[논문]Salidroside의 RAW 264.7 세포에서 <tex>$NF{-\\kappa}B$</tex> 불활성화를 통한 LPS에

원소정; 박희준; 이경태

Salidroside의 RAW 264.7 세포에서 $NF{-\\kappa}B$ 불활성화를 통한 LPS에
Inhibition of LPS induced iNOS, COX-2 and cytokines expression by salidroside through the $NF{-\\kappa}B$ inactivation in RAW 264.7 cells 원문보기

생약학회지, v.39 no.2 = no.153, 2008년, pp.110 - 117

원소정 (경희대학교 약학대학) , 박희준 (상지대학교 자원식물학과) , 이경태 (경희대학교 약학대학)

Abstract ▼ AI-Helper

In this study, we investigated the anti-inflammatory effects of salidroside (SAL) isolated from the MeOH extract of Acer tegmentosum Maxim heartwood in RAW 264.7 macrophage cells. SAL pretreatment significantly inhibited nitric oxide (NO) and prostaglandin $E_2$ ($PGE_2$) productions in the lipopolysaccharide (LPS)-induced RAW 264.7 cells. Western blot and RT-PCR analyses revealed that SAL inhibited the LPS-induced expressions of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2) at the protein and mRNA levels in a concentration-dependent manner. In addition, SAL reduced the release and the mRNA expressions of tumor necrosis $factor-{\alpha}$ ($TNF-{\alpha}$) and interleukin-6 (IL-6). Furthermore, nuclear factorkappa B ($NF{-\kappa}B$) luciferase reporter assay was performed to know the involvement of SAL in the production of pro-inflammatory cytokines, we confirmed that LPS-induced transcription activity of $NF{-\kappa}B$ was inhibited by SAL. Taken together, our data indicate that anti-inflammatory property of salidroside might be the result from the inhibition of iNOS, COX-2, $TNF-{\alpha}$ and IL-6 expressions via the down-regulation of $NF{-\kappa}B$ activity.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

SALe 이전의 연구에서 COX와 5-lipoxygenase를 억제히여 PGEe와 thromboxane B₂를 감소시키는 antieicosanoid작용이 보고되어 있으나23) 염증인자 억제효과와 그 기전은 보고된 바 없다. 따라서 본 연구에서 SAL이 어떤 기전을 통해 항염증 효과를 나타내는지 연구하였다.
항염증 약물의 개발을 시도하고 있다. 본 논문에서는 이러한 연구의 일환으로 산겨릅나무로부터 분리한 salidroside 가 LPS에 의해 활성화된 RAW 264.7 세포에서 항염효과를 나타내는 기전을 연구하였으며 염증에 괸련된 다양한 단백질' mRNA 그리고 시-이토카인 등의 발현을 측정하였다.
본 연구진은 여러 천연물의 추출물 및 분리된 단일화합물들의 항염증 효과를 검색하고 그 기전을 연구함으로써 새로운 항염증 약물의 개발을 시도하고 있다. 본 논문에서는 이러한 연구의 일환으로 산겨릅나무로부터 분리한 salidroside 가 LPS에 의해 활성화된 RAW 264.

제안 방법

형질감염 48시간이 경과한 후 3~4x10, cell/well로 12 well plate에 세포를 분주하고 SAL를 1시간 동안 전처리 한 후 LPS (1 μg/mL)를 처리하였다. 24시간 후 세포를 수집하여 luciferase assay system (Promega, U.S.A.) 와 luminometer (Perkin Elmer Cetus, U.S.A)를 이용하여 luciferase 활성을 측정하였다.
NF-kB Luciferase activity 측정 — RAW 264.7 세포를 dish에 각각 2xl05cells/dish 농도로 분주한 후, Invitrogen (CA, U.S.A.)에서 구입한 LipofGctamiiie 2000 Reagenfi- 이용하여 PFkB luciferase reporter plasmid DNA를 형질감염 (transfection)시켰다. 형질감염 48시간이 경과한 후 3~4x10, cell/well로 12 well plate에 세포를 분주하고 SAL를 1시간 동안 전처리 한 후 LPS (1 μg/mL)를 처리하였다.
Nitrite 양의 측정 - RAW 264.7 세포로부터 생성된 NO 의 양은 Griess 시약을 이용하여 세포 배양액 중에 존재하는 NO「의 형태로서 측정히였다. 즉 세포배양 상등액 100 pL와 Griess시약 [ 1 % (w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid 와 0.
2 mM dNTP, x io reaction buffer 그리고 5’와 3, primers lOOpmol을 포함한 전체 부피 25 jjL의 시료를 thermal cycler (Perkin Elmer Cetus, Foster CityCA, USA)를 이용하여 PCR 분석을 하였다. PCR 반응은 95℃ 에서 2분간 initial denaturation시 킨 후 iNOS (95℃ 1분 denaturation, 60℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1.5 분 extension), COX-2 (94℃ 1 분 denatuiaion, 60℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1 분 extension), TNF-a (95℃ 1 분 denaturation, 55℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1 분 extension) 그리고 IL-6 (94℃ 1 분 denaturation, 56℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1 분 extension)를 30 회 amplification 하였다. 이번 연구에서 아래의 목록과 같은 PCR primers가 사용되었다 : sense strand iNOS, 5'・ATT GGC AAC ATC AGG- TCG GCC ATC ACT-3', antisense strand iNOS, 5'・GCT GTG TGT CAC AGA AGT CTC GAA- CTC-3'; sense strand COX-2, 5'・GGA GAG ACT ATC AAG ATA GT-3, anti-sense strand COX-2, 5‘- ATG GTC AGT AGA CTT TTA CA・3‘; sense strand TNF-a, 5JATG AGC ACA GAA AGC ATG- ATC-3\ anti-sense strand TNF-a, 5'-TAC AGG CTT GTC ACT CGA ATT-3'; sense strand IL-6, 5'・GAG GAT ACC ACT CCC AAC AGA CC-3\ anti-sense strand IL-6, 5'-AAG TGC ATC ATC GTT GTT CAT ACA-3, ;5, -GTG CTG CCT- AAT GTC CCC TTG AAT C・3'; sense strand pactin, 5, -TCA TGA AGT GTG ACG TTG ACA- TCC GT-3\ anti-sense strand p-actin, 5'・CCT AGA AGC ATT TGC GOT GCA CGA TG-3L Amplification 후에 PCR 반응 시킨 시료를 2% agarose gel에서 전기영동하고 ethidium bromide 염색과 UV 조사를 통해 확인하였다.
5% CO, incubator에서 배양했다. RAW 264.7 세포에 시료용액의 여러 농도 (25, 50. 100 μM) 또는 양성 대조군을 1시간 전처리한 후 LPS (1 μg/mL)를처리하고 24시간 배양하였다.
RT-PCR 시험 - Easy Blue* kits (Intron Biotechnology) 를 이용히여 Kit의 protocol에 따라 전체 cellular RNA를 추출하였다. 각각의 시료에서 MuLV reverse transcriptase, 1 mM dNTP 그리고 oligo (dT12.
선택적인 COX-2 저해제로 알려진 NS398 (5 μM)을 양성대조군으로 시용하여 PGE#] 형성이 뚜렷하게 저해되는 것을 확인하였다. SAL에 의한 PGEJ형성 저해기전을 획인하기 위해 Western blot 과 RT-PCR로 COX-2 단백질 생성과 mRNA 발현을 조사하였다. LPS에 의해 증가된 COX-2 단백질 생성과 mRNA 발현이 SAL을 처리하였을 때 농도 의존적으로 유의성 있게 감소되었다 (Fig.
SAL으I iNOS 단백질 생성과 mRNA 발현 저해 - SAL 에 의한 NO 생성 저해기전을 확인하기 위해 Western blot 과 RFPCR로 iNOS의 단백질 생성과 mRNA 발현을 조사하였다. LPS에 의해 증가된 iNOS 단백질 생성과 mRNA 발현이 SAL을 처리하였을 때 농도 의존적으로 감소하였으며 50 μM과 100 μM에서 유의성있게 감소되었다 (Fig.
SAL의 PGE2 형성 및 COX-2 단백질 생성과 mRNA 발현 저해 효과 - RAW 264.7 세포에서 염증인자인 PGE, 의 SAL에 의한 억제효과를 ELISA kit를 이용하여 정량하였다. LPS에 의한 PGE, 생성이 SAL을 처리하였을 때 농도 의존적으로 유의성 있게 감소되었으며 (Fig.
7 세포에 일시적으로 pNF- kB-Iuc plasmid를 형질감염 시키고 SAL을 처리한 군과 처리하지 않은 대조군에 LPS (1 μg/inL)로 자극을 가한다. SAL이 LPS에 의해 유도된 NF-kB 의존적인 luciferase 효소의 발현을 농도 의존적으로 유의성있게 감소시키는 것을획인하였다 (Fig.6).
) kit의 지시에 따라 PGE, . TNF-a 및 IL-6를 정량하였다.
- SAL。] RAW 264.7 세포에서 염증유도 시-이토카인인 TNF-a와 IL-6을 억제히는지 알아보기 위해 ELISA kit 와 RFPCR을 이용하여 TNF-a와 IL-6의 형성 및 mRNA 발현을 조사하였다. LPS 처리에 의해 생성된 TNF-a는 고농도 (100 μM)의 SAL에 의해 48.
5 mlL 를 이용하여 1 此의 RNA를 역전사 하여 cDNA를 얻었다. cDNA에 Taq DNA polymerase 1 unit, 0.2 mM dNTP, x io reaction buffer 그리고 5’와 3, primers lOOpmol을 포함한 전체 부피 25 jjL의 시료를 thermal cycler (Perkin Elmer Cetus, Foster CityCA, USA)를 이용하여 PCR 분석을 하였다. PCR 반응은 95℃ 에서 2분간 initial denaturation시 킨 후 iNOS (95℃ 1분 denaturation, 60℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1.
각각의 시료에서 MuLV reverse transcriptase, 1 mM dNTP 그리고 oligo (dT12.18) 0.5 mlL 를 이용하여 1 此의 RNA를 역전사 하여 cDNA를 얻었다. cDNA에 Taq DNA polymerase 1 unit, 0.
7 세포에서 LPS에 의해 유도된 NO 생성을 농도 의존적으로 뚜렷하게 감소시키는 것을 확인하였으며 위의 사실에 기초하여 NO 생성저해의 기전을 알아보기 위하여 Western blot과 RFPCR로 iNOS의 발현을 분석한 결과 SAL에 의한 iNOS의 발현억제가 NO 생성억제와 유사한 경향을 나타냄으로써 NO 생성억제는 iNOS의 발현저해를 경유한 것임을 알 수 있었다. 또한 다수 항염증 약물들의 작용기전이 되는 COX-2의 생성 억제와 그에 따른 PGE2 형성억제가 SAL에 의해서 나타나는지 조사하였다. SALe LPS에 의해 형성되는 PGE2S 유의성 있게 감소시키며 이는 COX-2 단백질 생성과 mRNA의 발현저해에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
세포독성 시험 - 96 well plate에 lxl05cells/wellS. 세포를 동일하게 분주하고 24시간 동안 배양한 후 여러 농도의 시료 용액을 두 군으로 나누어 배지에 희석하여 첨가 하였다. 1시간 후 한 군에반 LPS (1 ug/mL)를 처리하였다.
nitrite (NO。의 양을 Griess 시약을 시용하여 측정함으로써 조사하였으며' 양성 대조군으로는 L-arginine 과의 기질 경쟁에 의하여 iNOS를 저해하는 것으로 알려진 L-NIL (10pM)을 시용히-였다. SALe 농도 의존적으로 NO 생성을 저해하였으며 1OO|1M에서 NO 생성을 38.
5 분 extension), COX-2 (94℃ 1 분 denatuiaion, 60℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1 분 extension), TNF-a (95℃ 1 분 denaturation, 55℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1 분 extension) 그리고 IL-6 (94℃ 1 분 denaturation, 56℃ 1 분 annealing 그리고 72℃ 1 분 extension)를 30 회 amplification 하였다. 이번 연구에서 아래의 목록과 같은 PCR primers가 사용되었다 : sense strand iNOS, 5'・ATT GGC AAC ATC AGG- TCG GCC ATC ACT-3', antisense strand iNOS, 5'・GCT GTG TGT CAC AGA AGT CTC GAA- CTC-3'; sense strand COX-2, 5'・GGA GAG ACT ATC AAG ATA GT-3, anti-sense strand COX-2, 5‘- ATG GTC AGT AGA CTT TTA CA・3‘; sense strand TNF-a, 5JATG AGC ACA GAA AGC ATG- ATC-3\ anti-sense strand TNF-a, 5'-TAC AGG CTT GTC ACT CGA ATT-3'; sense strand IL-6, 5'・GAG GAT ACC ACT CCC AAC AGA CC-3\ anti-sense strand IL-6, 5'-AAG TGC ATC ATC GTT GTT CAT ACA-3, ;5, -GTG CTG CCT- AAT GTC CCC TTG AAT C・3'; sense strand pactin, 5, -TCA TGA AGT GTG ACG TTG ACA- TCC GT-3\ anti-sense strand p-actin, 5'・CCT AGA AGC ATT TGC GOT GCA CGA TG-3L Amplification 후에 PCR 반응 시킨 시료를 2% agarose gel에서 전기영동하고 ethidium bromide 염색과 UV 조사를 통해 확인하였다.
7 세포로부터 생성된 NO 의 양은 Griess 시약을 이용하여 세포 배양액 중에 존재하는 NO「의 형태로서 측정히였다. 즉 세포배양 상등액 100 pL와 Griess시약 [ 1 % (w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid 와 0.1% (w/v) naphtylethylenediamine- HC₁] 100 μL를 혼합하여 96 well plates에서 10분 동안 반응시킨 후 540nm에서 흡광도를 측정하였다.

대상 데이터

Ⅱ.-6 그리고 p-actin oligonucleotide primers는 Bioneer (Seoul, Korea)에서 구입하였다. 그리고 TNF-a.
구*하였다. 3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyl- tetrazolium bromide (MTT), dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfanilamide, aprotinin, leupeptin, phenylmethylsulfonylfluride (PMSF), dithiothreitol (DTT), L-N₆-(1 -iminoethyl)lysine (L- NIL), NS-398, Escherichia coll lipopolysaccharide (LPS)는 Sigma Chemical Co. (CA. U.S.A.)에서 구입하였으며' COX-2 와 iNOS monoclonal antibodies 및 peroxidase conjugated secondary antibody는 Santa Cniz Biotechnology (CA. U.S.A.)에서 구입하였다. iNOS.
IL-6. PGE) 측정을위한 kit는 R&D systems (MN. U.S.A)세서 구입하였다.

데이터처리

of three independent experiments. *p<0.05 vs. the control group; *p<0.05, **p<0.01 vs. the LPS- treated group; the significances of the difierence between the treated groups was evaluated using the Student's t-test.
of three independent experiments. p<0.05 vs. the control group; *p<0.05, **p<0.01 vs. the LPS- treated group; the significances of the difference between tte treated groups was evaluated using the Student's t-test.
of three independent experiments. p<0.05 vs. the control group; *p<0.05, **p<0.01 vs. the LPS-treated group; the significances of the difference between the treated groups was evaluated using the Student's -ttest.
of three independent experiments. p<0.05 vs. the control group; *p<0.05, **p<0.01 vs. the LPS-treated group; the significances of the difference between the treated groups was evaluated using the Student's -ttest.
통계학적 분석 - 실험치의 값은 mean±S.D로 나타냈으며 분석은 Student's MestS. 그 유의성을 나타내었다.

이론/모형

중요한 역할을 한다는 보고를 통해, 끄) SAL。] LPS에 의한 NF-kB의 활성화를 억제히는지 알아보기 위해 luciferase assay를 수행하였다. RAW 264.

성능/효과

이러한사이토카인들은 상호작용이 있는 것으로 알려져 있으며 LPS 와 같은 염증자극물질에 의해 형성이 유도된다.²⁹⁾ LPS에 의해 유도된 TW・a와 IL・6의 형성을 SAL이 농도 의존적으로 뚜렷이 저해하였으며 RTPCR로 분석한 결과 TNRa와 IL.6의 mRNA발현과 매우 유사한 경향을 나타냄으로써 TNRa와 IL・6의 형성억제는 그것의 전사단계를 저해함에 의한 것임을 알 수 있었다.
30) 본 실험에서는 luciferase assay를 이용하여 NF-kB 전사활성을 측정함으로써 SAL이 NF-KB 신호전달의 조절에 의해 염증전구물질의 형성을 억제함을 확인하였다.
4a). LPS에 의한 IL-6 형성은 SAL에 의해 농도 의존적으로 감소되었으며' 100μM 농도의 SAL에서 75.6% 저해됨을 획인하였다 (Fig.4b). 또한 SALe LPS에 의한 TNF-a와 Ⅱ.
또한 다수 항염증 약물들의 작용기전이 되는 COX-2의 생성 억제와 그에 따른 PGE2 형성억제가 SAL에 의해서 나타나는지 조사하였다. SALe LPS에 의해 형성되는 PGE2S 유의성 있게 감소시키며 이는 COX-2 단백질 생성과 mRNA의 발현저해에 의한 것임을 확인할 수 있었다.
2b). [3-actin의 band density 비 율에 따라 iNOS 단백질 생성과 mRNA 발현 정도를 보정 하였을 때 SALe 100 μM 농도에서 iNOS 단백질 생성을 29.0% mRNA 발현을 47.9% 저해함을 확인하였다. 이를 통해 SALe iNOS의 생성과 발현을 저해함으로써 NO의 생성을 저해함을 알 수 있었다.
3b). [3-actin의 band density 비율에 따라 iNOS 단백질 생성과 mRNA 발현 정도를 보정 히였을 때 SALe 100 μM 농도에서 COX-2 단백질 생성을 25.9% mRNA 발현을 40.6% 저해함을 확인하였다. 이를 통해 SALe iNOS의 mRNA 발현을 억제하여 단백질 생성을 저해함으로써 NO의 생성을 저해함을 알 수 있었다.
본 실험에서는 먼저 SAL이 RAW 264.7 세포에서 LPS에 의해 유도된 NO 생성을 농도 의존적으로 뚜렷하게 감소시키는 것을 확인하였으며 위의 사실에 기초하여 NO 생성저해의 기전을 알아보기 위하여 Western blot과 RFPCR로 iNOS의 발현을 분석한 결과 SAL에 의한 iNOS의 발현억제가 NO 생성억제와 유사한 경향을 나타냄으로써 NO 생성억제는 iNOS의 발현저해를 경유한 것임을 알 수 있었다. 또한 다수 항염증 약물들의 작용기전이 되는 COX-2의 생성 억제와 그에 따른 PGE2 형성억제가 SAL에 의해서 나타나는지 조사하였다.
본 연구진은 여러 천연물의 성분 중에서 LPS에 의해 활성화된 RAW 264.7 세포로부터 유도되는 NO 생성을 저해하는 물질을 검색하는 과정에서, 산겨릅나무 (Acertegmentosum Maxim)의 목부에서 분리한 salidroside (SAL)이 RAW 264.7 세포에서 항염증 효과를 나타냄을 발견하였다. SALe 이전의 연구에서 COX와 5-lipoxygenase를 억제히여 PGEe와 thromboxane B₂를 감소시키는 antieicosanoid작용이 보고되어 있으나23) 염증인자 억제효과와 그 기전은 보고된 바 없다.
1% 저해되었다. 선택적인 COX-2 저해제로 알려진 NS398 (5 μM)을 양성대조군으로 시용하여 PGE#] 형성이 뚜렷하게 저해되는 것을 확인하였다. SAL에 의한 PGEJ형성 저해기전을 획인하기 위해 Western blot 과 RT-PCR로 COX-2 단백질 생성과 mRNA 발현을 조사하였다.
2a). 이러한 NO 생성 저해가 세포독성에 기인히는것을 획인하기 위히여 MTT법을 이용히여 세포독성을 관찰하였으나 최대 200 jiM에서 RAW 264.7 세포에 독성을 나타내지 않는 것을 획인하였다 (data not shown).
6% 저해함을 확인하였다. 이를 통해 SALe iNOS의 mRNA 발현을 억제하여 단백질 생성을 저해함으로써 NO의 생성을 저해함을 알 수 있었다.
9% 저해함을 확인하였다. 이를 통해 SALe iNOS의 생성과 발현을 저해함으로써 NO의 생성을 저해함을 알 수 있었다.
이상의 결과들을 요약하면 SALe RAW 264.7 세포에서 NF・kB의 전사작용을 억제함으로써 LPS에 의해 유도되는 iNOS, COX-2, TNF-a 그리고 IL・6의 생성과 유전자 발현을 효과적으로 저해한다. 이러한 결과들은 salidroside을 이용하여 염증성 질환을 예방하거나 치료할 수 있는 약물로서 개발될 수 있는 가능성을 제시하고 있다.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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