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문제 정의
- 최근 연구들에서 descending inhibitory system이 noradrenergic과 serotonergic system과도 관련이있다고 보고되고 있다. 이 논문에서는 몰핀의 진통력이 기계적자극(tail pinch test)에 대한 노르아드레날린 하행억제계(noradrenergic descending inhibitory system)에 작용하는건지 열자극(tail flick test)에 의한 세로토닌계에 더 중요하게 작용하는지를 규명하고자 실험하였다. 기계적 자극(통증)과 열자극을 준 동물모델에 GTS를 i.
- 또한 염산 날부핀의 내성에 관계하는 K-opioid수용체의 발현도 홍삼 처치로 증가됨을 알수 있었다. 이러한 결과는 홍삼 분말의 경구투여로 염산 날부핀의 중독치료에 응용할 수 있는 중요한 약리학적 및 분자생물학적인 자료를 제공해 주었다.
제안 방법
- 이 논문에서는 몰핀의 진통력이 기계적자극(tail pinch test)에 대한 노르아드레날린 하행억제계(noradrenergic descending inhibitory system)에 작용하는건지 열자극(tail flick test)에 의한 세로토닌계에 더 중요하게 작용하는지를 규명하고자 실험하였다. 기계적 자극(통증)과 열자극을 준 동물모델에 GTS를 i.p., i.c., i.t.방법으로 투약하여 몰핀의 진통 효과를 보았다. 랫트에 몰핀을 처치하고 또 L-DOPA나 5-HTP에 의한 반전을 측정한 결과, 대조군을 100%로 보았을 때 GTS 100㎎/㎏을 전처리했을 경우 억제작용을 나타냄을 확인했다6).
성능/효과
- pNR1은 해마부위에서 날부핀에 의해 증가되었으나 홍삼분말 병용 투여로 감소하였다. (2) 염산 날부핀 처치시 ERK의 발현은 큰 차이가 없었으나 이의 활성형인 pERK의 발현은 특히 피질에서 홍삼분말 처치에 의해 감소하였다. 그러나 해마 및 선조체 부위에서는 pERK의 발현이 큰 차이가 없었다.
- 그러나 해마 및 선조체 부위에서는 pERK의 발현이 큰 차이가 없었다. (3) 염산 날부핀 처치시 CREB의 발현은 큰 차이가 없었으나 이의 활성형인 pCREB의 발현은 특히 선조체에서 홍삼분말 처치에 의해 감소하였다. 그러나 해마 및 선조체 부위에서는 pERK의 발현이 큰 차이가 없었다 16).
- 이런 결과를 다음과 같은 정리할 수 있다. 1) GTS를 복강 (i.p.), 뇌내 (i.c.), 척수내 (i.t)로 전처치 함으로써 기계적 자극 및 열자극에 대한 몰핀의 진통력을 길항할 수 있다. 2) GTS에 의한 몰핀 진통력 길항작용 억제능력에 있어 tail pinch test에서는 L-DOPA가 tail flick test에서는 5-HTP가 더 중요한 역할을 한다.
- t)로 전처치 함으로써 기계적 자극 및 열자극에 대한 몰핀의 진통력을 길항할 수 있다. 2) GTS에 의한 몰핀 진통력 길항작용 억제능력에 있어 tail pinch test에서는 L-DOPA가 tail flick test에서는 5-HTP가 더 중요한 역할을 한다. 3) 위 결과를 가지고 이들은 GTS가 척수 상위계 뿐만 아니라, 노르아드레날린 하행억제계 그리고 세로토닌계 활성을 억제할 수 있다고 추정할 수 있다.
- 2) GTS에 의한 몰핀 진통력 길항작용 억제능력에 있어 tail pinch test에서는 L-DOPA가 tail flick test에서는 5-HTP가 더 중요한 역할을 한다. 3) 위 결과를 가지고 이들은 GTS가 척수 상위계 뿐만 아니라, 노르아드레날린 하행억제계 그리고 세로토닌계 활성을 억제할 수 있다고 추정할 수 있다.
- C57BL/6 마우스에 몰핀 및 염산 날부핀을 10㎎/㎏ 하루 2회씩 투여하고 약효군에는 홍삼 분말을 500㎎/㎏을 경구로염산 날부핀 투여 30분전에 하루1회씩 6일간 투여하고 naloxone을 5㎎/㎏으로 처치하고 의존성 형성 마커인 jumping을 30분간 측정한 결과 홍삼 분말의 경구투여로 몰핀 및염산 날부핀에 의한 의존성이 현저하게 억제함이 알려 졌다(Table 2). 이는 홍삼을 분말을 경구로 섭취한 경우에도 항마약효과를 보여줌을 시사해 주었다.
- Panax ginseng의 bioactive components를 알기 위해 각각의 ginsenoside Rb1, Rb2, Rg1, Re 100 ㎎/㎏을 쥐에게 마지막 몰핀 투약 1시간 전에 한 번 복강내 투여하고 몰핀의 내성이나 의존성을 유발하기 위해 몰핀 40 ㎎/㎏을 6일 동안 매 8시간마다 ICR마우스에 피하 주사하고, 각각의 ginsenosides를 이미 몰핀 의존성을 가지고 있는 쥐에게 naloxone-induced jumping response 30분 전에 복강 투여한후 측정한 결과, 몰핀 의존 마우스에서의 ginsenosides에 대한 억제효과(%)는 Rb1, Rb2는 40%, Rg1은 60% 그리고 Re는 90%까지 억제를 하였다. 이들 결과로부터 ginsenoside Rb1, Rb2, Rg1, Re가 몰핀 내성과 의존성을 억제시키는 능력을 가진 Panax ginseng의 생리활성물질 이라는 것을 알게 되었다7, 8).
- 랫트에 몰핀을 처치하고 또 L-DOPA나 5-HTP에 의한 반전을 측정한 결과, 대조군을 100%로 보았을 때 GTS 100㎎/㎏을 전처리했을 경우 억제작용을 나타냄을 확인했다6). 또 다른 L-DOPA나 5-HTP에 의해 길항작용이 억제되는 것을 확인했다. GTS 100 ㎎/㎏을 전처치하게 되면 몰핀 5 ㎎/㎏ 의 진통력이 50% 가량 길항된다.
- Tail flick test에서 GTS (100 ㎎/㎏)는 U50, 488H의 진통력을 효과적으로 억제하지만 tail pinch test 에서는 효과를 보이지 않았다. 또한 U50, 488H 진통력에 대한 길항작용은 tail flick test에서 L-DOPA에 의해 복귀되지 않았고 5-HTP에 의해서는 용량의존적으로 원래의 진통력 level로 복귀되는 것을 확인하였다. 즉, GTS에 의해 U50, 488H의 진통력 길항작용은 opioid 수용체를 통해 매개되지 않고 세로토닌계에 대한 작용으로 일어난다고 추정된다.
- 증가)조절함을 밝혀주었다. 또한 염산 날부핀의 내성에 관계하는 K-opioid수용체의 발현도 홍삼 처치로 증가됨을 알수 있었다. 이러한 결과는 홍삼 분말의 경구투여로 염산 날부핀의 중독치료에 응용할 수 있는 중요한 약리학적 및 분자생물학적인 자료를 제공해 주었다.
- 관계하는 유전자가 변함을 확인할 수 있었다. 또한 염산 날부핀의 작용기전이 몰핀과 다소 다르다는 사실이 밝혀졌고 염산날부핀에 의한 부작용이 홍삼 사포닌 및 홍삼분말경구투여로 상당히 유의적으로 억제됨이 밝혀졌다. 특히 홍삼의 경구투여시 뇌에서 부위 특이적으로 opioid 수용체 관련세포신호전달계가 조절되고, 뇌조직 및 간장에서 유전자의 발현이 조절됨을 알 수 있었다.
- 랫트에 염산 날부핀을 (10 ㎎/㎏) 복강주사로 6일간 처치한 후 naloxone (10 ㎎/㎏)을 복강주사 한 경우 몰핀만큼 강력한 금단현상을 보이지는 못하였으나 측정가능한 행동변화를 보였다. 또한 홍삼 사포닌은 염산 날부핀에 의한 금단현상을 억제하였다 (Table 1).
- 랫트에 염산 날부핀을 6일간 처치한 후 뇌를 꺼내어 cortex(대뇌피질), hippocampus(해마), striatum(선조체) 등으로 분리하여 homogenize한 후 전기영동을 하여 nNOS, pCREB, NR1의 변화를 western blot 방법으로 측정비교한 결과, 염산 날부핀 및 홍삼 사포닌은 nNOS 의 발현에 영향을 주지 못 하였고 pCREBe 염산 날부핀에 의해 변화되지 못했으나 홍삼 사포닌병용투여에 의해 대뇌 피질에서 감소하는 경향을 보여 주었다. NMDA 수용체의 subunit인 NR1은 선조체 (striatum)부위에서 염산 날부핀의 금단에 의해 발현이 증가되었으나 홍삼 사포닌 병용투여에 의해 억제 되었다.
- 염산 날부핀(10 ㎎/㎏, 복강투여) 및 인삼(500 ㎎/㎏, 경구투여)을 장기간 (6일간) 마우스에 투여 후 뇌를 적출한 뒤 대뇌피질 (cortex), 해마(hippocampus), 및 선조체 (striatum) 부위에서 뉴런세포 기능의 변화를 몇가지 대표적인 수용체 및 세포신호전달계를 타겟으로 측정하기 위하여 NMDA 수용체의 중요 subunit인 NR1 및 인산화형인 pNR1, ERK 및 인산화형인 pERK, CREB 및 인산화형인 pCREB의 발현변화를 면역화학적 방법으로 측정 비교한 결과, (1) 염산 날부핀 처치시 NR1의 발현이 피질 및 해마에서 통계적인 유의성은 없었으나 약간 증가하는 경향이 있으며 이러한 증가는 홍삼분말처치에 의해 약간 감소하였다. pNR1은 해마부위에서 날부핀에 의해 증가되었으나 홍삼분말 병용 투여로 감소하였다.
- 염산 날부핀(10 ㎎/㎏, 복강투여) 및 인삼(500 ㎎/㎏, 경구투여)을 장기간 (6일간) 투여시 뇌세포에서 유전자의 발현이 어떻게 microarray를 이용하여 측정한 결과, 2배이상 발현이 변화된 유전자가 상당히 많음을 보여 주었다. 흥미있는 유전자 및 list를 보면 다음과 같다.
- 그러나 해마 및 선조체 부위에서는 pERK의 발현이 큰 차이가 없었다 16). 이러한 결과는 홍삼 분말을 경구로 투여할 경우에도 뉴런에 존재하는 수용체나 신호전달계를 조절하여 항마약효과를 나타냄을 분자생물학적으로 보여 주었다.
- 특히 홍삼의 경구투여시 뇌에서 부위 특이적으로 opioid 수용체 관련세포신호전달계가 조절되고, 뇌조직 및 간장에서 유전자의 발현이 조절됨을 알 수 있었다. 이러한 결과는 홍삼을 최근 국내외 사회적으로 큰 문제가 되는 염산 날부핀의 중독치료제에 응용할 수 있는 중요한 자료를 제공해 주었고 나아가 마약중독 환자에게 임상적으로 응용할 수 있음을 크게 뒷받침해 주었다.
- 이상의 결과들을 요약하면 홍삼의 추출물과 사포닌 성분이 몰핀의 의존성 및 내성 형성을 억제하는 효과가 있음이 실험적으로 제시되고 있으며, 이러한 인삼의 작용기전에 대해서는 아직 확실히 밝혀지지는 않았으나 아편 수용체를 통해서 일어나지 않고, 여러가지 신경전달물질 (카테콜아민, 아세칠콜린 등)에 영향을 주고, 또한 간에서의 간에서의 몰핀 해독 관련 효소 활성화 및 글루타티온 함량증가와 도파민 수용체 과민성 형성을 억제함으로써 작용하는 것으로 이해되고 있다. 한편 마우스를 이용한 동물 실험 결과 고려인삼의 사포닌 성분은 몰핀의 반복적 투여로 야기되는 면역기관의 중량 감소, 면역세포 (B-cell, T-cell)의 기능 저하 등의 손상된 면역기능을 회복시켜 주는 효과가 있으며, 고려인삼의 이러한 작용을 몰핀 남용자에서 일어나는 면역기능의 억제 치료에 유용성이 있음을 시사하고 있다.
- 최근 실험결과 홍삼의 분말이나 엑기스를 마우스나 랫트에 경구투여할 경우에도 항마약 효과를 볼 수 있었고 뇌 부위 중 대뇌피질과 같은 특정 부위에서 신경전달물질이나 효소의 발현에 관계하는 유전자가 변함을 확인할 수 있었다. 또한 염산 날부핀의 작용기전이 몰핀과 다소 다르다는 사실이 밝혀졌고 염산날부핀에 의한 부작용이 홍삼 사포닌 및 홍삼분말경구투여로 상당히 유의적으로 억제됨이 밝혀졌다.
- 또한 염산 날부핀의 작용기전이 몰핀과 다소 다르다는 사실이 밝혀졌고 염산날부핀에 의한 부작용이 홍삼 사포닌 및 홍삼분말경구투여로 상당히 유의적으로 억제됨이 밝혀졌다. 특히 홍삼의 경구투여시 뇌에서 부위 특이적으로 opioid 수용체 관련세포신호전달계가 조절되고, 뇌조직 및 간장에서 유전자의 발현이 조절됨을 알 수 있었다. 이러한 결과는 홍삼을 최근 국내외 사회적으로 큰 문제가 되는 염산 날부핀의 중독치료제에 응용할 수 있는 중요한 자료를 제공해 주었고 나아가 마약중독 환자에게 임상적으로 응용할 수 있음을 크게 뒷받침해 주었다.
- 있다. 한편 마우스를 이용한 동물 실험 결과 고려인삼의 사포닌 성분은 몰핀의 반복적 투여로 야기되는 면역기관의 중량 감소, 면역세포 (B-cell, T-cell)의 기능 저하 등의 손상된 면역기능을 회복시켜 주는 효과가 있으며, 고려인삼의 이러한 작용을 몰핀 남용자에서 일어나는 면역기능의 억제 치료에 유용성이 있음을 시사하고 있다.
- 홍삼 분말을 6일간 경구투여한 후 뇌의 피질에서 유전자의 발현이 변화함을 microarray롤 이용한 실험 결과, 홍삼의 경구투여가 체내에서 유전자의 발현을 여러 효소의 활성형인 인산화를 증가시켜주는 방향으로 (즉 phosphatase 억제 및 kinase 증가)조절함을 밝혀주었다. 또한 염산 날부핀의 내성에 관계하는 K-opioid수용체의 발현도 홍삼 처치로 증가됨을 알수 있었다.
- 홍삼사포닌을 100 ㎎/㎏씩 랫트의 복강내로 염산날부핀 (10 ㎎/㎏) 복강투여 30분전에 투여한 후 90분간 진통력의 내성을 측정한 결과 3일까지는 날부핀의 내성이 심하지 않았으나 4일째 부터는 진통력이 감소하더니 5일째는 현저하게 감소하여 내성형성이 심함을 보였다. 흥미롭게도 홍삼사포닌 병용투여군은 염산 날부핀에 진통력의 감소를 억제하여 진통내성 억제효과를 보여 주었다(그림 1).
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