마이크로어레이데이터의 클러스터링 성능을 향상시키기 위하여 유전자 온톨로지(GO)를 활용하는 연구가 최근 진행 중에 있다. 그 중 Biological Process(BP) GO를 활용한 Kustra et al.의 연구가 2006년에 소개된 바 있다. 본 연구는 Kustra et al.의 연구를 확장하여 일반적이고 실질적인 GO의 활용 방안을 위한 분석 결과를 제시하기 위하여 다양한 활용 방법을 적용한다. (1) GO의 거리를 측정하기 위하여 Lin et al, Resnik et al과 Jiang et al의 방법을 적용하였으며, (2) BP를 포함한 세 가지 GO 유형의 구조에 대해 적용하여 각 방법에 따른 성능 향상 정도를 분석한다. 각 방법에 대한 성능 분석 비교를 위하여 효모 유전자를 관측하여 형성한 데이터를 활용한다. 실험 결과를 통하여 GO 정보를 클러스터링에 적용하면 전반적으로 성능 향상을 유도하지만, 활용 방법에 따라서 성능 개선 정도의 차이가 발생한다. 그 중 Resnik의 거리 측정 척도와 BP GO를 활용하였을 때, 가장 개선된 성능을 유도함을 볼 수 있다.
마이크로어레이 데이터의 클러스터링 성능을 향상시키기 위하여 유전자 온톨로지(GO)를 활용하는 연구가 최근 진행 중에 있다. 그 중 Biological Process(BP) GO를 활용한 Kustra et al.의 연구가 2006년에 소개된 바 있다. 본 연구는 Kustra et al.의 연구를 확장하여 일반적이고 실질적인 GO의 활용 방안을 위한 분석 결과를 제시하기 위하여 다양한 활용 방법을 적용한다. (1) GO의 거리를 측정하기 위하여 Lin et al, Resnik et al과 Jiang et al의 방법을 적용하였으며, (2) BP를 포함한 세 가지 GO 유형의 구조에 대해 적용하여 각 방법에 따른 성능 향상 정도를 분석한다. 각 방법에 대한 성능 분석 비교를 위하여 효모 유전자를 관측하여 형성한 데이터를 활용한다. 실험 결과를 통하여 GO 정보를 클러스터링에 적용하면 전반적으로 성능 향상을 유도하지만, 활용 방법에 따라서 성능 개선 정도의 차이가 발생한다. 그 중 Resnik의 거리 측정 척도와 BP GO를 활용하였을 때, 가장 개선된 성능을 유도함을 볼 수 있다.
Recently many researches have been presented to improve the clustering performance of gene expression data by incorporating Gene Ontology into the process of clustering. In particular, Kustra et al. showed higher performance improvement by exploiting Biological Process Ontology compared to the typic...
Recently many researches have been presented to improve the clustering performance of gene expression data by incorporating Gene Ontology into the process of clustering. In particular, Kustra et al. showed higher performance improvement by exploiting Biological Process Ontology compared to the typical expression-based clustering. This paper extends the work of Kustra et al. by performing extensive experiments on the way of incorporating GO structures. To this end, we used three ontological distance measures (Lin's, Resnik's, Jiang's) and three GO structures (BP, CC, MF) for the yeast expression data. From all test cases, We found that clustering performances were remarkably improved by incorporating GO; especially, Resnik's distance measure based on Biological Process Ontology was the best.
Recently many researches have been presented to improve the clustering performance of gene expression data by incorporating Gene Ontology into the process of clustering. In particular, Kustra et al. showed higher performance improvement by exploiting Biological Process Ontology compared to the typical expression-based clustering. This paper extends the work of Kustra et al. by performing extensive experiments on the way of incorporating GO structures. To this end, we used three ontological distance measures (Lin's, Resnik's, Jiang's) and three GO structures (BP, CC, MF) for the yeast expression data. From all test cases, We found that clustering performances were remarkably improved by incorporating GO; especially, Resnik's distance measure based on Biological Process Ontology was the best.
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문제 정의
본 절에서는 GO 구조의 차이에 따라 발생하는 성능 변화를 비교한다. 따라서 데이터와 거리 측정 척도에 따른 모든 결과를 구조별로 평균을 적용함으로써 상대 비교 한다(그림 5).
본 절은 GO의 활용 시 거리 측정 척도에 따른 성능 결과 분석을 다룬다. 각 GO 구조와 유전자 데이터에 따른 모든 결과의 평균치를 적용하여 비교 분석하였다.
따라서 본 논문에서는 Kustra et al.의 연구를 확장하여, 정보량 기반의 유전자간 거리 측정 기법을 활용한 반지도 클러스터링 기법을 제안함으로써 GO에서 유전자간 거리 정보 활용 방법을 위한 일반적이고 실질적인 결과를 제시하고자 한다. 제안된 기법은 (1) 정보량에 기반한 유전자간 거리 측정 기법에 따른 클러스터링 성능 결과를 비교 분석한다.
제안 방법
제안된 기법은 (1) 정보량에 기반한 유전자간 거리 측정 기법에 따른 클러스터링 성능 결과를 비교 분석한다. (2) GO가 제공하는 세 가지 유형의 GO를 대상으로 클러스터링을 수행함으로써, GO에 따라 발생하는 차이가 클러스터링 분석에 어떠한 영향을 미치는지에 대해 분석한다. 다양한 적용 방법에 따른 성능 변화 정도를 세 종류의 효모 유전자 데이터를 활용하여 실험함으로써, GO의 적합한 활용 방법 연구를 위하여 다양한 실험 결과의 분석을 하였다.
(2) GO가 제공하는 세 가지 유형의 GO를 대상으로 클러스터링을 수행함으로써, GO에 따라 발생하는 차이가 클러스터링 분석에 어떠한 영향을 미치는지에 대해 분석한다. 다양한 적용 방법에 따른 성능 변화 정도를 세 종류의 효모 유전자 데이터를 활용하여 실험함으로써, GO의 적합한 활용 방법 연구를 위하여 다양한 실험 결과의 분석을 하였다.
그러나 제안된 기법은 GO에 등록된 유전자만을 대상으로 실험함으로써 알려지지 않은 유전자 기능 예측을 위한 클러스터링 성능 향상에 대한 실질적인 결과를 제시하지는 못한다. 또한 다양한 정보량 기반의 유전자간 거리 측정 척도 중 Lin의 방법만을 제한적으로 적용하여 어떤 기법이 보다 효과적인 거리 측정 방법인지에 대한 비교 분석 결과를 제시하지 않았다.
본 논문은 정보량을 기반으로 하여 GO에서 노드 간 거리를 측정하는 방법으로 3 가지를 적용하였다.
실험 방법은 기본 방법론으로 K-Means를 활용하며 그룹 수는 2개에서 10개 사이로 한 후 10회 반복하여 평균으로 성능을 평가한다. 클러스터링 성능 평가는 통계학적인 방법인 p-value를 이용하였으며, 유사한 기능의 유전자가 같은 그룹에 속한 것이 많아질수록 좋은 클러스터링 결과를 의미하고, 이 때 p-value는 낮은 값을 갖는다[2].
본 논문은 Kutra et al.의 연구를 확장하여 (1) 동일한 유전자라도 GO의 유형에 따라 저장되는 위치가 달라짐으로써 발생하는 유전자 간 거리 차이와 (2) 동일한 GO라도 거리 측정하는 방법에 의한 유전자간 거리 차이 등이 클러스터링 분석에 미치는 영향을 분석하였다. 전체적으로 GO 정보를 클러스터링 분석에 적용함으로써 성능이 향상되고 있음을 볼 수 있지만, 방법에 따라 성능의 차이가 발생하고 있다.
Dikla et al.이 제시한 방법은 계층적 클러스터링 방법에 기반하여, 순차적으로 각 그룹을 병합하여 최종 목적 클러스터 그룹 수로 형성될때까지 각 그룹을 병합할 때 기준으로 GO를 사용하는 방법을 제시하였다[12]. 병합 시 같은 레이블을 갖는 유전자가 최대가 되도록 병합 기준으로 활용하였다.
대상 데이터
실험 데이터는 유전자 기능 분석을 위하여 활발히 사용되고 있는 유전자 데이터를 활용하였으며 세 데이터 모두 효모 유전자이다[3,4,5]. Cho et al.
Cho et al.의 데이터는 세포 주기에 대한 과정을 시간의 흐름에 따라 17번 관측한 6,456개의 유전자 데이터이다. Eisen et al.
Spellman et al.의 데이터는 세포 주기의 환경에서 alpha-factor나 cdc15등을 혼합한 상태에서 시간의 흐름에 따른 유전자의 발현을 77번 관측한 6,178개의 유전자 데이터이다.
Eisen et al.의 데이터는 포자 형성, 세포 주기와 diauxic shift등의 환경과 alpha-factor 혼합 및 정화 등의 상태에서 시간의 흐름에 따른 유전자의 발현 패턴 변화를 80번 관측한 6,220개의 유전자 데이터이다. Spellman et al.
데이터처리
본 절은 GO의 활용 시 거리 측정 척도에 따른 성능 결과 분석을 다룬다. 각 GO 구조와 유전자 데이터에 따른 모든 결과의 평균치를 적용하여 비교 분석하였다. 예를 들어, 그림 6의 검정색 실선은 Jiang et al.
본 절에서는 GO 구조의 차이에 따라 발생하는 성능 변화를 비교한다. 따라서 데이터와 거리 측정 척도에 따른 모든 결과를 구조별로 평균을 적용함으로써 상대 비교 한다(그림 5). 예를 들어, BP의 범례가 나타내는 결과 그래프는 세 가지 효모 데이터에 대하여 BP를 Lin, Resnik과 Jiang et al.
의 연구를 확장하여, 정보량 기반의 유전자간 거리 측정 기법을 활용한 반지도 클러스터링 기법을 제안함으로써 GO에서 유전자간 거리 정보 활용 방법을 위한 일반적이고 실질적인 결과를 제시하고자 한다. 제안된 기법은 (1) 정보량에 기반한 유전자간 거리 측정 기법에 따른 클러스터링 성능 결과를 비교 분석한다. (2) GO가 제공하는 세 가지 유형의 GO를 대상으로 클러스터링을 수행함으로써, GO에 따라 발생하는 차이가 클러스터링 분석에 어떠한 영향을 미치는지에 대해 분석한다.
실험 방법은 기본 방법론으로 K-Means를 활용하며 그룹 수는 2개에서 10개 사이로 한 후 10회 반복하여 평균으로 성능을 평가한다. 클러스터링 성능 평가는 통계학적인 방법인 p-value를 이용하였으며, 유사한 기능의 유전자가 같은 그룹에 속한 것이 많아질수록 좋은 클러스터링 결과를 의미하고, 이 때 p-value는 낮은 값을 갖는다[2].
성능/효과
에 의한 방법을 적용하여 클러스터링에 적용한 성능을 평균으로 나타낸 것이다. BP를 활용하였을 때, 월등한 성능 개선 요인이 되며, MF 또한 성능 개선을 유도하나 다른 구조를 적용한 결과보다 가장 저조한 개선 요인이 됨을 볼 수 있다. BP를 활용하는 경우 가장 좋은 성능을 보이는 이유는 생체 현상과 직접적으로 연관된 내용을 담는 구조이고 분석유전자 데이터는 세포 주기 등에 대한 현상을 관측한 데이터이기 때문이라고 예상할 수 있다.
의 방법은 두 유전자의 기능 차이를 해당 노드의 IC 값 차이로 거리를 추출하였다. 결과적으로 GO를 통한 거리 추출 시 두 유전자의 기능이 비슷한 정도를 클러스터링에 반영하였을 때, 좋은 성능을 보인다. 또한 리프노드에 가까워질수록 IC 값의 크기 변화가 심해지는 문제가 있는데, Jiang et al.
본 논문을 통해 마이크로어레이 데이터의 비지도 학습 방법론의 성능 향상을 위해서 GO를 활용할 수 있으며 GO의 활용 방법에 따라 성능의 차이가 발생함을 보였다. GO는 사전정보로 활용 가능한 정보 데이터베이스로써 최근 활용 기법들이 소개 되고 있다.
실험 결과를 통해 GO를 활용한 경우 클러스터링 성능의 개선이 유도됨을 볼 수 있다. 성능 개선의 정도는 거리 측정 척도에 따라 변화가 있으며, Resnik과 Lin의 거리 측정 척도를 적용하였을 때 가장 좋은 성능을 유도하며, 나타내는 성능의 정도가 대체적으로 비슷한 수준임을 보인다. 다만 Jiang et al.
의 유전자 데이터에 대한 실험 결과를 그림 2에서 보이고 있으며 범례와 같이 각 실험 결과는 실선 및 점선 그리고 각각의 표식으로 구분하였다. 실험 결과를 통해 GO를 활용한 경우 클러스터링 성능의 개선이 유도됨을 볼 수 있다. 성능 개선의 정도는 거리 측정 척도에 따라 변화가 있으며, Resnik과 Lin의 거리 측정 척도를 적용하였을 때 가장 좋은 성능을 유도하며, 나타내는 성능의 정도가 대체적으로 비슷한 수준임을 보인다.
전체적으로 GO를 활용함으로써 클러스터링 성능 개선에 직접적으로 영향을 주고 있으며, 거리 측정 척도에 따라 성능 개선의 차이가 발생하고 있음을 볼 수 있다.
그러나 수천 개 이상의 유전자를 동시에 관측하여 형성한 마이크로어레이 데이터는 다음과 같은 문제점을 갖기 때문에 분석 성능 향상의 한계점에 직면한다. 첫째, 실험 도구의 흠집 및 먼지 등에 의한 노이즈가 포함될 수 있으며, 둘째, 일부 유전자는 유사한 기능이지만 유사하지 않은 발현 패턴을 보일 수 있다. 이와 같은 문제로 인하여 클러스터링 방법론의 성능 향상에 한계점으로 작용하게 된다.
후속연구
GO를 활용함으로써 클러스터링 성능이 향상됨을 볼 수 있었는데, 앞으로 진행해야할 연구 방향은 GO의 활용 방법의 차이에 따라 클러스터 그룹에서 형성되는 유전자 멤버가 변화해가는 과정을 분석함으로써, GO 활용의 적합성을 생물학적으로 검증할 계획이다.
의 연구에서는 정보량(Information Content; IC)에 기반한 Lin의 방법을 수정·적용하여 GO에서 노드 간 거리를 측정한 후 클러스터링에 조합하는 기법을 제안하였고 성능이 향상됨을 제시하였다[16]. 그러나 제안된 기법은 GO에 등록된 유전자만을 대상으로 실험함으로써 알려지지 않은 유전자 기능 예측을 위한 클러스터링 성능 향상에 대한 실질적인 결과를 제시하지는 못한다. 또한 다양한 정보량 기반의 유전자간 거리 측정 척도 중 Lin의 방법만을 제한적으로 적용하여 어떤 기법이 보다 효과적인 거리 측정 방법인지에 대한 비교 분석 결과를 제시하지 않았다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
많은 유전자를 동시에 관측해 형성한 마이크로어레이 데이터는 어떤 문제점을 갖기 때문에 분석 성능 향상에 한계점이 있는가?
그러나 수천 개 이상의 유전자를 동시에 관측하여 형성한 마이크로어레이 데이터는 다음과 같은 문제점을 갖기 때문에 분석 성능 향상의 한계점에 직면한다. 첫째, 실험 도구의 흠집 및 먼지 등에 의한 노이즈가 포함될 수 있으며, 둘째, 일부 유전자는 유사한 기능이 지만 유사하지 않은 발현 패턴을 보일 수 있다. 이와 같은 문제로 인하여 클러스터링 방법론의 성능 향상에 한계점으로 작용하게 된다.
GO는 어떤 구조인가?
GO는 유전자의 기능 관계에 따라 계층적으로 구성된 의미론적 구조이므로 유전자 기능의 유사도 정도를 거리로 계산하기 위해서 의미론적 거리를 수치적으로 계산할 수 있어야 한다. 이를 위해 정보 이론의 개념인 정보량(Information Contents; IC)을 활용할 수 있다.
GO는 어떻게 구분할 수 있는가?
GO는 생명 현상을 보는 관점에 따라 세 가지의 독립적 구조인 Biological Process(BP), Cellular Compon- ent (CC)와 Molecular Function(MF)으로 구분할 수 있다[8]. 각 구조는 가장 일반적인 기능 정보를 최상위 노드에 배치하고 보다 상세한 기능 정보는 상대적으로 하위 노드로 배치하는 계층형 비방향성 그래프 구조를 갖는다.
참고문헌 (16)
J.Herrero et al. 'A hierarchical unsupervised growing neural network for clustering gene expression patterns,', Bioinformatics, Vol. 17, no. 2, pp. 126-136, 2001
R. Sharan et al. 'CLICK and EXPANDER : a system for clustering and visualizing gene expression data,', Bioinformatics, Vol. 19, no. 14, pp. 1787-1799, 2003
PT. Spellman et al. 'Comprehensive Identification of Cell Cycle-regulated Genes of the Yeast Saccharomyces cerevisiae by Microarray Hybridization,', Molecular Biological of the Cell, Vol. 9, pp. 3273-3297, 1998
. Tamayo et al. 'Interpreting patterns of gene expression with self-organizing maps : Methods and application to hematopoietic differentiation,', Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 96, pp. 2907-2912, 1999
D. Huang and W. Pan, 'Incorporating biological knowledge into distance-based clustering analysis of microarray gene expression data,', Bioinformatics, Vol. 22, no. 10, 1259-1268, 2006
J. Cheng et al. 'A Knowledge-Based Clustering Algorithm Driven by Gene Ontology,', Journal of Biopharmaceutical Statistics, Vol. 14, no. 3, pp. 687- 700, 2004
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