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문제 정의
- 본 연구는 만성 PTSD 환자군과 월남전 경험을 한 정상 대조군을 비교하여 약물 치료에 따른 신경전달물질의 변화와 증상과의 상관관계를 관찰하였다. 장기간 치료로 신경전달물질이 안정화 되었음에도 지속적으로 증상을 호소하였으며, 혈중 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민상에서 유의한 차이는 없었고, 코르티솔에서 환자군이 대조군에 비해서 유의하게 낮았다.
- 본 연구는 월남전 참전 용사들 중에서 PTSD로 진단된 환자군과 대조군간의 혈중 신경전달 수치를 측정하고, 이들 결과와 PTSD 증상과 연관성을 평가하였다.
- 이는 PTSD 환자들이 외상을 받은 이후 증상 발생이 급성, 지연성으로 나타나기도 하고, 만성으로 진행되며, 그 증상 정도가 다양하고, 또 치료를 요구하는 경우가 많아서 약물 치료 전 PTSD 환자들의 신경전달 물질의 상태를 정밀하게 측정하기란 사실상 연구에서 어려운 점이 있기 때문이다. 이러한 제한점을 고려하여 본 연구는 월남전에 참전한 전쟁 용사들을 대상으로 PTSD 진단 하에 장기간 정신과 약물 치료를 받아온 만성 PTSD 환자군의 혈장 카테콜아민과 혈청 코르티솔을 측정하여 비교하였고, 약물 치료에 따른 증상의 변화에 대하여 고찰하기로 하였다.
제안 방법
- 신경전달 물질의 변화를 평가하기 위해서 혈장 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민의 농도와 혈청 코르티솔의 농도를 평가 항목으로 선정하였다 1차 PTSD 환자군과 대조군은 본원 신경정신과를 방문한 이후 3일 뒤 재방문하여 혈액검사를 시행하였다. 1차 PTSD 환자군과 대조군에게 초진 방문이후부터 과도한 운동, 음주, 흡연 등을 삼가게 하였고 검사 24시간 전에는 커피 등을 금지 하였으며 충분히 취침할 수 있도록 교육하였다. 검사는 아침 7시에 실시하였다.
- 등의 평가척도를 정신과 의사 1인이 평가하였다. 2차 PTSD 환자군에게 임상증상 평가는 혈액을 채취한 이후 당일에 평가하였으며, 평가 항목은 1차 PTSD 환자군과 동일하였으며 정신과 의사 1인이 평가하였다.
- 검사 당일 혈액 채취는 아침 8시에 실시하였다. 2차 환자군은 본원 신경정신과 외래를 방문하여 약 30분간의 안정을 취한 뒤 임상병리사가 방문하여 시행하였다.
- 혈청 코르티솔은 혈액을 SS 튜브에 4 ml정도 채혈한 뒤 2,000 G에서 15분 원심 후 상층액을 채취하여 -20℃ 냉동 보관하고 competitive radioimmuoassay(RIA) method를 사용하여 분석하였다. RIA 분석조합은 Ag(plasma), Ab(cortisol Ab-coated tube), Ag(125I-labelled cortisol)을 이용하여 각각의 항원에 대하여 각각의 항체에 대한 반응 정도를 사용하였다.
- 환자군은 정신과약물 복용을 유지하였으며, 혈액 채취 한 달 전에 검사에 관한 교육을 미리 실시하였다. 검사 3일 전부터 과도한 운동, 음주, 흡연 등을 삼가 할 것을 설명하고, 검사 24시간 전에는 커피 등을 금지하고 가급적 충분히 취침할 수 있도록 교육하였다. 검사 당일 혈액 채취는 아침 8시에 실시하였다.
- 검사 3일 전부터 과도한 운동, 음주, 흡연 등을 삼가 할 것을 설명하고, 검사 24시간 전에는 커피 등을 금지하고 가급적 충분히 취침할 수 있도록 교육하였다. 검사 당일 혈액 채취는 아침 8시에 실시하였다. 2차 환자군은 본원 신경정신과 외래를 방문하여 약 30분간의 안정을 취한 뒤 임상병리사가 방문하여 시행하였다.
- 입원 환자는 1차 PTSD 환자군과 2차 PTSD 환자군, 대조군 모두 다음과 같은 방법으로 혈액 검사를 시행하였다. 병동 입원이후 3일간의 흡연, 음주, 커피, 과도한 운동 등을 삼가게 하였으며, 입원 4일째 아침 6시에 임상병리사가 방문하여 혈액을 채취 하였다. 1차 PTSD 환자군에서 입원 환자는 5명, 2차 PTSD 환자군에서 입원환자는 3명, 대조군에서 입원환자는 2명(경미한 내과적 질환 1명, 경미한 외과적 질환 1명)이었다.
- 상기 기간 동안 1차 PTSD 환자군과 대조군이 본원 신경정신과 외래를 방문한 당일 또는 입원 당일에 시행하였으며, 전투노출 척도(combat exposure scale；CES),15 외상후에 특이하게 발생하는 임상증후군의 자가 측정도구로 Mississippi scale for combat-related posttraumatic stress disorder(M-PTSD),16 임상가를 위한 스트레스장애 척도(clinician administered PTSD scale；CAPS),17 Hamilton 우울평가 척도(Hamilton depression rating scale；HAMD),18 Hamilton 불안 척도(Hamilton anxiety rating scale；HAMA)19등의 평가척도를 정신과 의사 1인이 평가하였다. 2차 PTSD 환자군에게 임상증상 평가는 혈액을 채취한 이후 당일에 평가하였으며, 평가 항목은 1차 PTSD 환자군과 동일하였으며 정신과 의사 1인이 평가하였다.
- 신경전달 물질의 변화를 평가하기 위해서 혈장 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민의 농도와 혈청 코르티솔의 농도를 평가 항목으로 선정하였다 1차 PTSD 환자군과 대조군은 본원 신경정신과를 방문한 이후 3일 뒤 재방문하여 혈액검사를 시행하였다. 1차 PTSD 환자군과 대조군에게 초진 방문이후부터 과도한 운동, 음주, 흡연 등을 삼가게 하였고 검사 24시간 전에는 커피 등을 금지 하였으며 충분히 취침할 수 있도록 교육하였다.
- 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민, 코르티솔 등을 9.6개월 간격을 두고 두 번에 걸쳐 측정하였다.
- 검사는 아침 7시에 실시하였다. 연구대상군은 본원 신경정신과 외래를 방문하여 약 30분간의 안정을 취한 뒤 임상병리사가 방문하여 혈액 채취를 시행하였다.
- 입원 환자는 1차 PTSD 환자군과 2차 PTSD 환자군, 대조군 모두 다음과 같은 방법으로 혈액 검사를 시행하였다. 병동 입원이후 3일간의 흡연, 음주, 커피, 과도한 운동 등을 삼가게 하였으며, 입원 4일째 아침 6시에 임상병리사가 방문하여 혈액을 채취 하였다.
- 넷째, 혈청 코르티솔 농도 평가에 있어서 최근 연구에서는 정확한 혈중 코르티솔 농도의 평가를 위해서는 24시간 소변검사 혹은 일중 수차례 검사를 통한 평균값을 제시하고 있다. 하지만, 본 연구는 외래 환자를 대상으로 하였기 때문에 대상군의 순응도의 어려움이 있었기 때문에 본 연구에서는 혈중코르티솔의 농도가 오전에 가장 높고 오후에는 낮아진다는 하루 일변화를 고려하여 시행한 기존의 연구를 참고하여 오전 한번만 채취 하였다. 다섯째, PTSD 환자군에서 현재 신경전달 물질 수치가 정상 범위를 나타내고 있으나 임상증상 평가 상에서는 유의한 증상을 표현하고 하고 있다.
대상 데이터
- 모든 연구대상군은 신체적 질환이나, 알코올 의존증 및 중독성 약물을 사용하는 경우, 정신분열증, 정동장애 등을 포함하는 정신과적인 질환, 신경학적 뇌손상이나 뇌종양 등의 뇌의 기질적 질환이 있는 환자는 본 연구 대상군에서 제외시켰다. 1차 PTSD 환자군은 28명, 대조군은 35명으로 모두 남자로 구성 되었다. 이 연구는 해당 기관의 IRB(institutional review board)로부터 승인을 받았으며, 연구 시작 전 연구 대상군에게 서면 동의를 받았다.
- 2006년도 6월 1일부터 2007년도 5월 31일까지 서울 보훈병원 신경정신과 외래를 방문한 월남전 전투경험이 있는 남자 환자들을 대상으로, 정신과 의사 1인이 임상가를 위한 스트레스장애 척도(clinician administered PTSD scale；CAPS)를 사용하여 진단하였으며, 이를 통해서 정신장애의 진단 및 통계편람 제4판 개정판(DSM-Ⅳ-text revision) 진단기준14에 따른 외상후 스트레스 장애 기준에 합당한 대상군을 1차 PTSD 환자군으로 하였다. 1차 PTSD 환자군은 검사이후 지속적으로 본원 신경정신과 외래 또는 입원 치료를 받았다.
- 22 기존 연구와 달리 본 연구에서 대상군은 모두 월남전을 참전한 전쟁 용사로 환자군은 PTSD 진단을 받고 평균 37.5년간 지속적인 증상을 보이면서 평균 48.2개월간 주로 항우울제와 추가적으로 항경련제 약물 치료와 면담 치료를 받아온 만성 환자들이다.
- 1차 PTSD 환자군을 대상으로 약 10개월 뒤 다시 평가를 하였으며, 이들을 2차 PTSD 환자군이라고 하였다. 2차 PTSD 환자군은 1차 PTSD 환자군에서 9명(3명 개인사로 인한 검사 참여 불가, 1명 사망, 3명 심각한 내과적 질환 발생, 2명 심각한 외과적 질환 발생)이 평가에 참여하지 않았으며, 따라서 19명의 남자로 구성되었다. 대조군은 정신과 환자가 아닌 대상군으로 주요 내과적, 외과적 질환이나 장애가 아닌 경미한 의학적 진료를 위해 입원 및 외래치료를 받았던 월남전 참전비정신과 환자들을 선택하였다.
- 2차 PTSD 환자군은 1차 PTSD 환자군에서 9명(3명 개인사로 인한 검사 참여 불가, 1명 사망, 3명 심각한 내과적 질환 발생, 2명 심각한 외과적 질환 발생)이 평가에 참여하지 않았으며, 따라서 19명의 남자로 구성되었다. 대조군은 정신과 환자가 아닌 대상군으로 주요 내과적, 외과적 질환이나 장애가 아닌 경미한 의학적 진료를 위해 입원 및 외래치료를 받았던 월남전 참전비정신과 환자들을 선택하였다.
- 인구통계학적 자료는 연구대상군이 본원 신경정신과를 방문한 당일 또는 입원 당일 정신과 의사 1인에 의하여 수집되었다. 1차 PTSD 환자군과 2차 PTSD 환자군, 대조군의 CES, Mississippi, HAMD, HAMA, CAPS 점수 비교 및 혈장 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민 그리고 혈청 코르티솔 등의 4가지 물질의 농도 비교를 위해서 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)를 사용하여 비교하였다.
데이터처리
- 인구통계학적 자료는 연구대상군이 본원 신경정신과를 방문한 당일 또는 입원 당일 정신과 의사 1인에 의하여 수집되었다. 1차 PTSD 환자군과 2차 PTSD 환자군, 대조군의 CES, Mississippi, HAMD, HAMA, CAPS 점수 비교 및 혈장 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민 그리고 혈청 코르티솔 등의 4가지 물질의 농도 비교를 위해서 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)를 사용하여 비교하였다.
- PTSD 증상과 신경전달물질간의 관계는 피어슨(Pearson) 상관분석을 시행하였다. 연구결과 자료는 평균±표준편차로 나타내었고, 통계적 유의성은 p<0.
- Statistics by one-way ANOVA. SD：standard deviation
- 연구결과 자료는 평균±표준편차로 나타내었고, 통계적 유의성은 p<0.05를 기준으로 하였다.
이론/모형
- 분리한 혈장은 -70℃에서 보관하였으며 high performance liquid chromatography(HPLC)로 분석 하였다. 혈청 코르티솔은 혈액을 SS 튜브에 4 ml정도 채혈한 뒤 2,000 G에서 15분 원심 후 상층액을 채취하여 -20℃ 냉동 보관하고 competitive radioimmuoassay(RIA) method를 사용하여 분석하였다. RIA 분석조합은 Ag(plasma), Ab(cortisol Ab-coated tube), Ag(125I-labelled cortisol)을 이용하여 각각의 항원에 대하여 각각의 항체에 대한 반응 정도를 사용하였다.
성능/효과
- 1차 환자군 검사 수치가 대조군과 비교하여 높게 검출되었고, 약 10개월 후 추적관찰 시에는 상대적으로 감소하는 양상을 보였지만, 환자군과 대조군 간은 통계적으로 유의하지는 않았다.
- 30 escitalopram 연구에 따르면 봉선핵(raphe nucleus)에서 세포외 5-HT를 증가시키면서, 배측 봉선핵에서 5-HT의 분출을 억제시키는 기전을 통해, 세로토닌 재흡수에 있어서 강력한 선택적 억제제이며, 직접적으로 세로토닌 전달물질에 작용하여, PTSD 환자에서 회피와 과각성 증상에 유의한 효과를 보여준다고 보고되었다.31 amitriptyline은 대표적인 TCA 계열의 약물로 각각의 재흡수를 차단하여 노르에피네프린과 세로토닌 전달을 증가시켜 PTSD 환자에게서 보이는 우울과 불안 증상에 효과가 있으며, PTSD의 회피증상과 연관된 스트레스 감소에 유의한 효과가 있음을 보여주었다.32 venlafaxine은 저용량에서는 세로토닌 재흡수를 억제하고 고용량에서는 세로토닌과 노르에피네프린 모두 재흡수를 억제하는 이중 재흡수 억제제로서 PTSD 환자에서 회피와 마비 그리고 과각성 등의 증상에 현저한 효과를 보고하였다.
- CAPS를 통한 임상증상 평가에서 PTSD 환자군 1차 검사와 2차 검사에서 환자군은 뚜렷하게 세가지 주요 증상을 호소하였다. 증상 비교에 있어서 상대적으로 각각의 증상 평가에서는 호전되는 양상을 보였으나, 1차 환자군의 증상과 약 10개월이 약물 치료이후 2차 PTSD 환자군의 증상 평가에서는 유의한 차이점이 나타나지 않았으며, 대조군과 비교했을 때 PTSD 증상을 지속적으로 호소하고 있었다.
- PTSD 주요 증상과 신경전달물질 간의 관계 분석에서 PTSD 환자군의 1차 검사에서는 유의한 상관관계가 없었다(Table 5). 2차 PTSD 환자군 분석에서는 재경험과 회피 증상 사이에 양의 상관관계가 있었다(r=0.
- PTSD 환자군의 1차 검사와 2차 검사 비교에서 혈장 에피네프린, 도파민, 혈청 코르티솔의 수치는 감소를 보였고, 혈장 노르에피네프린 수치는 증가를 보였으나 모두 통계적으로 유의하지 않았다(p<0.05).
- PTSD 환자군의 1차 검사와 2차 검사를 비교한 결과, CES, MPTSD, HAMD, HAMA, CAPS 점수에서 수치 감소가 있었으나 모두 통계적인 유의성은 없었다(p<0.05).
- Hawk 등8의 연구에서는 오토바이 사고 이후 PTSD를 진단 받은 남자 환자들은 가벼운 사고를 경험한 대조군과 비교하여 사고 한 달 후 소변 검사에서 에피네프린, 노르에피네프린, 코르티솔 수치가 증가한 결과를 보였다. 그러나 6개월 뒤 추적 관찰 연구에서 에피네프린과 노르에피네프린 수치는 증가되어있었지만, 코르티솔 수치는 대조군과 비교하여 낮은 결과를 보였다. Yehuda 등9은 건강한 정상 대조군, 외상 경험이 없는 우울증 환자군 그리고 월남 참전 PTSD 환자군 등, 세 집단을 대상으로 한 연구에서 PTSD 환자군에서만 혈장 노르에피네프린 수치가 유의하게 증가된 결과를 보고하였다.
- 그러나, 본 연구 대상군은 약물치료를 통하여 비교적 정상범주에서 안정화된 혈장 카테콜아민과 혈청 코르티솔의 농도에도 불구하고, 1차 검사때 보다는 상대적으로 증상 개선을 보였지만, 2차 검사 시점까지도 유의한 PTSD 증상을 보이고 있었다. 이러한 증상의 호소는 본 연구에서 평가 항목으로 선정한 혈장 카테콜아민과 혈청 코르티솔 분비와 연관된 신경전달 체계의 이상과 호르몬 체계의 변화로만 그 이유를 전부 설명을 할 수 없을 것이다.
- 하지만, 본 연구는 외래 환자를 대상으로 하였기 때문에 대상군의 순응도의 어려움이 있었기 때문에 본 연구에서는 혈중코르티솔의 농도가 오전에 가장 높고 오후에는 낮아진다는 하루 일변화를 고려하여 시행한 기존의 연구를 참고하여 오전 한번만 채취 하였다. 다섯째, PTSD 환자군에서 현재 신경전달 물질 수치가 정상 범위를 나타내고 있으나 임상증상 평가 상에서는 유의한 증상을 표현하고 하고 있다. 따라서 향후 PTSD와 신경전달물질 간의 명확한 관계를 연구하기 위해서 혈중 카테콜아민과 코르티솔뿐만 아니라, 세로토닌, 호르몬 및 신경펩타이드 등을 다양한 신경전달 물질의 평가와 함께 이들 물질과 증상과의 관련성을 고찰하고 기능과 관련된 뇌 영상연구도 필요할 것이다.
- 따라서 본 연구 결과 PTSD의 지속적인 증상발현은 코르티솔 등 호르몬 체계가 일부 관여하는 것으로 추정된다. 결국 PTSD는 카테콜아민과의 단순한 관련성보다는 신경내분비 체계, opioid system, kindling, 외상에 의한 뇌구조의 변화, 기억, 다양한 체계가 관여되는 복합적 장애(complex disorder)이므로, PTSD의 보다 성공적인 치료를 위해서는 각 체계에 효과적인 약물의 복합적인 사용의 필요성을 제안한다.
- 하지만, 검사 당시 PTSD 환자군은 생활에 있어 증상에 따른 어려움뿐만 아니라 임상증상 평가결과 등에서도 대조군과 비교하여 의미 있는 증상을 심각하게 호소하는 상태이었기 때문에 정신과적 치료를 중단 할 수 없었다. 셋째, 혈장 카테콜아민과 혈청 코르티솔은 스트레스 자극 등의 인체의 변화에 민감한 검체이다. 본 연구에서 연구 대상군이 혈액 검사를 받기 전 약 30분 간 안정을 취하게 함으로서 좀 더 안정된 검체를 얻고자 하였으나, 혈액을 채취하는 순간에 따른 스트레스 정도가 검체에 반영될 수도 있었을 것이다.
- 본 연구는 만성 PTSD 환자군과 월남전 경험을 한 정상 대조군을 비교하여 약물 치료에 따른 신경전달물질의 변화와 증상과의 상관관계를 관찰하였다. 장기간 치료로 신경전달물질이 안정화 되었음에도 지속적으로 증상을 호소하였으며, 혈중 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민상에서 유의한 차이는 없었고, 코르티솔에서 환자군이 대조군에 비해서 유의하게 낮았다.
- CAPS를 통한 임상증상 평가에서 PTSD 환자군 1차 검사와 2차 검사에서 환자군은 뚜렷하게 세가지 주요 증상을 호소하였다. 증상 비교에 있어서 상대적으로 각각의 증상 평가에서는 호전되는 양상을 보였으나, 1차 환자군의 증상과 약 10개월이 약물 치료이후 2차 PTSD 환자군의 증상 평가에서는 유의한 차이점이 나타나지 않았으며, 대조군과 비교했을 때 PTSD 증상을 지속적으로 호소하고 있었다. 혈장 에피네프린 농도에서 1차 검사 PTSD 환자군이 대조군보다 높은 수치를 보였으나, 약 10개월 약물 치료 이후, 2차 검사에서 대조군보다 낮은 수치를 보였다.
- 혈장 도파민의 농도는 1차 환자군에서 16.9±10.2 pg/ml, 2차 PTSD 환자군에서 14.0±10.2 pg/ml, 대조군에서 21.6±26.9 pg/ml로서, 대조군보다 1차, 2차 환자군이 대조군보다 검사 결과에서 더 낮게 검출되었으며, 양 집단 간에 통계적으로 유의한 차이점은 없었다.
- 증상 비교에 있어서 상대적으로 각각의 증상 평가에서는 호전되는 양상을 보였으나, 1차 환자군의 증상과 약 10개월이 약물 치료이후 2차 PTSD 환자군의 증상 평가에서는 유의한 차이점이 나타나지 않았으며, 대조군과 비교했을 때 PTSD 증상을 지속적으로 호소하고 있었다. 혈장 에피네프린 농도에서 1차 검사 PTSD 환자군이 대조군보다 높은 수치를 보였으나, 약 10개월 약물 치료 이후, 2차 검사에서 대조군보다 낮은 수치를 보였다. 이 결과는 통계적으로 유의하지는 않았으나, 1차 검사 PTSD 환자군과 대조군의 비교 결과는 McFall 등6이 보고한 연구결과와 일치하는 소견을 보여주었다.
- 혈장노르에피네프린의 농도는 1차 PTSD 환자군에서 179.3±144.0 pg/ml, 2차 PTSD 환자군에서 199.2±104.7 pg/ml, 대조군에서 221.3±134.1 pg/ml로서, 1차, 2차 환자군 검사 결과 모두 대조군 보다 상대적으로 낮은 수치를 보였으나, 두 집단 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
- 혈청 코르티솔의 농도는 1차 PTSD 환자군에서 10.2±5.4 μg/dl, 2차 PTSD 환자군에서 9.7±3.5 μg/dl, 대조군에서 15.2±9.2 μg/dl로 1차, 2차 환자군의 검사 결과가 모두 대조군보다 상대적으로 더 낮게 검출 되었으며, 양 집단 간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.006)(Table 4).
후속연구
- 따라서 본 연구 결과 PTSD의 지속적인 증상발현은 코르티솔 등 호르몬 체계가 일부 관여하는 것으로 추정된다. 결국 PTSD는 카테콜아민과의 단순한 관련성보다는 신경내분비 체계, opioid system, kindling, 외상에 의한 뇌구조의 변화, 기억, 다양한 체계가 관여되는 복합적 장애(complex disorder)이므로, PTSD의 보다 성공적인 치료를 위해서는 각 체계에 효과적인 약물의 복합적인 사용의 필요성을 제안한다.
- 다섯째, PTSD 환자군에서 현재 신경전달 물질 수치가 정상 범위를 나타내고 있으나 임상증상 평가 상에서는 유의한 증상을 표현하고 하고 있다. 따라서 향후 PTSD와 신경전달물질 간의 명확한 관계를 연구하기 위해서 혈중 카테콜아민과 코르티솔뿐만 아니라, 세로토닌, 호르몬 및 신경펩타이드 등을 다양한 신경전달 물질의 평가와 함께 이들 물질과 증상과의 관련성을 고찰하고 기능과 관련된 뇌 영상연구도 필요할 것이다.
- 첫째, 연구 대상군 수가 작았다. 향후 더 큰 규모의 연구 대상군 수를 확보한다면, 안정화된 통계적 검증력을 가지고 결과를 일반화할 수도 있을 것이다. 둘째, 본 연구의 PTSD 환자군은 지속적으로 정신과 약물 치료를 받은 집단이다.
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