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문제 정의
- 18)이와 비슷한 시기에 Wiebe등에 의해 BVDU 합성과정에서 유도된 IVDU에 방사성 동위원소 표지를 이용하여 바이러스에 감염된 세포에서의 영상화를 시도하였다.3,21,22)IVDU는 방사옥소의 사용이 가능하고, 방사표지가 용이하여 계속적인 연구가 이루어졌으나 개에서의 생체 내 대사 실험에서 IVDU의 생체 내 안정성이 떨어진다고 보고되어서 다양한 형태로의 변화를 주어 생체내 안정성을 높이고자 하였다.19,20,23)
- 이루어져왔다. 방사 요오드가 치환된 이들 화합물에 대한 연구의 주요 목표는 체내 및 체외 평가 시 효과적일 뿐만 아니라, 보다 안정한 화합물을 개발하는 것이다. 본연구를 통해, 다양한 방사성의약품의 중간체로도 이용되어질 수 있는 carbocyclic radioiododeoxyuridineanalogue(ddlVDU) 를 합성하여 생물학적 평가를 수행하고자 하였다.
- 본 연구에서는 carbocyclic 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy- 5-iodovinyluridine (carbocyclic ddlVDU)를 합성하고 간암세포주 MCA-RH7777 (MCA)와 이 세포에 HSVl-tk 보고유전자를 이입한 MCA-tk 세포를 이용하여 세포독성과 세포내의 섭취율 실험을 진행하여 보고 유전자 기질로서의 carbocyclic ddlVDU의 유용성을 평가하고자 하였다.
- 본 연구에서는 물질의 체내 안정성을 증가시키기 위하여 당의 산소를 탄소로 치환한 형태의 carbocyclic 핵산 유도체의 일환으로, IVDU 의 carbocyclic 유도체의 형태인 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyiodovinyluridine (ddlVDUX 합성하여 HSVl-tk의 항바이러스제제인 ganciclovir(GCV) 와 비교평가 실험을 수행하고자 하였다(Fig. 2).
- 방사 요오드가 치환된 이들 화합물에 대한 연구의 주요 목표는 체내 및 체외 평가 시 효과적일 뿐만 아니라, 보다 안정한 화합물을 개발하는 것이다. 본연구를 통해, 다양한 방사성의약품의 중간체로도 이용되어질 수 있는 carbocyclic radioiododeoxyuridineanalogue(ddlVDU) 를 합성하여 생물학적 평가를 수행하고자 하였다.대상 및 방법 : 목표 화합물의 합성은 Pd(0)-촉매 결합반응, LAH 환원반응, hetero Diels-Alder 반응을 주요 반응으로 하여 수행하였다(Sch 3)1042.
가설 설정
- 9 minutes, respectively. B, The retention time of cold ddlVDU standard was 13.0 minutes, The retention times of two chromatograms were identical so that we can confirm the successful radiolabeling reaction.
제안 방법
- 18-23 여러 바이러스 중에서도 herpes virus의 약물로 BVDU가 HSVl-tk에 한해서 적은 양으로도 높은 억제를 나타내는 것을 확인하였다.18)이와 비슷한 시기에 Wiebe등에 의해 BVDU 합성과정에서 유도된 IVDU에 방사성 동위원소 표지를 이용하여 바이러스에 감염된 세포에서의 영상화를 시도하였다.3,21,22)IVDU는 방사옥소의 사용이 가능하고, 방사표지가 용이하여 계속적인 연구가 이루어졌으나 개에서의 생체 내 대사 실험에서 IVDU의 생체 내 안정성이 떨어진다고 보고되어서 다양한 형태로의 변화를 주어 생체내 안정성을 높이고자 하였다.
- 0으로 보정하여주었다. 30% H2O2 용액 0.05 mL를 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후, 포화 NaHSQ용액으로 반응을 종료하였으며, radio-TLC (acetonitrile: water = 19 :1, Rf = 0.65) 를 이용하여 반응의 종결을 확인하였다. 반응용액을 방사선검축기(Bioscan, tk,Flow-cx)unt PMT detector) 와 HPLC (Gilson 321 pump, Gastorr BG-14 in-line degasser, UV/VIS-151 detector ; 295nm) 에 uBondapak C18 column (7.
- 사용하였다. Analytical thin layer chromatography (TLC)는 E. Merck silica gel 60 F254 0.2mm precoated plate/} 사용되었으며, 전개 된 판은 UV 및 요오드 흡착을통하여 관찰하거나, 혹은 2% phosphomolybdic acid solution으로 표면을 처리하고 나서 가열하여 관찰하였다 RadioTLC는 Bioscan AC-3000 scanner (Washington D.C)를 이용하여 측정하였으며, high performance liquid chromatography (HPLC) 는 uBondapak C18 column (7.8 x 300mm, Water)을 이용하여 수행하였다. Flash column chromatography는 압축공기를 사용하여 Still의 방법에9,11) 따라 Merck silica gel 60 (230-400 mesh) 을 이용하여 수행하였다.
- 비교하였다. Culture flask 배양면의 80% 정도를 덮을 정도로 세포가 배양되었을 때 떼어내어 6 well plate에 각 세포주를 well당 lxlO6 cell(n=3)이 되도록 분주하고 각각의 배지 상에서 24시간 배양한 후 각 well 당 1 iiCi의 [1Z5I]carbocyclic ddlVDU를 첨가하고 30분, 60분, 120분, 240분, 480분 동안 추가로 배양한 뒤 배지를 흡입하여 제거하고 D-PBS로 세척한 후 각각의 세포를 trypsin-EDTA 400 uL로 처리하여 떼어내어 세포를 수집하였다. 최종적으로 각 세포에 uptake된 방사능을 감마카운터를 이용하여 계측하여 평가하였다.
- Two graphs show the in vitro cytotoxicity of carbocyclic ddlVDU and GCV in MCA-RH7777 (MCA) and MCA-tk (HSVl-tk positive) cells. Cytotoxicity of carbocyclic cldlVDU and GCV in MCA (A) and MCA-tk cells (B) were examined by the MTS assay, These cytotoxielty data were matched up to gonciclovir (GCV).
- 간암 세포주 MCA와 HSVl-tk 유전자를 이입한 MCA- tk에서 [125I]carbocyclic ddlVDU 의 시간경과에 따른 uptake 를 비교하였다. Culture flask 배양면의 80% 정도를 덮을 정도로 세포가 배양되었을 때 떼어내어 6 well plate에 각 세포주를 well당 lxlO6 cell(n=3)이 되도록 분주하고 각각의 배지 상에서 24시간 배양한 후 각 well 당 1 iiCi의 [1Z5I]carbocyclic ddlVDU를 첨가하고 30분, 60분, 120분, 240분, 480분 동안 추가로 배양한 뒤 배지를 흡입하여 제거하고 D-PBS로 세척한 후 각각의 세포를 trypsin-EDTA 400 uL로 처리하여 떼어내어 세포를 수집하였다.
- 본연구를 통해, 다양한 방사성의약품의 중간체로도 이용되어질 수 있는 carbocyclic radioiododeoxyuridineanalogue(ddlVDU) 를 합성하여 생물학적 평가를 수행하고자 하였다.대상 및 방법 : 목표 화합물의 합성은 Pd(0)-촉매 결합반응, LAH 환원반응, hetero Diels-Alder 반응을 주요 반응으로 하여 수행하였다(Sch 3)1042. 합성된 화합물의 생물학적 평가를 위해 MCA와 MCA-tk 세포에 다양한 농도의 GCV와 carbocyclic ddlVDU를 처리하여 MTS 법을 이용해 세포독성을 보았고, [12oI]carbocyclic ddlVDU를 이용해 MCA와 MCA-tk 세포에서 HSVl-tk에 의한 선택적 섭취를 비교 평가 하였다.
- 동물 세포에 대한 carbocyclic ddlVDU의 세포 독성을 측정하기 위하여 MCA와 MCA-tk 세포를 96-well plates에 세포수가 각각 2xlC)3 cells/mlz} 되도록 분주한 다음 0.01 u M, 0.1 iiM, 1 iiM, 10 uM, 100 nM, 1 mM, 10 mM 농도의 GCV와 carbocyclic ddlVDU를 첨가한 다음 37℃ 5% CO2 배양기에서 5일간 배양하였다. 배양 후에 MTS(Promega, USA, 317 ug/ml)를 20 ㎕씩 각각 첨가하고 37℃에서 2시간배 양시켰다.
- 반응에서 얻어진 화합물들의 구조 확인을 위하여 XH 및 13C NMR spectra는 Bruker 300 spectrometer (300 MHz) 를 사용하였으며, IR spectra는 Bio-Rad FTS 6000 FT-IR 을 사용하였다. Analytical thin layer chromatography (TLC)는 E.
- 65) 를 이용하여 반응의 종결을 확인하였다. 반응용액을 방사선검축기(Bioscan, tk,Flow-cx)unt PMT detector) 와 HPLC (Gilson 321 pump, Gastorr BG-14 in-line degasser, UV/VIS-151 detector ; 295nm) 에 uBondapak C18 column (7.8><300mm, Water)을 사용하여 정제하였다. HPLC 용매조건은 구배조건으로 초기에는 aceotonitrile/watH/TFA = 18:72:0.
- 배양 후에 MTS(Promega, USA, 317 ug/ml)를 20 ㎕씩 각각 첨가하고 37℃에서 2시간배 양시켰다. 배 양 후에 96 well plate reader (GENios, Tecan Co., USA)를 사용하여 흡광도 492 nm에서 그 발색 정도를 측정하였다 3회 반복 측정하여 값을 구하였다.
- 간암 세포주 MCA-RH7777 (MCA) 와 이 세포에 retroviral 벡터를 이용해 HSVl-tk 유전자를 이입한 MCA-tk는 한국원자력의 학원 방사선병용치 료연구팀 권희충 박사로부터 제공받아 사용하였다. 세포는 Dulbecco's modified eagle medium (DMEM, Welgene), horse serum, Penicillin-Streptomycin, G418(Gibco, USA), fetal bovine serum (Biowhittaker, USA)을 사용하여 배양하였고 세포독성 시약으로 미국의 Promega사의 CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay를 사용하여 Tecan 96 well plate reader로 홉광도를 측정하였다. 세포주에 섭취된 방사능은 Perkin Elmer사의 감마카운터를 이용하여 측정하였다.
- 세포 내에 이입된 유전자에selectable marker로서 neo 유전자가 삽입되어있기 때문에 HSVl-tk 유전자가 이입된 세포만 선택적으로 배양이 가능하도록 G418을 800 pg/mL 농도로 첨가하여 배양하였다 계대 시 flask 바닥에 붙어있는 세포를 떼어내기 위해서 D-PBS를 사용하여 가볍게 한번 헹구어 낸 후 Ixtiypsin-EDTA 3 mL를 첨가하여 37℃세포 배양기에 1 ~5 분 방치한 후 세포손상을 막기 위해 10 mL의 세포배양액으로 중화시켜 1,500 rpm에 3 분 원심 분리하여 세포를 수집하였다. 수집된 세포는 1 mL의 세포배양액으로 재 부유한 후 세포 수 확인과 생존율 확인을 위해 trypan blue로 염색하여 neubauer chamber에서 계측하였다.
- Culture flask 배양면의 80% 정도를 덮을 정도로 세포가 배양되었을 때 떼어내어 6 well plate에 각 세포주를 well당 lxlO6 cell(n=3)이 되도록 분주하고 각각의 배지 상에서 24시간 배양한 후 각 well 당 1 iiCi의 [1Z5I]carbocyclic ddlVDU를 첨가하고 30분, 60분, 120분, 240분, 480분 동안 추가로 배양한 뒤 배지를 흡입하여 제거하고 D-PBS로 세척한 후 각각의 세포를 trypsin-EDTA 400 uL로 처리하여 떼어내어 세포를 수집하였다. 최종적으로 각 세포에 uptake된 방사능을 감마카운터를 이용하여 계측하여 평가하였다. 세포 내 uptake는 독립된 3회 이상의 실험 결과를 평균으로 하여 첨가된 방사능의 백분율(%AD: percentage of added dose)로 나타내었다.
- 대상 및 방법 : 목표 화합물의 합성은 Pd(0)-촉매 결합반응, LAH 환원반응, hetero Diels-Alder 반응을 주요 반응으로 하여 수행하였다(Sch 3)1042. 합성된 화합물의 생물학적 평가를 위해 MCA와 MCA-tk 세포에 다양한 농도의 GCV와 carbocyclic ddlVDU를 처리하여 MTS 법을 이용해 세포독성을 보았고, [12oI]carbocyclic ddlVDU를 이용해 MCA와 MCA-tk 세포에서 HSVl-tk에 의한 선택적 섭취를 비교 평가 하였다. 결과: Carbocyclic ddlVDU 및 요오드 도입을 위한 전구물질의 합성을 cyclopentadiene을 출발물질로 하여 높은 수율에 의해 수행하였다.
대상 데이터
- 반응에 사용한 시약은 Aldrich, Merck, Junsei, 덕산제품을 정제없이 사용하거나, 경우에 따라서는 알려진 방법에9F)의하여 정제하여 사용하였다. Tetrahydrofuran (THF) 과 같은 용매는 sodium benzophenone ketyl로부터 사용하기 직전에 아르곤 하에 증류하여 사용하였고, dimethyl sulfoxide (DMSO) 등은 distillation하여 완전 건조된 molecular seive와 함께 아르곤 하에 저장하여 사용하였다. 그 외 다른 용매들은 경우에 따라 증류하여 사용하였다.
- 그 외 다른 용매들은 경우에 따라 증류하여 사용하였다. 간암 세포주 MCA-RH7777 (MCA) 와 이 세포에 retroviral 벡터를 이용해 HSVl-tk 유전자를 이입한 MCA-tk는 한국원자력의 학원 방사선병용치 료연구팀 권희충 박사로부터 제공받아 사용하였다. 세포는 Dulbecco's modified eagle medium (DMEM, Welgene), horse serum, Penicillin-Streptomycin, G418(Gibco, USA), fetal bovine serum (Biowhittaker, USA)을 사용하여 배양하였고 세포독성 시약으로 미국의 Promega사의 CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay를 사용하여 Tecan 96 well plate reader로 홉광도를 측정하였다.
데이터처리
- 최종적으로 각 세포에 uptake된 방사능을 감마카운터를 이용하여 계측하여 평가하였다. 세포 내 uptake는 독립된 3회 이상의 실험 결과를 평균으로 하여 첨가된 방사능의 백분율(%AD: percentage of added dose)로 나타내었다.
이론/모형
- 8 x 300mm, Water)을 이용하여 수행하였다. Flash column chromatography는 압축공기를 사용하여 Still의 방법에9,11) 따라 Merck silica gel 60 (230-400 mesh) 을 이용하여 수행하였다. 반응에 사용한 시약은 Aldrich, Merck, Junsei, 덕산제품을 정제없이 사용하거나, 경우에 따라서는 알려진 방법에9F)의하여 정제하여 사용하였다.
- Flash column chromatography는 압축공기를 사용하여 Still의 방법에9,11) 따라 Merck silica gel 60 (230-400 mesh) 을 이용하여 수행하였다. 반응에 사용한 시약은 Aldrich, Merck, Junsei, 덕산제품을 정제없이 사용하거나, 경우에 따라서는 알려진 방법에9F)의하여 정제하여 사용하였다. Tetrahydrofuran (THF) 과 같은 용매는 sodium benzophenone ketyl로부터 사용하기 직전에 아르곤 하에 증류하여 사용하였고, dimethyl sulfoxide (DMSO) 등은 distillation하여 완전 건조된 molecular seive와 함께 아르곤 하에 저장하여 사용하였다.
- 세포는 Dulbecco's modified eagle medium (DMEM, Welgene), horse serum, Penicillin-Streptomycin, G418(Gibco, USA), fetal bovine serum (Biowhittaker, USA)을 사용하여 배양하였고 세포독성 시약으로 미국의 Promega사의 CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay를 사용하여 Tecan 96 well plate reader로 홉광도를 측정하였다. 세포주에 섭취된 방사능은 Perkin Elmer사의 감마카운터를 이용하여 측정하였다. 2 *
- 알려진 방법에9-12) 의해 합성을 수행하여 흰색 고체의 형태로 화합물 1을 얻었다(Sch 3). mp 211-213 ℃; IR (KBr pellet) 1741, 1691, 1656, 1600, 1274, 1254 cm-1; TH NMR (CDCh): 5 7.
성능/효과
- 방사요오드를이용한 동위원소 도입 반응은 각각, 80% 이상의 방사표지수율 및 95 % 이상의 방사 화학적 순도를 나타내었다. 세포독성 결과 MCA-tk 세포에서 carbocyclic ddlVDU는 GCV에 비해 세포독성 이 작았고, MCA에서는 유사한 세포독성을 보였다「"carbocyclic ddlVDU는 MCA-tk 세포에서 uptake는 8시간째까지 계속 증가하는 양상을 보였으며, MCA 세포에서 uptake는 4시간째까지 일정하게 유지되다가 8시간째 급격히 증가하였다. [1Z5I]carbocyclic ddlVDU 의 uptake는 MCA보다 MCA-tk에서 약 2-5배 정도 높은결과를 보였다.
- 특징이있다.(3) 방사성동위원소를 표지한 HSVl-tk 유전자 영상용 핵산유도체들은 비전하성 극성 분자로 운반단백질과 수송단백질을 통해 세포막을 능동, 수동 운반기전에 의해 세포내로 유입되고 HSVl-tk의 기질로 사용되면, 인산화과정을 거쳐 세포 내에 축적되게 되는데, 축적된 방사능의 정도와 HSVl-tk유전자 발현의 비례관계로 유전자발현을 영상화한다는 원리이다.14-17)
- 많다.18-23 여러 바이러스 중에서도 herpes virus의 약물로 BVDU가 HSVl-tk에 한해서 적은 양으로도 높은 억제를 나타내는 것을 확인하였다.18)이와 비슷한 시기에 Wiebe등에 의해 BVDU 합성과정에서 유도된 IVDU에 방사성 동위원소 표지를 이용하여 바이러스에 감염된 세포에서의 영상화를 시도하였다.
- 96-well plates에 분주한 MCA와 MCA-tk 세포주에 HSV-TK 항바이러스제 치료효과의 기준물질로 사용되고 있는 ganciclovir(GCV)와 본 연구에서 합성되어진 carbocyclic ddlVDU를 농도에 따라 처리하여 MTS 분석을 시행한 세포독성 (IC5o) 결과, MCA에서 GCV의 경우 7.0><10-5 M 이었고 carbocyclic ddlVDU는 6.97x105 m 이었다. MCA- tk에서는 GCV의 경우 1.
- 14x10* M 이었다. Carbocyclic ddlVDU의 세포독성실험 결과를 보면, MCA와 MCA-tk 세포에서 HSVl-tk 유전자 발현여부에 따라 세포독성의 차이를 보이지 않았고, GCV 결과와 비교하여 보다 낮은 세포독성을 보였다(Fig. 3, Table 1).
- MCA 세포에서 uptake는 30분, 60분, 120분, 240분, 480 분에서 각각 0.06% AD, 0.05% AD, 0.05% AD, 0.06% AD, 0.27% AD로 4시간째까지 일정하게 유지되다가 8시간째 급격히 증가하였으며, MCA-tk 세포의 경우는 30분, 60분, 120분, 240분, 480분에서 각각 0.17% AD, 0.19% AD, 0.22% AD, 0.30% AD, 0.58% AD로 8시간째까지 계속 증가하는 양상을 보였다. MCA-tk 세포에서의 uptake는 시간이 증가함에 따라 MCA 세포보다 약 3 배, 3.
- [125I]carbocyclic DDIU의 선행 연구를 통한 섭취 결과는 [125I]carbocyclic ddlVDU과 유사하게 MCA 세포주에서 MCA-tk 세포주에 비해 낮은 세포섭취율을 보였다. MCA-tk 세포주에서 [125I]carbocyclic DDIU의 8 시간째 세포섭취율은 0.08 % AD로 [1Z5I]carbocyclic ddlVDU가 0.60% AD로 DDIU에 vinyl group을 도입하여 viral TK에 의한 섭취율이 증가되는 양상을 보였다. MCA와 MCA-tk 세포주를 이용한 [125I]carbocyclic ddlVDU의 섭취율 비교 실험에서 4 시간 섭취 후의 결과에서 MCA-tk가 MCA 세포에 비해 5 배 높은 섭취율을 보였다.
- MCA와 MCA-tk 세포에서의 [125I]carbocyclic ddlVDU의 섭취율은 시간이 경과함에 따라 증가하는 양상을 보였다. MCA 세포에서 uptake는 30분, 60분, 120분, 240분, 480 분에서 각각 0.
- 60% AD로 DDIU에 vinyl group을 도입하여 viral TK에 의한 섭취율이 증가되는 양상을 보였다. MCA와 MCA-tk 세포주를 이용한 [125I]carbocyclic ddlVDU의 섭취율 비교 실험에서 4 시간 섭취 후의 결과에서 MCA-tk가 MCA 세포에 비해 5 배 높은 섭취율을 보였다.
- 58% AD로 나타나 HSVl-tk 유전자가 이입되어 viral TK가 생성된 MCA-tk 세포 주에서만 [125I]carbocyclic ddlVDU가 인산화되어 세포 내에 특이적으로 집적되는 것으로 확인되었다. [125I]carbocyclic DDIU의 선행 연구를 통한 섭취 결과는 [125I]carbocyclic ddlVDU과 유사하게 MCA 세포주에서 MCA-tk 세포주에 비해 낮은 세포섭취율을 보였다. MCA-tk 세포주에서 [125I]carbocyclic DDIU의 8 시간째 세포섭취율은 0.
- 합성된 화합물의 생물학적 평가를 위해 MCA와 MCA-tk 세포에 다양한 농도의 GCV와 carbocyclic ddlVDU를 처리하여 MTS 법을 이용해 세포독성을 보았고, [12oI]carbocyclic ddlVDU를 이용해 MCA와 MCA-tk 세포에서 HSVl-tk에 의한 선택적 섭취를 비교 평가 하였다. 결과: Carbocyclic ddlVDU 및 요오드 도입을 위한 전구물질의 합성을 cyclopentadiene을 출발물질로 하여 높은 수율에 의해 수행하였다. 방사요오드를이용한 동위원소 도입 반응은 각각, 80% 이상의 방사표지수율 및 95 % 이상의 방사 화학적 순도를 나타내었다.
- [1Z5I]carbocyclic ddlVDU 의 uptake는 MCA보다 MCA-tk에서 약 2-5배 정도 높은결과를 보였다. 결론: 진행되어진 생물학적 결과로부터 이유도체는 체내 평가 시 매우 안정할 뿐만 아니라, GCV에비해 독성이 덜하고, HSVl-tk cell에 선택적임을 보여준다. 따라서 신규 화합물인 carbocyclic ddlVDU는 HSVl-tk를 영상화하는데 유용하게 이용되어질 수 있을 것이다.
- 물질의 안정성을 증가시키기 위하여 당의 산소를 탄소로 치환한 IVDU의 carbocyclic 유도체의 형태인 ddlVDU를 합성하였고, MCA 세포주에서의 #Fcarbgyclic ddlVDU 섭취율은 MCA-tk 세포주에 비해 낮았으며 시간대별 섭취율은 30분, 60부 120분, 240부 480분에서 각각 0.17% AD, 0.19% AD, 0.22% AD, 0.30% AD, 0.58% AD로 나타나 HSVl-tk 유전자가 이입되어 viral TK가 생성된 MCA-tk 세포 주에서만 [125I]carbocyclic ddlVDU가 인산화되어 세포 내에 특이적으로 집적되는 것으로 확인되었다. [125I]carbocyclic DDIU의 선행 연구를 통한 섭취 결과는 [125I]carbocyclic ddlVDU과 유사하게 MCA 세포주에서 MCA-tk 세포주에 비해 낮은 세포섭취율을 보였다.
- 결과: Carbocyclic ddlVDU 및 요오드 도입을 위한 전구물질의 합성을 cyclopentadiene을 출발물질로 하여 높은 수율에 의해 수행하였다. 방사요오드를이용한 동위원소 도입 반응은 각각, 80% 이상의 방사표지수율 및 95 % 이상의 방사 화학적 순도를 나타내었다. 세포독성 결과 MCA-tk 세포에서 carbocyclic ddlVDU는 GCV에 비해 세포독성 이 작았고, MCA에서는 유사한 세포독성을 보였다「"carbocyclic ddlVDU는 MCA-tk 세포에서 uptake는 8시간째까지 계속 증가하는 양상을 보였으며, MCA 세포에서 uptake는 4시간째까지 일정하게 유지되다가 8시간째 급격히 증가하였다.
- 본 연구 결과로부터 carbocyclic ddlVDU를 효율적으로 합성하였으며, 생물학적 연구 결과로부터 이미 물질의 안정성을 확인하였으며, 아울러 화합물의 유전자 영상용 방사성추적자로써의 가능성을 확인할 수 있었다. 화합물 구 조의당의 이중결합을 포화시켜 알콜기를 도입하여줌으로써, 일반적인 핵산 유도체와 같은 구조로 변환시켜준다면 더욱더 향상된 생물학적 결과를 보여줄 것으로 기대하며, 이러한 경향에 맞추어 향후 연구 방향을 설정 하고자 한다.
- 본 연구에 사용된 보고유전자 발현 영상기법은 HSVl-tk 유전자가 보고 유전자 또는 자살 치료 유전자로 사용되었을 때 이것이 생성하는 viral tk 효소가 동물세포의 tk와는 달리 기질 다양성을 보여 dT이 아닌 인산화시키는 특징이있다.(3) 방사성동위원소를 표지한 HSVl-tk 유전자 영상용 핵산유도체들은 비전하성 극성 분자로 운반단백질과 수송단백질을 통해 세포막을 능동, 수동 운반기전에 의해 세포내로 유입되고 HSVl-tk의 기질로 사용되면, 인산화과정을 거쳐 세포 내에 축적되게 되는데, 축적된 방사능의 정도와 HSVl-tk유전자 발현의 비례관계로 유전자발현을 영상화한다는 원리이다.
후속연구
- 결론: 진행되어진 생물학적 결과로부터 이유도체는 체내 평가 시 매우 안정할 뿐만 아니라, GCV에비해 독성이 덜하고, HSVl-tk cell에 선택적임을 보여준다. 따라서 신규 화합물인 carbocyclic ddlVDU는 HSVl-tk를 영상화하는데 유용하게 이용되어질 수 있을 것이다.
- 가능성을 확인할 수 있었다. 화합물 구 조의당의 이중결합을 포화시켜 알콜기를 도입하여줌으로써, 일반적인 핵산 유도체와 같은 구조로 변환시켜준다면 더욱더 향상된 생물학적 결과를 보여줄 것으로 기대하며, 이러한 경향에 맞추어 향후 연구 방향을 설정 하고자 한다.
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