중증 폐혈전색전증 환자에서 Urokinase와 Alteplase의 효과 및 출혈 합병증 비교 The Therapeutic Efficacy and the Bleeding Complications of Urokinase and Alteplase in Patients with Massive Pulmonary Thromboembolism원문보기
연구배경: 폐혈전색전증 환자에서 혈전용해제의 효과는 차이가 없는 것으로 보고되어 있으나 출혈 등의 부작용에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 한 병원에서 중증 폐혈전색전증환자들에 사용한 alteplase와 urokinase의 치료효과 및 출혈 유발 정도를 비교하였다. 방법: 2000년 1월부터 2008년 7월까지 대상 환자 40명을 urokinase군(16명)과 alteplase군(24명)으로 나누어 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 결과: 혈전용해제 사용한 이유는 혈역학적 불안정 23명, 중증 우심실부전 7명 그리고 헤파린 사용에도 불구하고 진행하는 저산소증 10명이었다. 두 군간 나이, APACHE II, SOFA score, 혈전용해제에서 유의한 차이는 없었다. 혈전용해제를 사용 후 승압제의 사용기간에서 aletplase군이 urokinase군보다 더 짧았으나, 인공호흡기 사용 기간과 중환자실 입원기간에서는 양 군간 유의한 차이가 없었다. 입원기간 동안 사망한 환자수는 13명(30%)으로 urokinase와 alteplase군 5명, 8명으로 유의한 차이는 없었고, 폐혈전색전증과 연관된 사망한 환자수에서도 urokinase와 alteplase군에서 1명, 4명으로 유의한 차이는 없었다. 혈전용해제 사용 후 수술적 치료가 필요한 환자 수도 urokinase군 2명, alteplase군 1명으로 차이가 없었다. 혈전용해제 사용 후 발생한 출혈은 14명(35%)에서 관찰되었고 urokinase군 3명(7.5%), alteplase군 11명(27.5%)으로 urokinase군에서 적은 경향을 보였다. 중증 출혈은 2명으로 모두 alteplase군에서 발생하였으며 1명은 뇌출혈로 사망하였다. 결론: 중증 폐색전혈전증환자에서 urokinase 사용은 alteplase에 비하여 치료효과는 차이가 없으면서 출혈의 위험은 낮을 것으로 사료된다.
연구배경: 폐혈전색전증 환자에서 혈전용해제의 효과는 차이가 없는 것으로 보고되어 있으나 출혈 등의 부작용에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 한 병원에서 중증 폐혈전색전증환자들에 사용한 alteplase와 urokinase의 치료효과 및 출혈 유발 정도를 비교하였다. 방법: 2000년 1월부터 2008년 7월까지 대상 환자 40명을 urokinase군(16명)과 alteplase군(24명)으로 나누어 의무기록을 후향적으로 분석하였다. 결과: 혈전용해제 사용한 이유는 혈역학적 불안정 23명, 중증 우심실부전 7명 그리고 헤파린 사용에도 불구하고 진행하는 저산소증 10명이었다. 두 군간 나이, APACHE II, SOFA score, 혈전용해제에서 유의한 차이는 없었다. 혈전용해제를 사용 후 승압제의 사용기간에서 aletplase군이 urokinase군보다 더 짧았으나, 인공호흡기 사용 기간과 중환자실 입원기간에서는 양 군간 유의한 차이가 없었다. 입원기간 동안 사망한 환자수는 13명(30%)으로 urokinase와 alteplase군 5명, 8명으로 유의한 차이는 없었고, 폐혈전색전증과 연관된 사망한 환자수에서도 urokinase와 alteplase군에서 1명, 4명으로 유의한 차이는 없었다. 혈전용해제 사용 후 수술적 치료가 필요한 환자 수도 urokinase군 2명, alteplase군 1명으로 차이가 없었다. 혈전용해제 사용 후 발생한 출혈은 14명(35%)에서 관찰되었고 urokinase군 3명(7.5%), alteplase군 11명(27.5%)으로 urokinase군에서 적은 경향을 보였다. 중증 출혈은 2명으로 모두 alteplase군에서 발생하였으며 1명은 뇌출혈로 사망하였다. 결론: 중증 폐색전혈전증환자에서 urokinase 사용은 alteplase에 비하여 치료효과는 차이가 없으면서 출혈의 위험은 낮을 것으로 사료된다.
Background: The efficacy of several thrombolytic agents for treating massive pulmonary thromboembolism (PTE) has been reported to be similar. However, the difference of the bleeding complications caused by two commonly used thrombolytic agents in PTE patients is not well known. The aim of this study...
Background: The efficacy of several thrombolytic agents for treating massive pulmonary thromboembolism (PTE) has been reported to be similar. However, the difference of the bleeding complications caused by two commonly used thrombolytic agents in PTE patients is not well known. The aim of this study was to compare the therapeutic efficacy and the bleeding complications between urokinase and recombinant tissue-type plasminogen activatior (rt-PA, alteplase) in a Korean medical center. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data of the patients who were treated with thrombolytic agents (urokinase and alteplase) because of massive PTE. Results: A total of 40 patients were included: 16 (40%) treated with urokinase and 24 (60%) with alteplase. The patients treated with alteplase showed a shorter duration of using vasopressor agents than did the patients who were given urokinase, but the duration of mechanical ventilation, the length of the ICU stay and the hospital stay were not different between the thrombolytic agents. Five patients treated with urokinase and eight patients treated with alteplase died (p=0.565): One patient in the urokinase group and four patients in the alteplase group died due to pulmonary thromboembolism. Bleeding complications after thrombolysis were observed in 3 patients (7.5%) treated with urokinase and in 11 (27.5%) patients treated with alteplase (p=0.079). Major bleeding complication occurred in 2 patients who were treated with alteplase. Conclusion: Urokinase seems to have fewer bleeding complications with an equivalent efficacy, as compared to alteplase, in Korean patients who suffer with massive pulmonary thromboembolism.
Background: The efficacy of several thrombolytic agents for treating massive pulmonary thromboembolism (PTE) has been reported to be similar. However, the difference of the bleeding complications caused by two commonly used thrombolytic agents in PTE patients is not well known. The aim of this study was to compare the therapeutic efficacy and the bleeding complications between urokinase and recombinant tissue-type plasminogen activatior (rt-PA, alteplase) in a Korean medical center. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data of the patients who were treated with thrombolytic agents (urokinase and alteplase) because of massive PTE. Results: A total of 40 patients were included: 16 (40%) treated with urokinase and 24 (60%) with alteplase. The patients treated with alteplase showed a shorter duration of using vasopressor agents than did the patients who were given urokinase, but the duration of mechanical ventilation, the length of the ICU stay and the hospital stay were not different between the thrombolytic agents. Five patients treated with urokinase and eight patients treated with alteplase died (p=0.565): One patient in the urokinase group and four patients in the alteplase group died due to pulmonary thromboembolism. Bleeding complications after thrombolysis were observed in 3 patients (7.5%) treated with urokinase and in 11 (27.5%) patients treated with alteplase (p=0.079). Major bleeding complication occurred in 2 patients who were treated with alteplase. Conclusion: Urokinase seems to have fewer bleeding complications with an equivalent efficacy, as compared to alteplase, in Korean patients who suffer with massive pulmonary thromboembolism.
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문제 정의
연구배경: 폐혈전색전증 환자에서 혈전용해제의 효과는 차이가 없는 것으로 보고되어 있으나 출혈 등의 부작용에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 한 병원에서 중증 폐혈전색전증환자들에 사용한 alteplase와 urokinase의 치료효과 및 출혈 유발 정도를 비교하였다.
본 연구는 혈전용해요법을 사용한 중증 폐혈전색전증 환자에서 urokinase와 alteplase의 치료 효과 및 출혈 합병증에 대해 조사하였다. 국내에서는 폐혈전색전증에서 혈전용해제 사용의 증례 보고가 있었고11, 중증 폐혈전색전증 환자에서 혈전용해요법과 항응고요법의 효과의 비교 논문이 있었으나12, 혈전용해제간의 치료효과 및 출혈 부작용에 대한 보고는 없었다.
이에 본 연구는 한 종합병원에 입원했던 중증 폐혈전색전증 환자 중 혈전용해용법을 사용한 환자들을 대상으로 혈전 용해제간의 치료 효과 및 출혈 유발 정도를 후향적 비교 분석을 통하여 추정해 보고자 하였다.
제안 방법
방법: 2000년 1월부터 2008년 7월까지 대상 환자 40명을 urokinase군(16명)과 alteplase군(24명)으로 나누어 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
의무기록을 통해 증상 및 진찰 소견, 동맥혈 가스 검사, Brain type natriuretic peptide (BNP), Troponin I, D-dimer, 흉부방사선 사진 및 심장 초음파 결과 등을 조사하였다. 혈전용해제군 간의 중증도를 비교하기 위해 중환자실 입원기간, APACHE II 점수, SOFA 점수, 기계환기 적용기간 등을 조사하였다.
418). 혈전용해요법에 반응이 없었던 urokinase군 2명, alteplase군 1명에서 수술적 치료를 시행하였다. 이 중 alteplase군 1명에서 수술 후 24시간 이내에 사망하였고, urokinase군 2명은 회복하여 퇴원하였다.
의무기록을 통해 증상 및 진찰 소견, 동맥혈 가스 검사, Brain type natriuretic peptide (BNP), Troponin I, D-dimer, 흉부방사선 사진 및 심장 초음파 결과 등을 조사하였다. 혈전용해제군 간의 중증도를 비교하기 위해 중환자실 입원기간, APACHE II 점수, SOFA 점수, 기계환기 적용기간 등을 조사하였다. 병원 내 사망은 입원기간 중 발생한 사망으로 정의하였다.
대상 데이터
2000년 1월부터 2008년 7월까지 서울아산병원에 입원하여 폐혈전색전증을 진단받은 환자 685명 중 혈전용해요법을 받았던 중증 폐혈전색전증 환자 40명의 의무기록을 후향적으로 분석하였다.
Alteplase는 10 mg을 1회 주사 후, 90 mg을 2시간 이상 지속적인 정맥 또는 100 mg을 2시간 이상 지속적인 정맥 주입하는 것이다. 본 연구에서 16명의 urokinase 환자 중 12명(75.0%)이, alteplase군 24명 중 16명(66.7%)에서 추천된 용량을 사용하였다. 이 두 군을 비교 했을 때 치료 효과 및 사망에서도 유의한 차이가 없었다.
데이터처리
연속형 변수의 경우 결과를 평균±표준편차로 표시하였다. 군간의 비교시 범주형 자료에 대하여 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. 연속형 자료에 대하여 관찰수가 적거나 분산이 같지 않아 정규분포를 가정할 수 없었기에 Mann-Whitney U 검정을 시행하였다.
연속형 변수의 경우 결과를 평균±표준편차로 표시하였다.
군간의 비교시 범주형 자료에 대하여 카이제곱 검정 또는 Fisher의 정확 검정을 사용하였다. 연속형 자료에 대하여 관찰수가 적거나 분산이 같지 않아 정규분포를 가정할 수 없었기에 Mann-Whitney U 검정을 시행하였다. p값은 0.
성능/효과
Urokinase군 16명, alteplase군 24명에서, 승압제 사용기간은 alteplase군에서 평균 3.5일로 urokinase군 8.6일보다 유의하게 단축되었으나(p=0.045), 인공호흡기 적용 기간, 중환자실 입실 기간 및 전체 병원 입원 기간 등에서는 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 4). 혈역학적으로 불안정한 urokinase군 7명, alteplase군 16명을 비교하였을 때, 승압제 사용기간, 인공호흡기 적용기간, 중환자실 입실 기간 및 전체 병원 입원 기간에서 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 5).
결과: 혈전용해제 사용한 이유는 혈역학적 불안정 23명, 중증 우심실부전 7명 그리고 헤파린 사용에도 불구하고 진행하는 저산소증 10명이었다. 두 군간 나이, APACHE II, SOFA score, 혈전용해제에서 유의한 차이는 없었다.
결론: 중증 폐색전혈전증환자에서 urokinase 사용은 alteplase에 비하여 치료효과는 차이가 없으면서 출혈의 위험은 낮을 것으로 사료된다.
그와 달리 Hamel 등3은 t-PA, urokinase, streptokinase에서 주요 출혈 부작용이 각각 21%, 5%, 9%로 보고하였다. 본 연구에서 출혈의 발생 비율은 alteplase군 45.8%, urokinase군 18.8%로 alteplase군에서 더 많은 출혈 빈도를 보였다. 이 중 사망을 초래한 중증 출혈은 모두 alteplase군에서 발생하여 urokinase가 alteplase보다는 중증 출혈을 초래할 가능성이 적어 보였다.
다른 연구에서는 중증 폐혈전색전증 환자에게 alteplase군이 urokinase군보다 2시간 이후에는 폐혈관 저항 및 폐혈압이 유의하게 더 빨리 감소하였으나, urokinase가 모두 투여된 12시간 후에는 각 군에서 유의한 차이가 없었다8. 본 연구에서는 승압제 사용기간이 alteplase군에서 urokinase군보다 유의하게 짧아 alteplase군에서 혈역학적 호전이 더 빠른 것으로 추정되었다. 하지만 인공호흡기 적용기간, 중환자실 입실 기간, 재원 일수 등에서 두 군간 차이가 없어 alteplase 사용으로 혈역학적으로 회복이 빠르더라도, 입원기간의 단축에는 큰 영향이 없는 것으로 사료되었다.
혈전용해요법에 반응이 없었던 urokinase군 2명, alteplase군 1명에서 수술적 치료를 시행하였다. 이 중 alteplase군 1명에서 수술 후 24시간 이내에 사망하였고, urokinase군 2명은 회복하여 퇴원하였다. 입원 중 사망 환자수는 13명(32.
8%로 alteplase군에서 더 많은 출혈 빈도를 보였다. 이 중 사망을 초래한 중증 출혈은 모두 alteplase군에서 발생하여 urokinase가 alteplase보다는 중증 출혈을 초래할 가능성이 적어 보였다. 그리고 추천된 용량을 사용한 환자들 간의 출혈빈도 비교에서는 urokinase군 12명 중 3명(25%)이, alteplase군 16명 중 6명(37.
또한, 사망 및 재발률에 대한 장기 추적조사가 없어 환자의 장기생존에 두 혈전용해제의 효과에 대해서 비교하지 못하였다. 이러한 제한점에도 불구하고 본 연구에서는 혈전용해제 사용 후 출혈의 위험성이 국외의 보고에 비하여 높은 경향을 관찰할 수 있었고 alteplase에 비하여 urokinase가 보다 중증출혈의 위험성이 낮을 가능성이 관찰되었다.
이상의 결과로써 한국인 중증 폐혈전색전증 환자에서 urokinase를 사용한 군이 alteplase 사용군보다 치료효과에는 차이가 없으면서, 출혈의 부작용을 덜 일으키는 것으로 사료된다.
혈전용해제를 사용 후 승압제의 사용기간에서 aletplase군이 urokinase군보다 더 짧았으나, 인공호흡기 사용 기간과 중환자실 입원기간에서는 양 군간 유의한 차이가 없었다. 입원기간 동안 사망한 환자수는 13명(30%)으로 urokinase와 alteplase군 5명, 8명으로 유의한 차이는 없었고, 폐혈전색전증과 연관된 사망한 환자수에서도 urokinase와 alteplase군에서 1명, 4명으로 유의한 차이는 없었다. 혈전용해제 사용 후 수술적 치료가 필요한 환자 수도 urokinase군 2명, alteplase군 1명으로 차이가 없었다.
진단 당시 호흡곤란이 가장 흔한 증상이었다(Table 1). 평균 수축기 혈압은 urokinase군 99 mmHg, alteplase군 82 mmHg로 alteplase군에서 유의하게 낮았으나, 평균 이완기 혈압은 두 군간에 유의한 차이가 없었다(Table 2). 그 외 동맥혈가스분석 수치, 심근효소 수치, BNP, D-dimer 등은 두 군간에 차이를 보이지 않았다.
본 연구에서는 승압제 사용기간이 alteplase군에서 urokinase군보다 유의하게 짧아 alteplase군에서 혈역학적 호전이 더 빠른 것으로 추정되었다. 하지만 인공호흡기 적용기간, 중환자실 입실 기간, 재원 일수 등에서 두 군간 차이가 없어 alteplase 사용으로 혈역학적으로 회복이 빠르더라도, 입원기간의 단축에는 큰 영향이 없는 것으로 사료되었다. 그리고 두 혈전용해제간의 치료 반응 비율과 병원 내 사망 및 폐혈전색전증과 연관된 사망에서 유의한 차이를 보이지 않아 치료 효과 역시 유사한 것으로 판단된다.
045), 인공호흡기 적용 기간, 중환자실 입실 기간 및 전체 병원 입원 기간 등에서는 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 4). 혈역학적으로 불안정한 urokinase군 7명, alteplase군 16명을 비교하였을 때, 승압제 사용기간, 인공호흡기 적용기간, 중환자실 입실 기간 및 전체 병원 입원 기간에서 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 5).
두 군간 나이, APACHE II, SOFA score, 혈전용해제에서 유의한 차이는 없었다. 혈전용해제를 사용 후 승압제의 사용기간에서 aletplase군이 urokinase군보다 더 짧았으나, 인공호흡기 사용 기간과 중환자실 입원기간에서는 양 군간 유의한 차이가 없었다. 입원기간 동안 사망한 환자수는 13명(30%)으로 urokinase와 alteplase군 5명, 8명으로 유의한 차이는 없었고, 폐혈전색전증과 연관된 사망한 환자수에서도 urokinase와 alteplase군에서 1명, 4명으로 유의한 차이는 없었다.
후속연구
두 군간 평균나이는 alteplase군에서 70세로, urokinase군 62세보다 높았다. 그 외 APACHE 점수, D-dimer 수치도 alteplase군에서 높은 경향을 보여, 향후 중증 폐혈전색전증 혈전용해요법시 혈전용해제 종류뿐만 아니라, 나이, 환자의 중증도, D-dimer 수치도 고려하여 시행되어야 할 것으로 판단된다. 수술 받았던 환자들 중 alteplase를 사용한 환자가 사망하였는데, 생존한 urokinase 환자 2명과 비교시 유의하지는 않으나, 나이, APACHE II, SOFA 점수가 높아 술 전 환자의 중증도가 술 후 환자의 예후에 영향을 주었을 것으로 생각된다.
그 외 현재 추천되는 혈전용해제 투여 용량 및 용법을 따르지 않은 환자들의 비율이 적지 않은 한계가 있었다. 또한, 사망 및 재발률에 대한 장기 추적조사가 없어 환자의 장기생존에 두 혈전용해제의 효과에 대해서 비교하지 못하였다. 이러한 제한점에도 불구하고 본 연구에서는 혈전용해제 사용 후 출혈의 위험성이 국외의 보고에 비하여 높은 경향을 관찰할 수 있었고 alteplase에 비하여 urokinase가 보다 중증출혈의 위험성이 낮을 가능성이 관찰되었다.
고령 및 적은 평균 체중을 가진 중증 폐혈전색전증 환자에서 alteplase 100 mg을 사용한 것이 Meyer 연구에서보다 더 많은 출혈을 일으켰을 가능성이 있다. 본 연구에서도 확인할 수 있듯이 100 mg 미만의 alteplase 용량에서도 치료성공을 보이는 경우가 있어 한국인에 있어 alteplase 용량 및 방법 연구가 필요할 것으로 사료되었다.
이번 연구는 단일 기관의 소규모 후향적 연구이므로 비록 두 군간 중증도에 차이가 없는 것으로 나타났으나 환자 선정에 비뚤림 오류가 있을 수 있고 약물 선택이 무작위가 아니어서 각각의 혈전용해제의 유의한 치료 효과 및 중요 출혈 유발 정도의 비교하기에는 제한점이 있었다. 그 외 현재 추천되는 혈전용해제 투여 용량 및 용법을 따르지 않은 환자들의 비율이 적지 않은 한계가 있었다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
폐혈전색전증 환자에게 혈전 용해 요법 적용 시 출혈 유발 위험인자에는 무엇이 있는가?
Meyer 등13이 시행했던 연구에서는 alteplase로 인한 출혈 빈도는 25%였다. 폐혈전색전증 환자에서 혈전용해요법 사용시 출혈의 위험인자로 Mikkola 등14은 고령, 높은 BMI, 폐동맥 카테터 삽입을 보고하였다. 본 연구에서는 alteplase군 24명 중 출혈이 발생한 환자들의 평균 나이는 67.
임상에서 사용하는 혈전용해제에는 어떠한 것들이 있는가?
최근 혈압이 정상인 우심실 부전 폐혈전색전증 환자에서도 혈전용해요법을 시행되고 있으나 효과에 대해서는 아직 불명확하다3,4. 임상에서 사용중인 혈전용해제로는 streptokinase, urokinase와 alteplase같은 recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) 등이 있다. Alteplase는 urokinase 등보다 혈전에 대한 특이도가 높아, 용해작용이 빠르고, 폐혈관의 저항을 빨리 감소시켜 임상에 널리 사용되고 있다.
본 연구에서 정의한 혈전용해법의 성공 기준은 무엇인가?
1) 24시간 이내에 혈역학적으로 안정화 된 경우(수축기 혈압 90 mmHg 이상이거나 기저 혈압보다 40 mmHg 호전된 경우)
2) 입원 기간 중 추적 심초음파상 우심실 부전이 소실된 경우
3) 산소 포화도가 호전된 경우
참고문헌 (14)
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