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문제 정의
- 다낭성난소증후군의 metformin 치료 효과에 대한 국내 보고는 주로 비만과 관련된 대사 증후군으로 발전할 가능성이 많은 환자 군을 대상으로 하였다. 이에 저자는 비만하지 않은 다낭성난소증후군 환자를 대상으로 하여 metformin의 섭취가 혈중 호르몬 변화와 지질변화 및 당 대사 장애에 미치는 영향을 알아보았다.
제안 방법
- 0 Kg/m2 이상으로써 비만인 경우를 제외한 총 16명을 대상으로 하였다. 다낭성난소증후군의 진단은 희발성 월경 또는 무월경, 임상적 또는 생화학적으로 나타나는 고안드로겐혈증, 질식초음파상 다낭성난소의 특징적인 소견을 나타내는 경우로 세 가지 조건 중 두 가지 이상을 만족시키면서 다른 원인 인자들이 배제된 경우로 하였다.14
- 대상 환자들에게 metformin 500 mg을 1일 3회로 6개월간 복용시켰다. 치료 개시 전과 6개월 치료 종료 시 계획된 검사를 시행하였다.
- 탄수화물 대사와 인슐린 저항성을 조사하기 위해 metformin 투여 전후에 공복 시의 혈당과 인슐린 치를 측정하였고 75 g 액상 포도당 섭취 후 2시간째의 혈당과 인슐린을 측정하는 경구 당 부하검사를 실시하였다. 또한 인슐린 저항성 및 췌장베타세포 기능의 평가를 위해 HOMA beta cell function 및 HOMA IR 값을 계산하였다.16
- 또한 혈청 내 지질 변화를 분석하기 위해 혈청 내 총 콜레스테롤 및 Triglyceride, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol를 투약 전과 투약 후 6개월째 측정하여 비교하였다.
- 치료 개시 전과 6개월 치료 종료 시 계획된 검사를 시행하였다. 비만도를 알기위하여 신장과 투약 전후의 체중, 체질량지수를 측정하였고 난소 기능을 평가하기 위한 호르몬 검사로 황체화 호르몬, 난포 자극 호르몬, 테스토스테론, 유리 테스토스테론, 에스트라디올을 투약 전과 투약 후 6개월째 측정하여 비교하였다. 또한 혈청 내 지질 변화를 분석하기 위해 혈청 내 총 콜레스테롤 및 Triglyceride, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol를 투약 전과 투약 후 6개월째 측정하여 비교하였다.
- 대상 환자들에게 metformin 500 mg을 1일 3회로 6개월간 복용시켰다. 치료 개시 전과 6개월 치료 종료 시 계획된 검사를 시행하였다. 비만도를 알기위하여 신장과 투약 전후의 체중, 체질량지수를 측정하였고 난소 기능을 평가하기 위한 호르몬 검사로 황체화 호르몬, 난포 자극 호르몬, 테스토스테론, 유리 테스토스테론, 에스트라디올을 투약 전과 투약 후 6개월째 측정하여 비교하였다.
- 또한 혈청 내 지질 변화를 분석하기 위해 혈청 내 총 콜레스테롤 및 Triglyceride, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol를 투약 전과 투약 후 6개월째 측정하여 비교하였다. 탄수화물 대사와 인슐린 저항성을 조사하기 위해 metformin 투여 전후에 공복 시의 혈당과 인슐린 치를 측정하였고 75 g 액상 포도당 섭취 후 2시간째의 혈당과 인슐린을 측정하는 경구 당 부하검사를 실시하였다. 또한 인슐린 저항성 및 췌장베타세포 기능의 평가를 위해 HOMA beta cell function 및 HOMA IR 값을 계산하였다.
대상 데이터
- 2006년 6월부터 2007년 9월까지 본원 산부인과에 내원하여 다낭성난소증후군으로 진단된 환자들 중 내과적 질환의 과거력이 없는 환자들로, 내분비에 영향을 줄 약물을 복용하고 있는 경우 및 체질량지수 25.0 Kg/m2 이상으로써 비만인 경우를 제외한 총 16명을 대상으로 하였다. 다낭성난소증후군의 진단은 희발성 월경 또는 무월경, 임상적 또는 생화학적으로 나타나는 고안드로겐혈증, 질식초음파상 다낭성난소의 특징적인 소견을 나타내는 경우로 세 가지 조건 중 두 가지 이상을 만족시키면서 다른 원인 인자들이 배제된 경우로 하였다.
- 그러나 비만하지 않은 다낭성난소증후군의 인슐린 저항성에 관한 보고는 미미하였다.29,30 이에 본 연구는 비만하지 않은 다낭성난소증후군 여성들을 대상으로 하였다.
데이터처리
- 치료 전후의 변화를 측정하기 위한 통계적 방법으로 Wilcoxon Signed Ranks test를 사용하였다.
성능/효과
- HOMA IR 값은 치료 전 2.3±1.0에서 metformin 치료 후 0.6±0.1로 회복되어 인슐린 저항성의 개선 효과를 확인할 수 있었다.
- Metformin 치료 전 후의 공복 혈당 및 인슐린농도는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 75 gm 경구 당 부하 검사에서 2시간째의 혈당은 증가하였으나 인슐린 농도는 감소하여 인슐린 저항성의 감소를 나타내었으나 역시 통계적으로 유의하지는 않았다.
- Metformin 치료 후 혈청 내 지질의 변화는 치료전과 비교하여 HDL-cholesterol은 증가하는 양상을, TG와 LDL-cholesterol은 감소하는 양상을 나타내었으나 통계적으로는 유의하지 않았다 (Table 1).
- 공복시 혈당/인슐린 비는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았으나 75 gm 경구 당 부하 후 2시간째의 혈당/인슐린 비는 인슐린농도의 감소로 치료 전 1.5±0.8에서 치료 후 3.2±1.9로 의미 있게 증가하여 인슐린 저항성이 감소되는 방향으로 탄수화물, 인슐린 대사가 호전되었음을 나타내었다 (p=0.004).
- 또한 metformin 치료 후 황체화 호르몬 및 유리테스토스테론이 유의하게 감소하는 결과를 나타내었는데, 이는 인슐린 저항성의 감소가 결국 스테로이드 합성 (steroidogenesis)의 감소 유발과 함께 유리 테스토스테론의 감소를 가져 왔다고 추정할 수 있겠다. 황체화 호르몬의 감소로 LH/FSH 비의 개선을 관찰할 수 있었으며 전체 연구대상자 16명 중 9명이 LH/FSH 비가 기준치인 2 이상으로 비정상 범위에 속하였는데 metformin 치료 후 9명 중 7명이 2 이하로 감소하였으며 전체 대상자들의LH/FSH 값도 치료 후에 통계적으로 의미 있게 감소하여 metformin에 의한 LH/FSH 호르몬 조화의 개선을 확인할 수 있었다.
- 본 연구 대상자들의 평균 체중 및 체질량지수는 정상체중 및 과체중의 범주에 국한되며, 평균 체중은 metformin 치료 전 57.3±8.3 Kg에서 6개월 후 54.8±8.1 Kg으로, 평균 체질량지수는 21.5±3.3에서 6개월 후 20.8±3.3으로 의미 있게 감소하였다.
- 연구대상자들의 체중 (kg)은 치료 전 57.3±8.3에서 6개월 후에 54.8±8.1로, BMI (kg/m2)는 21.5±3.3에서 20.8±3.3으로 의미 있게 감소하였다 (p=0.001, p=0.002).
- 인슐린 저항성 및 췌장 베타세포 기능의 평가를 위한 지표로서 HOMA IR은 치료 전 2.3±1.0에서 치료 후 0.6±0.1으로 유의하게 감소하여 인슐린 저항성이 완화됨을 알 수 있었으며 (p=0.000), HOMA 베타세포 기능성은 치료 전 136.4±75.5에서 치료후 125.2±64.1으로 감소하여 췌장 베타세포의 기능이 개선되는 변화를 보였으나, 통계학적으로는 유의하지 않았다 (Table 2).
- 즉metformin 치료 시 체중 감소 효과가 있으며 또한 이에 따른 인슐린 저항성의 개선 효과를 예측할 수 있었다. 인슐린 저항성을 평가하기 위해 metformin치료 전 후의 공복 시 및 75 gm 경구 당 부하 후 2시간째의 혈당/인슐린 비와 HOMA beta cell function 및 HOMA IR 값을 측정하였는데, 이중 75 gm 경구당 부하 후 2시간째의 혈당/인슐린 비와 HOMA IR 값은 통계적으로 의미 있는 수치를 나타내어 객관적 지표로 확인되는 인슐린 감수성의 개선을 나타내었다. HOMA IR 값은 치료 전 2.
- 3으로 의미 있게 감소하였다. 즉metformin 치료 시 체중 감소 효과가 있으며 또한 이에 따른 인슐린 저항성의 개선 효과를 예측할 수 있었다. 인슐린 저항성을 평가하기 위해 metformin치료 전 후의 공복 시 및 75 gm 경구 당 부하 후 2시간째의 혈당/인슐린 비와 HOMA beta cell function 및 HOMA IR 값을 측정하였는데, 이중 75 gm 경구당 부하 후 2시간째의 혈당/인슐린 비와 HOMA IR 값은 통계적으로 의미 있는 수치를 나타내어 객관적 지표로 확인되는 인슐린 감수성의 개선을 나타내었다.
- 치료 전 혈중 황체화 호르몬 농도 (mIU/ml)는 10.78±5.3에서 6개월 후 6.1±2.6로 의미 있는 감소를 보였으며 (p=0.000) 이에 따른 LH/FSH 비율도 의미 있게 감소하였다 (p=0.034).
- 또한 metformin 치료 후 황체화 호르몬 및 유리테스토스테론이 유의하게 감소하는 결과를 나타내었는데, 이는 인슐린 저항성의 감소가 결국 스테로이드 합성 (steroidogenesis)의 감소 유발과 함께 유리 테스토스테론의 감소를 가져 왔다고 추정할 수 있겠다. 황체화 호르몬의 감소로 LH/FSH 비의 개선을 관찰할 수 있었으며 전체 연구대상자 16명 중 9명이 LH/FSH 비가 기준치인 2 이상으로 비정상 범위에 속하였는데 metformin 치료 후 9명 중 7명이 2 이하로 감소하였으며 전체 대상자들의LH/FSH 값도 치료 후에 통계적으로 의미 있게 감소하여 metformin에 의한 LH/FSH 호르몬 조화의 개선을 확인할 수 있었다. 유리 테스토스테론도 치료 후에 유의하게 감소하여 metformin을 사용한 다른 연구들에서 고안드로겐혈증의 개선을 보인 결과와 일치되는 소견을 보였다.
후속연구
- 본 예비 연구에서는 연구 대상의 수가 적어 제한적인 측면이 있으며, 향후 보다 많은 환자 군을 대상으로 하여 metformin의 인슐린 저항성의 개선 효과와 그에 따른 임상 증상의 향상 및 향후 장기적인 합병증의 개선 효과에 대한 장기적인 추적 관찰과 연구가 이루어져야 할 것이나, metformin으로 치료함으로써 정상체중일 지라도 인슐린 저항성이 동반된 환자들에서 인슐린 감수성을 증가시키고,고안드로겐혈증이 완화될 수 있음을 보여 주었다.
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