환자와 성별, 나이가 일치하면서 연구에 동의한 사람들로 선정하였다.
만성 기도 염증성 질환 환자군과 천식환자, 대조군으로부터 EDTA가 포함된 시험관에 전혈 5 cc를 채취하였다. 이를 DNA isolation kit (Core-One^TM Genomic DNA isolation kit, CoreBioSystem, Seoul, Korea)를 이용하여 DNA를 추출하였다.
방 법: 강원대학교 병원에서 78명의 천식환자와 이들과 성별, 나이가 일치하는 78명의 대조군을 선정하였다. 이들로부터 전혈을 채취하여 DNA를 분리하여 PCR과 RFLP를 이용하여 MUC5AC 프로모터의-1274G>A 유전자 다형성을 분석하였다.
천식환자에서의 SNP를 분석하기 전에 예비실험으로 MUC5AC 프로모터 부위의 -221C>T와 -1274G> A SNP 확인을 위한 DNA 염기서열 분석을 시행하였다. 이는 천식과 만성폐쇄성폐질환을 포함하는 만성기도질환을 가지고 있는 137명의 환자를 대상으로 하였다.
5%)이었다. 천식 환자는 GINA 2006 권고안¹에 따라 임상적으로 진단된 환자들이었으며, 이 중에서 메타콜린 기관지 유발검사를 시행하여 PC₂₀ (FEV₁을 20% 떨어지게 하는 메타콜린의 농도) < 8 mg/mL로 천식으로 진단된 환자들은 19명, 기관지확장제에 양성 반응을 보인 환자가 15명이었고, 나머지 44명은 임상 증상 및 신체 검진으로 진단하였다. 모든 대상환자는 의무기록지를 검토하여 주된 증상과 투여 약제를 확인하였으며, 이들에서의 폐기능, 총 호산구수, 혈청 IgE, 피부반응검사 결과를 조사하였다.

데이터처리

0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA)를 이용하여 분석하였다. MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성과 천식과의 상관관계는 chi-square test로, 천식의 여러 가지 표현 형과 MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성과의 관계는 일반선형모델(general linear model)로 확인하였다. 통계학적 유의성은 p value 0.

성능/효과

결 과: 천식환자의 평균 나이는 47.7±16.1세, 남자가 38.5%이었으며, 평균 FEV1은 84.4±22.3%이었다. MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자 다형성은 두 군간에 차이가 없었다(p=0.
결 론: MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자다형성은 천식과는 무관하였으며, 여러 가지 임상적인 지표들과도 상관관계를 보이지 않았다.
결론적으로 본 연구에서는 천식환자들에서 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자의 다형성에 따른 차이는 없었으며, 이는 천식의 중증도나 증상에 따라서도 차이가 없었다. 그러나, 천식환자들을 대상으로 MUC5AC 프로모터의 SNP를 조사한 첫 연구라는 데 그 의의가 있으며, 향후 이 SNP에 따른 발현의 차이에 관한 연구가 이루어져야 할 것이다.
그러나, 한국인에서 처음으로 천식의 병태생리에서 중요한 역할을 할 것으로 생각되는 MUC5AC 프로모터의 유전자 다형성에 대한 빈도를 분석하였다는데 그 의의를 둘 수 있겠다. 두 번째로, MUC5AC 프로모터의 단일 유전자 다형성에 따른 유전자 발현의 정도를 보지 못했다는 것이다. 실제로 MUC5AC 유전자 발현은 질병에 따라 차이를 보일 수있으며¹⁸, 2006년 Chen 등에 의해 MUC5AC 프로모터의 -1.
만성 기도 염증 질환(천식, 만성폐쇄성폐질환)에서 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A와 -221C>T에 대한 염기서열 분석을 통해 96.4%(132/137)의 일치율을 보이는 것을 확인하였다. 즉, -1274G>A의 염기서열이 GG이면 -221C>T의 염기서열은 TT, AG이면 CT, AA이면 TT를 보였다.
7%로 일본의 보고보다는 낮은 경향을 보였다. 본 연구에서는 137명의 만성 기도 염증 질환 환자(만성폐쇄성폐질환, 천식)를 대상으로 수행한 사전실험에서 MUC5AC 프로모터의-1274G>A, -221C>T의 염기서열 분석하여 두 SNP 간에 96.4%의 일치율을 보였다. 이는 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A와 -221C>T SNP사이에 연관불균형(linkage disequilibrium)이 존재함을 시사한다.
에 따라 간헐적인 경미한 천식, 지속적인 경미한 천식, 지속적인 중등증의 천식 및 지속적인 중증의 천식 4단계로 구분하여 MUC5AC 프로모터의 유전자다형성과의 관계를 분석하였다. 전체 천식 환자 중에서 간헐적인 경미한 천식은 4명, 지속적인 경미한 천식은 13명, 지속적인 중등증의 천식은 34명, 지속적인 중증의 천식은 26명 있었으며, 이들의 중증도와 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A의 유전자 다형성과는 무관하였다(p=0.397, Cod, Table 3).
전체 천식환자 78명 중에서 GG형은 45명(57.7%), AG형은 27명(34.6%), AA형은 6명(7.7%)이었으며, 78명의 대조군에서는 GG형은 44명(56.4%), AG형은 30명(38.5%), AA형은 4명(5.1%)이었다. 이들 두 군간에 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A의 유전자 다형성은 차이가 없었다(p=0.
752, Cod). 천식 증상의 심한 정도, FEV1, 총 호산구수, 혈청 IgE, PC₂₀, 아토피의 유무에 따라서도 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자 다형성은 차이가 없었다.
천식의 여러 가지 지표들 즉, FEV₁ (% of predicted), 혈청 총 IgE, 혈청 호산구수, PC₂₀, 아토피의 유무와 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A의 유전자다형성과는 무관하였다(Table 2).

후속연구

결론적으로 본 연구에서는 천식환자들에서 MUC5AC 프로모터의 -1274G>A 유전자의 다형성에 따른 차이는 없었으며, 이는 천식의 중증도나 증상에 따라서도 차이가 없었다. 그러나, 천식환자들을 대상으로 MUC5AC 프로모터의 SNP를 조사한 첫 연구라는 데 그 의의가 있으며, 향후 이 SNP에 따른 발현의 차이에 관한 연구가 이루어져야 할 것이다.
4 kbp가 전사에 중요한 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다¹¹. 따라서 이 부위에 속하는 -1274G>A SNP가 전사(transcription)에 어떠한 영향을 미치는가에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 사료된다.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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