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문제 정의
- 본 연구에서는 3가지의 생분해성이 좋은 오일을 이용하여 상온에서 sonication하여 친수성 물질인 LA- PEG를 함유하여 제조하였다. 즉, 친수성 물질(LA- PEG)을 유상의 내부에 함유시키기 위해 1차로 W/O 형태의 에멀젼을 형성시키고 이 1차 유제를 계면활성제(Tween 20, Tween 60)가 용해된 수상에 분산시켜 sonication 시킴으로써 SLN을 제조하여 보다 많은 양의 친수성 물질을 어떤 조건에서 이루어질 수 있는지를 실험하여 차후 수용성 물질의 SLN 방법에 초석이 되고자 실험을 실시하였다. 제조된 SLN의 물리 화학적인 특성을 파악하기 위해 형태, 크기분포, 시간 및 온도에 따른 입자 안정성, 캡슐화 효율(봉입율)을 측정 하였다.
제안 방법
- 시간에 따른 초음파의 입자 형태를 파악하고자 현재의 formation을 이용하여 1 min, 3 min, 6 min, 9 min, 12 min, 15 min로 구분하여 초음파 처리 후 입도분석한 결과 초기 1,500 nm의 SLN의 입자크기가 시간이 지남에 따라 점점 작아졌는데 15 min 이후는 250 nm까지 입자 크기가 작아졌으며, 그 이후 시간을 경과하였으나 현재의 formation에서는 입자크기 변화는 이루어지지 않았다 (Figure 4). Tween 20, Tween 60의 친수성 유화제를 이용하여 각각 지질오일(coconut oil, jojoba oil, macadamia oil)에 LA-PEG를 함유한 SLN을 제조하였다. 먼저 coconut oil을 지질로 한 SLN에서는 Tween 20을 1 %, 2%, 4 %, 8 % 이용하여 제조한 결과 Tween 20 2 % 함유한 SLN이 가장 높은 33.
- 각각 지질별로 제조된 SLN을 50 ℃ 항온조에 투여하고 약 28일 동안 유화 안정성을 관찰하였다. 관찰한 결과 각 조건별 입자의 크기는 변화하지 않았으며 시간의 경과에 따른 입자크기의 변화는 약 10 % 정도 일관성 있게 합일 또는 응집이 된 것으로 사료되며 전반적으로 상당히 안정한 SLN의 형태를 유지하였다(Figures 8 ~ 10).
- 45 μm) 필터를 이용하여 측정하였다. 또한 입자크기 및 분포도 측정은 광산란 입도분석기인 Mastersizer 2000 (Malvern, UK)으로 측정하였고, 제타 포텐셜(zeta potential)은 MS2000 (Malvern, UK)을 이용했으며, 초음파는 SONIC TECH (KOREA)사의 sonic master (2 V)를 사용하여 SLN을 제조하였다.
- 5 정도의 약산성을 띠며 진피에 도달할수록 pH가 중성에 가까워지게 되어 pH 민감성 약물의 적용을 가능하게 한다[13]. 본 연구에서는 3가지의 생분해성이 좋은 오일을 이용하여 상온에서 sonication하여 친수성 물질인 LA- PEG를 함유하여 제조하였다. 즉, 친수성 물질(LA- PEG)을 유상의 내부에 함유시키기 위해 1차로 W/O 형태의 에멀젼을 형성시키고 이 1차 유제를 계면활성제(Tween 20, Tween 60)가 용해된 수상에 분산시켜 sonication 시킴으로써 SLN을 제조하여 보다 많은 양의 친수성 물질을 어떤 조건에서 이루어질 수 있는지를 실험하여 차후 수용성 물질의 SLN 방법에 초석이 되고자 실험을 실시하였다.
- 입자성 drug 전달체로서 기존의 리포좀이나 마이크로캡슐 등 보다 많은 장점을 가지고 있는 SLN에 친수성 물질(LA-PEG)을 봉입한 SLN을 제조하여 다음과 같은 결론을 얻었다.
- 정량 분석을 위해 고속원심분기, cellulose acetate (0.45 μm) 필터를 이용하여 측정하였다.
- 제조된 LA-PEG 함유 SLN의 현탁액을 고속원심분리기를 이용하여 22,000 rpm으로 4 ℃에서 30 min 동안 침전물(입자)과 상등액 분리 후 상등액을 이용하여 0.45μm 필터 후 LA-PEG 농도를 HPLC로 정량하였다.
- 즉, 친수성 물질(LA- PEG)을 유상의 내부에 함유시키기 위해 1차로 W/O 형태의 에멀젼을 형성시키고 이 1차 유제를 계면활성제(Tween 20, Tween 60)가 용해된 수상에 분산시켜 sonication 시킴으로써 SLN을 제조하여 보다 많은 양의 친수성 물질을 어떤 조건에서 이루어질 수 있는지를 실험하여 차후 수용성 물질의 SLN 방법에 초석이 되고자 실험을 실시하였다. 제조된 SLN의 물리 화학적인 특성을 파악하기 위해 형태, 크기분포, 시간 및 온도에 따른 입자 안정성, 캡슐화 효율(봉입율)을 측정 하였다.
- 제조된 각 시료들을 항온조(50 ℃)에서 입자형태 및 drug으로 사용된 LA-PEG의 방출 경향을 관찰하였으며, 온도 및 시간대별로 LA-PEG 농도를 입도분석기와 HPLC를 이용하여 분석하였다.
- 제조된 각 시료들의 평균입자도 및 제타전위값은 photon correlation spectroscopy에 의해서 측정하였고, 측정시 한 시료마다 5회 반복하여 측정하였다.
대상 데이터
- LA-PEG를 정량하기 위해 사용된 HPLC는 photodiode array detector가 장착된 Waters (USA)사의 HPLC를 사용하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 sym metry C18 역상 컬럼이며, 이동상은 메탄올 : 물 (90 :10), 온도 25 ℃, 유속 1.
- I, USA)은 현재 자사에서 사용하는 원료를 선택하였다. 또한 계면활성제로는 Tween 20 (Uniqema, USA), Tween 60 (Uniqema, USA), Able 90 (DEGUSSA, Germany)을 이용하였으며. 물은 증류수를 사용하였다.
- 본 연구에 사용한 수용성미백물질 LA-PEG (Figure 1)는 여러 분자량의 PEG 중 세포에 독성이 없다고 알려져 있으며 합성하기 편리하도록 한쪽 말단이 methoxy 화된 mPEG-2000을 lipoic acid (LA)와 에스테르 결합으로 중합시킨 원료를 사용하였다. 지질성분으로 사용한 coconut oil (Fuji oil, Japan), jojoba oil (Biochemicals, USA) macadamia oil (N.
- 이런 SLN은 생체적합성 고형지질을 전달체의 플렛폼으로 사용하므로 생체에 대한 독성이 낮고 제조 과정 중에 유기 용매를 사용하지 않으므로 유기용매에 의한 잔류 독성에 대한 염려도 없다. 본 연구에서는 SLN을 제조하기 위하여 핵심물질로서 상온에서는 액상이며, 저온에서는 고체인 3가지의 생분해성이 우수한 coconut oil, jojoba oil, macadamia oil을 선정하였다. 이 세 가지의 원료는 낮은 생체 내 독성을 가지고 있으며 glyceride 내의 지방산의 종류를 변화시킴으로써 물리적 특성을 바꾸는 것도 가능하다.
- LA-PEG를 정량하기 위해 사용된 HPLC는 photodiode array detector가 장착된 Waters (USA)사의 HPLC를 사용하였다. 사용된 컬럼은 Waters 사의 sym metry C18 역상 컬럼이며, 이동상은 메탄올 : 물 (90 :10), 온도 25 ℃, 유속 1.0 mL/min, 측정 파장 280 nm 에서 측정하였다. 정량 분석을 위해 고속원심분기, cellulose acetate (0.
- 본 연구에 사용한 수용성미백물질 LA-PEG (Figure 1)는 여러 분자량의 PEG 중 세포에 독성이 없다고 알려져 있으며 합성하기 편리하도록 한쪽 말단이 methoxy 화된 mPEG-2000을 lipoic acid (LA)와 에스테르 결합으로 중합시킨 원료를 사용하였다. 지질성분으로 사용한 coconut oil (Fuji oil, Japan), jojoba oil (Biochemicals, USA) macadamia oil (N.O.I, USA)은 현재 자사에서 사용하는 원료를 선택하였다. 또한 계면활성제로는 Tween 20 (Uniqema, USA), Tween 60 (Uniqema, USA), Able 90 (DEGUSSA, Germany)을 이용하였으며.
성능/효과
- 1) SLN의 입자 분포를 비교 분석한 결과 coconut oil을 지질로 하여 사용한 것이 크기가 가장 작았으며 사용한 계면활성제의 양에 따라 입자크기와 분포형태가 달라졌다. Sonication의 시간에 따라 입자가 더 작아졌으며 따라서 제조 조건을 최적화하면 피부침투가 빠른 제형개발이 가능할 것으로 보인다.
- 2) 경도가 높을수록, 계면활성제의 양이 낮고 친수성이 가까울수록 봉입효율이 높았다. Coconut oil을 함유한 SLN이 jojoba oil이 함유된 SLN보다 5 % 이상 높았다.
- 3) 약물의 용출양상에 영향을 미치는 것은 약물의 자체의 성질도 영향을 미치겠지만 사용한 지질의 성질이나 종류에 의해서 크게 좌우된다고 본다. 저온에서의 양상은 경도가 높은 coconut oil이 방출이 지연되었으며 macadamia oil은 거의 모두 빠져 나왔다.
- Tween 60에서는 평균 22 % 효율을 나타냈으며 2 % 농도에서 29 % 효율을 보여 가장 높은 효율을 나타내었다(Figure 7). 3가지의 지질성분을 이용한 SLN을 제조한 결과 Tween 20을 유화제로 사용한 SLN 베이스는 전반적으로 봉입효율이 높은 것으로 나타났다. 그 이유는 지질의 종류에서도 차이가 있었지만 친수성이 높은 Tween 20 (HLB: 16.
- SLN의 지질에 이용할 오일성분의 1차적 유화시스템을 검토한 결과 대부분의 오일들은 유화적 특성이 떨어졌으며, 그 중 coconut oil, jojoba oil, macadamia oil을 이용한 W/O 에멀젼이 양호하여 SLN 제조 시 지질성분으로 최종 확정하였다(Figure 3).
- Tween 20을 사용한 coconut oil 함유의 SLN 입자 평균은 276 nm이고, Tween 60을 사용한 입자평균은 281 nm로 Tween 20을 사용한 SLN이 평균입자가 작게 형성되었다(Table 4). 또한 Tween 20을 사용한 jojoba oil SLN의 입자평균은 290 nm, Tween 60을 사용한 입자 평균이 518 nm로 위와 마찬가지로 Tween 20을 사용한 SLN이 평균 입자가 작게 형성되었다(Table 5).
- 각각 지질별로 제조된 SLN을 50 ℃ 항온조에 투여하고 약 28일 동안 유화 안정성을 관찰하였다. 관찰한 결과 각 조건별 입자의 크기는 변화하지 않았으며 시간의 경과에 따른 입자크기의 변화는 약 10 % 정도 일관성 있게 합일 또는 응집이 된 것으로 사료되며 전반적으로 상당히 안정한 SLN의 형태를 유지하였다(Figures 8 ~ 10).
- Tween 60 베이스도 Tween 20과 유사한 2 %의 surfantants 일 때 가장 높은 효율을 나타냈다. 두 번째 jojoba oil을 지질로 사용한 SLN에서는 Tween 20을 농도별로 사용한 결과 평균 봉입율은 28 %정도였으며, 가장 높은 처방은 2 % 농도로 처방한 SLN 이 32 %로 나타났으며 Tween 60 처방은 평균 22.5 %효율을 보였으며, Tween 20 베이스가 Tween 60 베이스보다 10 % 높게 나타났다(Figure 6). 세 번째 macadamia oil이 함유된 SLN에서 Tween 20을 농도별로 제조한 결과 평균 22.
- Tween 20을 사용한 coconut oil 함유의 SLN 입자 평균은 276 nm이고, Tween 60을 사용한 입자평균은 281 nm로 Tween 20을 사용한 SLN이 평균입자가 작게 형성되었다(Table 4). 또한 Tween 20을 사용한 jojoba oil SLN의 입자평균은 290 nm, Tween 60을 사용한 입자 평균이 518 nm로 위와 마찬가지로 Tween 20을 사용한 SLN이 평균 입자가 작게 형성되었다(Table 5). 마지막으로 macadamia oil을 함유한 SLN에서도 평균 입자가 Tween 20이 336 nm, Tween 60이 341 nm로 더 작게 형성되었다.
- 또한 Tween 20을 사용한 jojoba oil SLN의 입자평균은 290 nm, Tween 60을 사용한 입자 평균이 518 nm로 위와 마찬가지로 Tween 20을 사용한 SLN이 평균 입자가 작게 형성되었다(Table 5). 마지막으로 macadamia oil을 함유한 SLN에서도 평균 입자가 Tween 20이 336 nm, Tween 60이 341 nm로 더 작게 형성되었다. 이러한 결과에서 보면 Tween 20 (HLB :16.
- Tween 20, Tween 60의 친수성 유화제를 이용하여 각각 지질오일(coconut oil, jojoba oil, macadamia oil)에 LA-PEG를 함유한 SLN을 제조하였다. 먼저 coconut oil을 지질로 한 SLN에서는 Tween 20을 1 %, 2%, 4 %, 8 % 이용하여 제조한 결과 Tween 20 2 % 함유한 SLN이 가장 높은 33.7 % 봉입효율을 나타냈으며 (Figure 5), 대부분 다른 베이스도 28 % 이상의 효율을 보였으며, Tween 60을 함유한 SLN은 평균 30 % 정도의 봉입효율을 보였다. Tween 60 베이스도 Tween 20과 유사한 2 %의 surfantants 일 때 가장 높은 효율을 나타냈다.
- 5 %효율을 보였으며, Tween 20 베이스가 Tween 60 베이스보다 10 % 높게 나타났다(Figure 6). 세 번째 macadamia oil이 함유된 SLN에서 Tween 20을 농도별로 제조한 결과 평균 22.5 %의 봉입효율을 나타냈으며 여기서도 마찬가지로 2 %의 농도에서 30 % 효율을 보여 봉입 효율이 가장 높았다. Tween 60에서는 평균 22 % 효율을 나타냈으며 2 % 농도에서 29 % 효율을 보여 가장 높은 효율을 나타내었다(Figure 7).
- 3 mV의 결과를 얻었다. 이 결과로 보아 Tween 20은 입자를 평균적으로 작게 형성되지만 분포도 면에서는 고른 입자를 형성한 Tween 60 베이스가 제타포텐셜 값이 높게 나타난 것으로 사료된다. 제타포텐셜 값이 높다는 의미는 고른 입자들이 많다는 것으로 인력(attractive force)과 반발력(repulsive force)의 상대적 크기에 있고 이러한 힘들의 크기는 제타전위에 의해 측정될 수 있다.
- 9)을 사용한 SLN의 입자 크기를 비교해 보면 Tween 20의 경우가 조금 더 작게 나타났는데 유상물질로 사용한 oil의 형태는 다르지만, 유상물질로 한 O/W형 SLN 형태를 만들기 위해서는 친수성이 더 높은 Tween 20이 더 효율적이기 때문이라 생각된다. 입자표면의 제타포텐셜 측정결과 지질 종류의 변경에 따라 다소 차이가 있으나 가장 안정성이 우수하다고 판단되는 SLN은 macadamia oil을 이용한 Tween 60 베이스가 평균 -37.2 mV로 나타났으며 두 번째는 jojoba oil을 이용한 Tween 60 베이스가 -31.3 mV의 결과를 얻었다. 이 결과로 보아 Tween 20은 입자를 평균적으로 작게 형성되지만 분포도 면에서는 고른 입자를 형성한 Tween 60 베이스가 제타포텐셜 값이 높게 나타난 것으로 사료된다.
- 계면활성제로 사용된 Tween 20의 양이 증가할수록 용출이 빠르게 나타나는 것은 Tween 20이 약물 자체의 물에 대한 용해도를 높여주며 SLN으로부터의 확산을 촉진시켜 주기 때문인 것으로 추정된다. 저온에서 wax 형태로 존재하는 coconut oil, jojoba oil로 제조된 SLN이 현저하게 늦게 방출하였고, macadamia oil로 제조된 SLN은 현저히 방출을 빨리하였다(Figures 11 ~ 13).
후속연구
- 1) SLN의 입자 분포를 비교 분석한 결과 coconut oil을 지질로 하여 사용한 것이 크기가 가장 작았으며 사용한 계면활성제의 양에 따라 입자크기와 분포형태가 달라졌다. Sonication의 시간에 따라 입자가 더 작아졌으며 따라서 제조 조건을 최적화하면 피부침투가 빠른 제형개발이 가능할 것으로 보인다.
- 이상으로 친유성 drug 형태를 이용하던 기존 SLN 방식을 지질의 종류를 이용하여 친수성 drug을 봉입함으로써 피부침투 효과를 극대화 하는 계기가 될 것으로 예상해본다.
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