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문제 정의
- 따라서 이 연구에서는 (주)메디카코리아의 “니메겐 연질캡슐, , (이소트레티노인 io mg)이 (주)한국로슈의 “로아큐탄 연질캡슐, , (이소트레티노인 10 mg)과 생체이용률에 있어서 통계학적으로 동등하다는 것을 입증하기 위해서 생물학적동등성시험기준9)에 따라 건강한 성인 남성 지원자 30명에게 6캡슐(이소트레티노인 60 mg)씩을 경구투여한 후 얻어진 혈액시료 내의 이소트레티노인을 고성능 액체 크로마토그래피법을 사용하여 분석하여 각 피험자들의 혈중 약물농도 데이터로부터 구한 혈중 약물농도-시간곡선하 면적 (AUG)과 최고혈중 농도(Cmax) 등의 생체이용률 파라미터에 대해 통계학적으로 고찰하여 두 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다. 이 시험은 식품의약품안전청으로부터 시험계획서의 승인을받은 후 시험계획서에 따라 수행되었으며 모든 피험자의 동의를 받아 이루어졌다.
제안 방법
- 이 때 투약 후부터 12시간 채혈 시까지 과격한 운동, 수면, 눕는 자세는 금지시켰다. 12시간째 채혈을 마친 뒤 피험자 전원을 인근 여관에 투숙시키고 밤 10시경에 취침을 하도록 하였다. 둘째 날 아침 6시에 기상하고 비이의원에 7시 30분경에 도착하여 24시간째 채혈을 하고, 피험자들에게 시험내용과 주의사항을 다시 한 번 주지시킨 후 귀가시켰다.
- 2x2 라틴 방격법에 따른 교차 시험법으로 투약계획을 세우고 30명의 피험자를 군당 15명씩 임의로 1, 2의 2군으로분류한 후 제 1기 제 1군에는 대조약인 (주)한국로슈의 “로아큐탄 연질캡슐”을, 제 2군에는 시험약으로 (주)메디카코리아의 “니메겐 연질캡슐”을 투여하였고, 제 2기에는 그 반대로 투여하였다. 피험자에 대한 투약은 오전 8시부터 대조약과 시험약 각 6캡슐(이소트레티노인으로서 60mg)을 물 240 mL와 함께 단회 경구투여하였다.
- C에서 보관시키고, 이 용액을 냉동 보관하였던 공혈장으로 희석하여 혈장 중 약물 농도가 각각 10, 20, 50, 100, 200, 500 및 1, 000 n* g/)* 되도록 표준혈장을 만들었다. 또한 내부표준물질인 펠로디핀은 메탄올에 녹여 l.
- 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크 면적에 대한 이소트레티노인의 피크 면적비를 구하여 검량선을 작성하였다. 검량선 범위 내의 농도 중 정량한계를 포함한 4가지 농도를 선택하여 하루에 실험을 5번 시행하여 일내 재현성을 구하고 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다. 피험자로부터 각 시간별로 채취하여 보관하였던 혈장 시료를 실온에 방치하여 녹인 다음 30초간 진탕하고 이 혈장 시료 0.
- 12시간째 채혈을 마친 뒤 피험자 전원을 인근 여관에 투숙시키고 밤 10시경에 취침을 하도록 하였다. 둘째 날 아침 6시에 기상하고 비이의원에 7시 30분경에 도착하여 24시간째 채혈을 하고, 피험자들에게 시험내용과 주의사항을 다시 한 번 주지시킨 후 귀가시켰다. 셋째 날 오전 7시 30분경에 피험자들을 다시 비이의원으로 소집하여 48시간째 채혈을 마친 후 담당의사에 의해 혈압, 맥박 기타 이상 유무를 확인하고, 피험자들에게 일주일 후 2기 시험을 완료할 때까지 술이나 약물 복용을 일체 금지한다는 주의사항을 다시 한 번 주지시킨 후 귀가시켰다.
- 피험자에 대한 투약은 오전 8시부터 대조약과 시험약 각 6캡슐(이소트레티노인으로서 60mg)을 물 240 mL와 함께 단회 경구투여하였다. 보고되어 있는 이소트레티노인의 혈중 소실반감기인 약 14.4시간D을 토대로 식품의 약품안전청 고시 제 2002-60호 생물학적동등성시험 기준9)18 조 2항에 따라 채혈시간은 반감기의 3배 이상인 48시간 동안으로 하였고 채혈횟수는 약물투약 직전과 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 및 48시간의 총 13시점에서 실시하였다. 휴약기간은 투여된 약물이 완전히 체외로 배설될 수 있는 충분한 기간(투약 후부터 유효성분 반감기의 최소한 5배 이상)으로 1주일로 하여 교차 시험을 행하였다.
- 본 시험에 참여하는 지원자는 피험자에 대한 생물학적동등성시험 설명서에 의거한 설명회을 통하여 이 시험의 목적, 시험약의 특성, 시험내용, 주의사항 및 보상 내용에 대한 설명과 질의 응답을 거쳐 시험내용에 대해 충분히 숙지한 후 자발적인 의사에 따라 서면동의절차를 거쳐 본 시험에 참가하였다.
- 최고 혈중 농도(Cmax)는 각 피험자의 혈장 중 약물농도.시간 곡선으로부터 가장 높은 혈장 중 농도를 읽은 값을 사용하였으며, Tmax는 각 피험자의 혈장 중 약물농도-시간 곡선으로부터 최고 혈장 중 약물농도에 도달하는 시간을 읽은 값을 사용하였다.
- 음주나 다른 약물의 복용을 금하였다. 시험 전일 오후 7 시경에 피험자 전원을 소집하여 동일한 저녁 식사를 제공한 후 식사 종료 시점인 8시 이후부터 익일 투약 후 4시간 까지는 금식하도록 하였으며 운동, 식사, 흡연, 음주 및 xanthine계 음료 등을 제한 관리하였다. 총 30명의 피험자들에게 시험내용과 주의사항을 다시 한번 주지시키고, 밤 10 시 경에 취침하도록 하였다.
- 식품의약품안전청 고시 생물학적 동등성시험기준9)에 따라 (주)메디카코리아의 “니메겐 연질캡슐”을 시험약으로 하고 (주)한국로슈의 “로아큐탄 연질캡슐”을 대조약으로 하여 2x2 교차 시험법에 따라 건강한 성인 남성 지원자 30명에게 6캡슐(이소트레티노인 60 mg)씩을 경구 투여한 후, 각 피험자들의 혈중 약물농도 데이터로부터 구한 혈중 농도-시간곡선하면적(AUG)과 최고 혈중 농도(CmQ 등의 생체이용률 파라미터에 대해 통계학적으로 고찰하여 두 제제간의 생물학적 동등성을 평가하였다.
- 모든 샘플은 차광하여 보관하고 모든 샘플 처리 과정은 노란 불빛 아래에서 시행하였다. 여기에서 얻은 내부표준물질의 피크 면적에 대한 이소트레티노인의 피크 면적비를 구하여 검량선을 작성하였다. 검량선 범위 내의 농도 중 정량한계를 포함한 4가지 농도를 선택하여 하루에 실험을 5번 시행하여 일내 재현성을 구하고 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다.
- 정량한계는 ICH guideline에 준하여 신호대 잡음비 (S/N ratio)를 10 이상으로 하고 정밀성이 20% 이하이고, 정확성이 80~120%인 조건을 만족하는 농도로 하여 10 ng/mL로 정하였다. 혈장 시료로부터 구한 이소트레티노인의 검량선의 계산식은 피크면적비(y)=0.
- 시험 전일 오후 7 시경에 피험자 전원을 소집하여 동일한 저녁 식사를 제공한 후 식사 종료 시점인 8시 이후부터 익일 투약 후 4시간 까지는 금식하도록 하였으며 운동, 식사, 흡연, 음주 및 xanthine계 음료 등을 제한 관리하였다. 총 30명의 피험자들에게 시험내용과 주의사항을 다시 한번 주지시키고, 밤 10 시 경에 취침하도록 하였다. 시험 당일 비이의원에 오전 7 시경에 도착하여 시험 준비에 착수하였다.
- 투약 및 채혈은 비이의원에서 시험담당자인 전문의의 감독하에 실시하였다. 피험자들의 상완 정맥부위에 22 gauge heparin-locked I.
- 실시하였다. 피험자들의 상완 정맥부위에 22 gauge heparin-locked I.V. 카테터(녹십자 의료공업, 한국)를 설치하고 공혈액을 채혈한 다음 2분 간격으로 대조약 및 시험약을 투약하였다. 채혈 시 LV.
- 검량선 범위 내의 농도 중 정량한계를 포함한 4가지 농도를 선택하여 하루에 실험을 5번 시행하여 일내 재현성을 구하고 5일간 실험을 행하여 일간 재현성을 구하였다. 피험자로부터 각 시간별로 채취하여 보관하였던 혈장 시료를 실온에 방치하여 녹인 다음 30초간 진탕하고 이 혈장 시료 0.2 mL를 취하여 표준혈장과 동일한 방법으로 전처리 한 후 HPLC에 주입하고 검량 선으로부터 각 시료의 농도를 정량하였다.
- 투여하였다. 피험자에 대한 투약은 오전 8시부터 대조약과 시험약 각 6캡슐(이소트레티노인으로서 60mg)을 물 240 mL와 함께 단회 경구투여하였다. 보고되어 있는 이소트레티노인의 혈중 소실반감기인 약 14.
- 혈장 중 이소트레티노인 함량은 검체 처리 후 HPLC/UV 를 이용하여 정량분석하였으며 분석법에 대한 검증을 행한후 시료를 분석하였다. UV 검출기의 파장은 360 nm로 하였고, 용리 이동상으로 0.
- 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24 및 48시간의 총 13시점에서 실시하였다. 휴약기간은 투여된 약물이 완전히 체외로 배설될 수 있는 충분한 기간(투약 후부터 유효성분 반감기의 최소한 5배 이상)으로 1주일로 하여 교차 시험을 행하였다.
대상 데이터
- , Vol. 37, No. 4(2007)람으로 판정된 30명을 피험자로 선정하였다. 본 시험의 피험자로 최종 선정된 사람들은 남성으로서 평균체중 67.
- 시료를 분석하였다. UV 검출기의 파장은 360 nm로 하였고, 용리 이동상으로 0.05 M 아세트산 암모늄 완충액 : 아세트산: 아세토니트릴(21:9:70, v/v)을 사용하였다. 유속은 1.
- 4(2007)람으로 판정된 30명을 피험자로 선정하였다. 본 시험의 피험자로 최종 선정된 사람들은 남성으로서 평균체중 67.8± 6.9kg(58~84kg), 평균연령 23.8±1.8세(20~28세)이었다.
- 시험약으로 (주)메디카코리아의, 미메겐 연질캡슐”(제조번호: 4003, 사용기한: 2004. 04. 29), 대조약으로 (주)한국로슈의 “로아큐탄 연질캡슐”(제조번호: BBQ, 사용기한: 2006. 04. 09)을 사용하였다.
- 약물분석기기로는 Agilent사의 HPLC 1100 series 시스템 (Santa Clara, CA, 미국)을 사용하였고 각각의 구성은 컬럼 오븐이 부착되어 있는 HPLC용 isocratic pump(G1310A), binary pump(G1312A), DAD 검출기(G1315A diode array detector), 자동주입기(G1313A autosampler) 및 탈기장치(G1322 vacuum deggaser)사용하였고, 분석컬럼은 Phenomenex Luna C18 컬럼(250mmx4.6mm, 5pm, Torrance, CA, 미국), 데이터처리장치로는 Agilent사의 Chemstation을 사용하였다.
- Louis, MO, 미국)에서 구입하였다. 이동상으로 사용된 아세토니트릴은 Fisher사(Springfield, NJ, 미국)의 HPLC급 시약을 구입하여 사용하였으며 기타 시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다.
- 이소트레티노인의 혈중 농도 분석 시험에 사용된 시약들로 이소트레티노인 표준품은 (주)메디카코리아(화성, 한국)로부터 공급받았으며, 내부 표준물질인 펠로디핀 표준품은 Sigma사(St. Louis, MO, 미국)에서 구입하였다. 이동상으로 사용된 아세토니트릴은 Fisher사(Springfield, NJ, 미국)의 HPLC급 시약을 구입하여 사용하였으며 기타 시약들은 특급 및 1급 시약들을 사용하였다.
- 지원자 44명에 대한 건강진단은 서울시 서초구 양재동 108-1 번지 소재 비이의원에서 실시하였다. 지원자들은 전문의의 문진과 내과적인 진찰을 받고 임상병리검사를 실시하였으며 이들 중 피험자 선정기준 및 제외기준에 따라 선정기준에 모두 적합하고 제외기준에 해당되지 않는 자로서 건강한 사 J.
- 피험자는 생물학적동등성시험 지원자 모집 공고를 통하여, 19~55세의 건강한 성인 남성으로서 과거에 소화기계, 간장, 신장, 심혈관계, 중추신경계, 내분비계 및 혈액 질환의 병력이 없고 현재 타 약물을 복용하고 있지 않은 지원자를 모집공고하고 지원자 44명을 모집하였다.
데이터처리
- 생물학적 동등성 시험 통계처리용 프로그램인 K-BE Test 2002를 이용하여 각 파라미터들을 로그변환한 값에 대하여유의수준(a)=0.05에서 분산분석을 실시하여 군간 순서효과를 검증하였고 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간을 구하였다.
- 생체이용률 파라미터는 생체이용률 파라미터 계산 프로그램인 BA Calc 2002를 이용하여 구하였다. 각 피험자의 혈중농도.
이론/모형
- 생물학적동등성시험기준9에 따라 시험약과 대조약간의 생물학적 동등성 평가를 위한 비교항목은 AUG와 Ckq로 하였다. 생물학적 동등성 시험 통계처리용 프로그램인 K-BE Test 2002를 이용하여 각 파라미터들을 로그변환한 값에 대하여유의수준(a)=0.
- 각 피험자의 혈중농도. 시간곡선하 면적(AUC)값은 약물투여 후 48시간까지의 각 피험자의 혈장 중 약물농도-시간곡선들로부터 사다리꼴 공식에 의해 구하였다. 최고 혈중 농도(Cmax)는 각 피험자의 혈장 중 약물농도.
성능/효과
- 또한, 각피험자에 있어서 두 제제의 생체이용률 파라미터의 실측치와 로그변환한 값을 정리하면 Table II와 같다. 대조약인 “로아큐탄 연질캡슐”의 평균 AUCt(ng・hr/mL)는 3768.0±938.7, 시험약인 “니메겐 연질캡슐''은 3469.6±1069.7로 대조약에대한 평균치 차가 -7.9% 이었고, Cmax(ng/mL)는 303.4± 70.3과 282.4 ±62.7로 -6.9%의 차이를 보였으며 T*(hmr) 는 2.5 ±1.2과 2.8±1.4로 9.5%의 차이를 나타내었다.
- 05의 군간 순서효과 검정에서 F값이 F 분석표의 한계값 보다 작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. AUG의 경우 대조약과 시험약의 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.86~log0.98이었고 Cmax 의 경우 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.85시ogl.00로서 두 항목 모두 log0.8에서 logl.25 이내이어야 한다는 생물학적동등성시험기준n을 충족시켰다.
- 두 가지 비교평가항목(AUG 및 Gg)의 로그변환한 값에 대하여 분산분석을 실시한 결과 각 비교항목에 있어 모두 유의수준(a)=0.05의 군간 순서효과 검정에서 F값이 F 분석표의 한계값 보다 작아 교차시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. AUG의 경우 대조약과 시험약의 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 log0.
- 9999)로 10-1000 ng/mL 범위에서 양호한 직선성을 나타내었다. 또한 validation을 진행하였을 때 본 분석방법의 정밀성 C.V.%는 일내 정밀성이 1.4% 이하, 일간 정밀성은 2.3% 이하, 정확성은 96.7~104.9%이었다(Table I).
- 196보다 작아 교차 시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 또한, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 AUG는 log0.86~ log0.98, Gg는 log0.85~logl.00로 log0.8~logl.25 이내이어야 한다는 생물학적동등성시험기준을 만족하였다. 이상의 결과로부터 시험약인, 이메겐 연질캡슐”은 대조약인 “로 아큐탄 연질캡슐”에 대하여 평가항목 AUG와 Cmax에 있어 생물학적으로 동등함을 알 수 있었다.
- 둘째 날 아침 6시에 기상하고 비이의원에 7시 30분경에 도착하여 24시간째 채혈을 하고, 피험자들에게 시험내용과 주의사항을 다시 한 번 주지시킨 후 귀가시켰다. 셋째 날 오전 7시 30분경에 피험자들을 다시 비이의원으로 소집하여 48시간째 채혈을 마친 후 담당의사에 의해 혈압, 맥박 기타 이상 유무를 확인하고, 피험자들에게 일주일 후 2기 시험을 완료할 때까지 술이나 약물 복용을 일체 금지한다는 주의사항을 다시 한 번 주지시킨 후 귀가시켰다. 시험 전 과정을 통하여 피험자 개개인의 상태를 관찰하여 증례 기록 서에 기록하였으며, 채혈이 끝난 후에는 담당의사에 의해 혈압, 맥박, 기타 이상 유무를 확인하였고 피험자 전원에게서 이상이 없음을 확인하였다.
- 셋째 날 오전 7시 30분경에 피험자들을 다시 비이의원으로 소집하여 48시간째 채혈을 마친 후 담당의사에 의해 혈압, 맥박 기타 이상 유무를 확인하고, 피험자들에게 일주일 후 2기 시험을 완료할 때까지 술이나 약물 복용을 일체 금지한다는 주의사항을 다시 한 번 주지시킨 후 귀가시켰다. 시험 전 과정을 통하여 피험자 개개인의 상태를 관찰하여 증례 기록 서에 기록하였으며, 채혈이 끝난 후에는 담당의사에 의해 혈압, 맥박, 기타 이상 유무를 확인하였고 피험자 전원에게서 이상이 없음을 확인하였다.
- 시험 후 피험자들의 공혈장을 분석한 결과에서도 내인성 이소트레 티 노인의 피크는 검출되지 않았으며 Geo- rgarakis의 논문에서 보인 바와 같이 내인성 이소트레티노인의 존재가 투여된 이소트레티노인의 생체이용률 분석에 있어 영향을 끼치지 않음을 확인할 수 있었다.4)
- 예비실험으로 혈장 내의 레티놀(비타민 A), 트레티노인 (tre-tinoin, all-/rara-retinoic acid)과 이소트레티노인 등이 본 분석법에 의해 분리됨을 확인하였으며, 위의 내인성 물질들이 공혈장에서 검출되지 않음을 확인하였다(data not shown). 시험 후 피험자들의 공혈장을 분석한 결과에서도 내인성 이소트레 티 노인의 피크는 검출되지 않았으며 Geo- rgarakis의 논문에서 보인 바와 같이 내인성 이소트레티노인의 존재가 투여된 이소트레티노인의 생체이용률 분석에 있어 영향을 끼치지 않음을 확인할 수 있었다.
- HI에 나타내었다. 이 통계처리 결과에서 알 수 있듯이유의수준(a)=0.05에서 군간 순서 효과 검정에서 F값이 F분석표의 한계값인 F(l, 28)=4.196보다 작아 교차 시험이 제대로 이루어졌음을 확인할 수 있었다. 또한, 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간이 AUG는 log0.
- 이로부터 혈장 중 이소트레티노인에 대한 상기의 HPLC분석법은 인체에 대한 생체 이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도, 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성을 갖고 있음을 알 수 있었다.
- 25 이내이어야 한다는 생물학적동등성시험기준을 만족하였다. 이상의 결과로부터 시험약인, 이메겐 연질캡슐”은 대조약인 “로 아큐탄 연질캡슐”에 대하여 평가항목 AUG와 Cmax에 있어 생물학적으로 동등함을 알 수 있었다.
- Figure 1에 나타내었다. 이소트레티노인 피크의 유지시간은 약 11.1분, 내부표준물질 펠로디핀 피크의 유지시간은 약 56분이었다.
- 이와 같이 시험약인 “니메겐 연질캡슐”은 대조약인 “로아큐탄 연질캡슐, 에 대하여 생물학적 동등성의 판단 기준인 두항목(AUG와Cmax)에서 모두 동등한 것으로 나타나 두 제제는 생물학적으로 동등하다고 사료되었다.
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