[논문]넙치, Paralichthys olivaceus에 nalidixic acid, piromidic acid, oxolinic acid의 경구투여 약물동태에 미치는 수온의 영향

정승희; 김진우; 서정수; 최동림; 지보영; 박명애

넙치, Paralichthys olivaceus에 nalidixic acid, piromidic acid, oxolinic acid의 경구투여 약물동태에 미치는 수온의 영향
Effect of temperature on pharmacokinetics of nalidixic acid, piromidic acid and oxolinic acid in olive flounder Paralichthys olivaceus following oral administration 원문보기

韓國魚病學會誌= Journal of fish pathology, v.23 no.1, 2010년, pp.57 - 67

정승희 (국립수산과학원 전략양식연구소 병리연구과) , 김진우 (국립수산과학원 수산생물방역과) , 서정수 (국립수산과학원 수산생물방역과) , 최동림 (국립수산과학원 전략양식연구소 병리연구과) , 지보영 (국립수산과학원 수산생물방역과) , 박명애 (국립수산과학원 전략양식연구소 병리연구과)

초록
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퀴놀론계 항균제인 nalidixic acid(OA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)를 사육수온($13{\pm}1.5^{\circ}C$, $23{\pm}1.5^{\circ}C$)에 따라서 넙치(평균체중 700 g)에 60 mg/kg의 농도로 1회 경구 투여한 다음, 경시적인 혈청내 잔류농도를 분석하였다. 수온이 $23{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, 투여 후 NA는 10시간째 ($11.55{\mu}g/m\ell$), PA는 24시간째($3.79{\mu}g/m\ell$), OA는 30시간째($1.12{\mu}g/m\ell$)에 각각 최대혈중농도에 도달하였다. 수온이 $13{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, 투여 후 NA는 10시간째($6.36{\mu}g/m\ell$), PA는 15시간째($1.4{\mu}g/m\ell$), OA는 30시간째($1.01{\mu}g/m\ell$)에 각각 최대혈중농도에 도달하였다. NA와 PA의 넙치 혈중내 흡수정도는 수온 $13{\pm}1.5^{\circ}C$보다 수온 $23{\pm}1.5^{\circ}C$에서 매우 높게 나타났으며, NA의 넙치 혈중내 소실정도는 수온 $13{\pm}1.5^{\circ}C$보다 수온 $23{\pm}1.5^{\circ}C$에서 두드러지게 빨랐다. 한편 OA의 넙치 혈중내 흡수 및 소실정도는 사육수온에 크게 영향을 받지 않는 것으로 나타났다. NA 및 PA는 one-compartment model, OA는 two-compartment model로 해석하여 WinNonlin program을 이용, 약물동태학적 매개변수(parameter)를 조사하였다. 수온이 $23{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC)은 NA, PA, OA가 각각 258.26, 248.12 및 $138.20{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 혈중최고농도의 도달시간($T_{max}$)은 10.67, 21.15 및 23.95 h, 혈중최고농도($C_{max}$)는 8.91, 3.09 및 $1.06{\mu}g/m\ell$로 계산되었다. 수온이 $13{\pm}1.5^{\circ}C$의 경우, AUC는 NA, PA, OA가 각각 341.45, 103.89 및 $159.10{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 혈중최고농도의 도달시간은 7.72, 12.89 및 28.03 h, 혈중최고농도는 6.23, 1.22 및 $1.02{\mu}g/m\ell$로 계산되었다.

Abstract ▼ AI-Helper

Effects of temperature ($13{\pm}1.5^{\circ}C$, $23{\pm}1.5^{\circ}C$) on the pharmacokinetic properties of nalidixic acid (NA), piromidic acid (PA) and oxolinic acid (OA) were studied after oral administration to cultured olive flounder, Paralichthys olivaceus. Serum concentrations of these antimicrobials were determined after oral administration of a single dosage of 60 mg/kg body weight (average 700 g). At $23{\pm}1.5^{\circ}C$, the peak serum concentrations of NA, PA and OA, which attained at 10 h, 24 h and 30 h post-dose, were 11.55, 3.79 and $1.12{\mu}g/m\ell$, respectively. At $13{\pm}1.5^{\circ}C$, the peak serum concentrations of NA, PA and OA, which attained at 10 h, 15 h and 30 h post-dose, were 6.36, 1.4 and $1.01{\mu}g/m\ell$, respectively. Better absorption of NA and PA was noted at $23{\pm}1.5^{\circ}C$ compared to $23{\pm}13^{\circ}C$. The elimination of NA from serum of olive flounder was considerably faster at $23{\pm}1.5^{\circ}C$ than at $13{\pm}1.5^{\circ}C$. However, both absorption and elimination of OA were not affected significantly by temperature. The kinetic profile of absorption, distribution and elimination of these antimicrobials in serum were analyzed by fitting to a one- and two compartment model, with WinNonlin program. In the one compartment model for NA, AUC, Tmax and Cmax at $23{\pm}1.5^{\circ}C$ were $258.26{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 10.67 h and $8.91{\mu}g/m\ell$, respectively. The AUC, $T_{max}$ and $C_{max}$ at $13{\pm}1.5^{\circ}C$ were $341.45 {\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 7.72 h and $6.23{\mu}g/m\ell$, respectively. In the one compartment model for PA, AUC, $T_{max}$ and $C_{max}$ at $23{\pm}1.5^{\circ}C$ were $248.12{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 21.15 h and $3.09{\mu}g/m\ell$, respectively. The AUC, $T_{max}$ and $C_{max}$ at $13{\pm}1.5^{\circ}C$ were $103.89{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 12.89 h and $1.22{\mu}g/m\ell$, respectively. In the two compartment model for OA, AUC, $T_{max}$ and $C_{max}$ at $23{\pm}1.5^{\circ}C$ were $138.20{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 23.95 h and $1.06{\mu}g/m\ell$, respectively. The AUC, $T_{max}$ and $T_{max}$ at $13{\pm}1.5^{\circ}C$ were $159.10{\mu}g{\cdot}h/m\ell$, 28.03 h and $1.02{\mu}g/m\ell$, respectively.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

그러나 전반적으로 OA의 경구투여, 주사 및 약욕에 따른 넙치(Paralichthys olivaceus) 체내 약물동태학적 특성(정 등, 2009)을 제외하면 퀴놀론계 항균제의 넙치에 대한 약리연구는 매우 부족하다. 본 연구는 NA, PA, OA를 수온별로 넙치에 경구투여하였을 때 나타나는 흡수, 분포 및 배설정도를 HPLC로써 분석하였고 이를 토대로 약물동태학적 특성을 조사하였다.

제안 방법

NA 및 PA는 one-compartment model, OA는 two-compartment model로 해석하여 WinNonlin program을 이용, 약물동태학적 매개변수(parameter)를 조사하였다. 수온이 23 ± 1.
투약은 1회 실시하였으며 투여가 종료된 직후를 0시간으로 간주하여 시간별로 각 실험구에서 5~7마리씩 시료를 채취하였는데 이때 지느러미를 절단, 표식하는 방법으로 번갈아가면서 반복채혈을 실시하였다(정 등, 2008). 실험어는 마취시키지 않고 미부혈관으로부터 주사기로 혈액 0.8~1.0 ㎖를 채취, 상법에 따라서 혈청을 분리한 후 퀴놀론계 항균제 3종의 분석에 사용하였다. 단, 분리한 혈청은 분석할 때까지 -80℃에 보관하였다.
실험어는 약제(NA, PA, OA)를 투여하기 하루 전부터 먹이를 공급하지 않았으며, 약제의 경구투여농도를 정 등(2008)의 방법에 따라서 어체중 kg당 60 ㎎이 되도록 약제사료를 만들어서 투여하였다. 투약은 1회 실시하였으며 투여가 종료된 직후를 0시간으로 간주하여 시간별로 각 실험구에서 5~7마리씩 시료를 채취하였는데 이때 지느러미를 절단, 표식하는 방법으로 번갈아가면서 반복채혈을 실시하였다(정 등, 2008).
약제(NA, PA, OA)를 0.19, 0.39, 0.78, 1.56, 3.12, 6.25, 12.5, 25, 50 ppm 농도로 이동상에 녹인 표준용액을 HPLC에 20 ㎕ 주입하여 도출된 피크 면적에 의하여 표준곡선을 작성하였다. 회수율은 약제(NA, PA, OA)의 표준용액을 0.
1에 나타내었다. 즉, 넙치의 혈청 200 ㎕에 동일한 양의 acetonitrile(200 ㎕)을 넣고 균질화하여 10분간 방치하고 나서, 10,000rpm, 20분간 원심분리한 후 상등액을 취하여 필터(0.45㎛)로 여과시켜 HPLC에 주입해서 분석하였다.
퀴놀론계 항균제 3종(NA, PA, OA)을 투여한 넙치에서 약제의 혈중농도 측정결과를 바탕으로 one-compartment 또는 two-compartment model에 따라서 WinNonlin program(Pharsight Co., Inc., USA) 이용하여 흡수, 배설, 반감기 등 약물동태학적 매개변수를 구하였다.
퀴놀론계 항균제인 nalidixic acid(OA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)를 사육수온(13± 1.5℃, 23 ± 1.5℃)에 따라서 넙치(평균체중 700 g)에 60 ㎎/㎏의 농도로 1회 경구 투여한 다음, 경시적인 혈청내 잔류농도를 분석하였다.
실험어는 약제(NA, PA, OA)를 투여하기 하루 전부터 먹이를 공급하지 않았으며, 약제의 경구투여농도를 정 등(2008)의 방법에 따라서 어체중 kg당 60 ㎎이 되도록 약제사료를 만들어서 투여하였다. 투약은 1회 실시하였으며 투여가 종료된 직후를 0시간으로 간주하여 시간별로 각 실험구에서 5~7마리씩 시료를 채취하였는데 이때 지느러미를 절단, 표식하는 방법으로 번갈아가면서 반복채혈을 실시하였다(정 등, 2008). 실험어는 마취시키지 않고 미부혈관으로부터 주사기로 혈액 0.
5, 25, 50 ppm 농도로 이동상에 녹인 표준용액을 HPLC에 20 ㎕ 주입하여 도출된 피크 면적에 의하여 표준곡선을 작성하였다. 회수율은 약제(NA, PA, OA)의 표준용액을 0.1, 1 및 10 ppm 농도로 넙치의 혈청에 첨가한 후, 각 농도에서 해당 약제를 추출하여 HPLC로 측정하였다.

대상 데이터

HPLC는 HITACHI 6200LC 및 GILSON 712 system을 사용하였으며 기기분석 조건은 Table 1에 나타내었다. Stock solution은 각 약제 1 ㎎을 칭량하여 5 ㎖의 acetonitrile로 용해(200 ppm)하였으며 갈색시약병에 넣어 4℃에서 보관하여 사용하였다.
본 연구에서 사용된 퀴놀론계 항균제의 표준품 nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)는 Sigma사(USA)에서 구입하였으며, acetonitrile, water는 HPLC grade(Fisher, USA), acetic acid는 특급시약을 사용하였다. 넙치(Paralichthys olivaceus)는 국립수산과학원 생물산업부 사육실에서 관리 중에 있던 항생제 투여치료를 받은 경력이 없는 건강개체(평균체중 700 ± 50 g)로 고르게 선별하여 13 ± 1.
500 ㎕의 stock solution을 test tube에 취하고 acetonitrile 500 ㎕를 가하여 1 ㎖(100 ppm)로 맞춘 다음, 이 용액을 mobile phase로 희석하여 working solution으로 사용하였다. 이동상용매로는 약제(NA, PA, OA)에다 water와 acetomitrile 용액을 60:40(v/v)의 비율로 혼합하고 acetic acid 0.3%를 첨가하여 여과(Millipore, 0.45㎛)한 후 탈기하여 사용하였다.

이론/모형

(1990)은 수산동물에서 사용되는 약물동태학적 compartment 모델은 3가지의 일반적인 형태가 분석에 사용된다고 보고하였다. 본 연구에서 NA 및 PA는 약물이 어체내에서 모든 부분과 평형에 달하는 one-compartment 모델로 해석하였고, OA는 약물이 조직으로 분포되는 분포상과 간이나 신장을 통하여 소실되는 분포후상의 two-compartment 모델로 해석하였다. Uno et al.
NA는 2개 제품, PA는 3개 제품, OA는 22개 제품이 품목허가를 받았으며, 이 가운데 해산어류에 사용할 수 있는 제품은 NA가 방어의 비브리오병, OA 및 PA는 방어의 유결절증, PA는 넙치의 활주세균성, 비브리오병 치료용으로 해당되었다. 사용법은 NA 및 PA가 경구투여의 방법으로 OA는 경구 및 약욕법으로 허가되었다.

성능/효과

NA 및 PA는 저수온(13 ±1.5℃)에 비해 고수온(23 ± 1.5℃)에서의 반감기(T1/2)가 뚜렷하게 감소추세를 나타내었고, 최고농도 도달시간(Tmax)과 최고혈중농도(Cmax)는 증가추세였으나 예상소실시간(Et)은 현저히 감소함을 알 수 있었다.
5℃)에서의 반감기(T_1/2)가 뚜렷하게 감소추세를 나타내었고, 최고농도 도달시간(T_max)과 최고혈중농도(C_max)는 증가추세였으나 예상소실시간(Et)은 현저히 감소함을 알 수 있었다. NA 및 PA의 예상소실시간의 감소는 반감기의 감소에만 기인하는 것으로 추정되었으며, OA와 마찬가지로 저수온에 비해 고수온에서 어체내 약물의 배설이 빠르게 일어난다고 해석되었다. Barron et al.
국내에서 품목허가를 받은 이들 제품의 부표에는 뱀장어, 송어, 잉어, 연어, 은어의 사육단계에서 발생하는 지느러미 및 아가미부식병, 에드와드병, 궤양병, 에로모나스병, 절창병, 비브리오병, 기적병, 솔방울병 등 주로 담수어류의 세균성 질병에 효능이 있는 것으로 표시되어 있었다(국립수산과학원, 2009). NA는 2개 제품, PA는 3개 제품, OA는 22개 제품이 품목허가를 받았으며, 이 가운데 해산어류에 사용할 수 있는 제품은 NA가 방어의 비브리오병, OA 및 PA는 방어의 유결절증, PA는 넙치의 활주세균성, 비브리오병 치료용으로 해당되었다. 사용법은 NA 및 PA가 경구투여의 방법으로 OA는 경구 및 약욕법으로 허가되었다.
NA와 PA의 넙치 혈중내 흡수정도는 수온 13 ± 1.5℃보다 수온 23 ± 1.5℃에서 매우 높게 나타났으며, NA의 넙치 혈중 내 소실정도는 수온 13 ± 1.5℃보다 수온 23 ± 1.5℃에서 두드러지게 빨랐다.
7℃)에 PA를 40 ㎎/㎏의 농도로 1회 경구투여한 후 혈장내 약제의 분포를 thin-layer cup plate method로 분석하였다. 그 결과, 은어는 3시간째에 그리고 아마고연어는 24시간째 각각 최대혈중농도를 나타내었다. 老田等(1982)은 bioassay법에 의한 PA의 검출한계(200 ppb)가 대단히 낮은 점을 개선하여 HPLC를 이용, 검출한계를 10배가량(20 ppb) 높여서 뱀장어(240 g, 사육수온 25 ± 1℃)에 40 ㎎/㎏으로 1회 경구투여한 후 혈장내 PA의 검출농도를 조사한 결과, 투여 3시간째 최고농도를 나타내었다.
배설속도를 감안하여 혈중농도치가 완전히 0으로 되는 예상소실시간(Et)이 수온 23 ± 1.5℃에서는 936시간이었으나 수온 13 ± 1.5℃에서는 1280시간을 나타내어 저수온의 사육환경에서 느리게 소실되는 것으로 추정되었다.
배설속도를 감안하여 혈중농도치가 완전히 0으로 되는 예상소실시간(Et)이 수온 23 ± 1.5℃에서는 NA 60시간, PA 350시간이었으나, 수온 13 ± 1.5℃에서는 NA 326시간, PA 417시간을 나타내었다.
본 실험에서는 넙치에 OA를 60 ㎎/㎏으로 1회 경구투여하여 수온 23 ±1.5℃의 사육환경에서 최대혈중농도가 1.12㎍/㎖로 나타나서 V. anguillarum을 제외하면 E. tarda 및 S. epidermidis의 MIC에는 크게 미달하였다.
본 연구에서 넙치에 경구투여된 OA는 저수온(13 ± 1.5℃)에 비해 고수온(23 ± 1.5℃)의 영역에서 분포상의 반감기(T1/2α)는 무변화 상태였고, 분포후상의 반감기(T1/2β)와 최고농도 도달시간(Tmax)은 감소 경향을 나타내었으며, 혈중최고농도(Cmax)는 커다란 차이가 없었으나 예상소실시간(Et)은 1280시간에서 936시간으로 감소함을 알 수 있었다.
약물의 분포상인 α상의 반감기(T1/2α)와 혈중최고농도(Cmax)는 온도별로 커다란 차이가 없었으나, 신장으로 분포후상인 β상의 반감기(T1/2β)는 저수온 영역에서 증가하였다.
999)으로 계산되었다. 이들 약제를 넙치 혈청에 0.1, 1, 10 ppm이 되게 첨가한 각 농도에서 분석한 평균 회수율은 NA가 77.47~86.56%, OA가 85.80~98.37%를 나타내었으며, PA는 63.79~96.94%로 NA 및 OA에 비하여 낮았다(Table 2).
퀴놀론계 항균제 3종(NA, PA, OA)의 표준곡선을 작성한 결과, 각 약제는 농도에 따라 peak 면적의 넓이가 비례하여 직선성이 양호한 검량선이 구해졌다. 이들의 표준곡선식은 NA가 Y=5326.
5℃에서 두드러지게 빨랐다. 한편 OA의 넙치 혈중내 흡수 및 소실정도는 사육수온에 크게 영향을 받지 않는 것으로 나타났다.

후속연구

다만 동물용의약품의 안전사용기준(수의과학검역원 고시 제2007-25호) 제3조(사용자의 준수사항) 제2호에 의거해서 대상동물 이외의 동물에 사용하거나 용량을 증량하여 사용할 경우, 수의사 또는 수산질병관리사의 출하제한 지시서에 의한 출하제한기간을 준수하도록 되어있다. 따라서 넙치에 퀴놀론계 항균제 3종(NA, PA, OA)을 사용할 경우는 반드시 위 법규사항을 근거로 하여 국가면허를 소지한 수산질병관리사및 수의사의 진료 또는 처방을 받아야 할 것이며, 이러한 처방을 증명하는 것은 결국 출하제한 지시서를 발급받아 보관해야 할 것이다. 양식어업인들이 법규에 의거하여 사용대상 어종에 알맞은 치료약품을 사용하는 것이 원칙이지만, 양식어류가 최종 소비단계에서 식품으로 이용되기 때문에 식품위생법상(식품의약품안전청 고시 제 2006-15호) OA의 잔류허용기준(0.
03 ㎎/㎏으로 적용하고 있기 때문에 이 점을 반드시 유의하여야 하겠다. 본 연구결과는 이와 같이 사용대상 어종을 변경할 경우 투여농도 및 용법 등을 설정하는데 이용할 수 있으며, 나아가서 수온의 변화가 어체내에서 약물의 흡수와 배설에 미치는 영향에 대한 자료는 약물의 임상적용에도 주요한 정보를 제공할 뿐만 아니라, 양식어류의 체내 약제잔류를 방지하기 위한 휴약기간 설정 등의 기초 자료로서 유용하게 활용될 것이다.
(2004)에 의하면 대부분의 약물은 적어도 최소발육저지농도(MIC)의 1배~2배 이상의 농도로 혈중에서 일정 기간동안 유지해야 치료효과가 나타난다고 하였다. 즉, 투여한 치료약제의 투약량이 그람음성 및 양성세균을 살균시킬 수 있는 농도로 어류 조직내에 흡수, 분포하는지에 대해서는 MIC를 근거로 비교하면 유용할 것이다. Gold fish에서 분리된 A.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	Nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)는 어떤 균에 항균력이 뛰어난가?	Nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)는 퀴놀론계 항균제 중에서 1980년대부터 수산용으로 사용되었으며 그람 음성균에 유효한 대표적 합성항균제이다. NA, PA, OA는 Aeromonas hydrophila, A. salmonicida, Edwadsiella tarda, Flexibacter columnaris, Pseudomonas fluorescens, P. anguilliseptica, Vibrio anguillarum 등에 대하여 뛰어난 항균력을 나타낸다(Katae et al., 1979; �田等, 1982; Uno et al.
	NA, PA, OA는 각각 몇 개의 품목허가를 받았는가?	국내에서 품목허가를 받은 이들 제품의 부표에는 뱀장어, 송어, 잉어, 연어, 은어의 사육단계에서 발생하는 지느러미 및 아가미부식병, 에드와드병, 궤양병, 에로모나스병, 절창병, 비브리오병, 기적병, 솔방울병 등 주로 담수어류의 세균성 질병에 효능이 있는 것으로 표시되어 있었다(국립수산과학원, 2009). NA는 2개 제품, PA는 3개 제품, OA는 22개 제품이 품목허가를 받았으며, 이 가운데 해산어류에 사용할 수 있는 제품은 NA가 방어의 비브리오병, OA 및 PA는 방어의 유결절증, PA는 넙치의 활주세균성, 비브리오병 치료용으로 해당되었다. 사용법은 NA 및 PA가 경구투여의 방법으로 OA는 경구 및 약욕법으로 허가되었다.
	Nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)는 무엇인가?	Nalidixic acid(NA), piromidic acid(PA), oxolinic acid(OA)는 퀴놀론계 항균제 중에서 1980년대부터 수산용으로 사용되었으며 그람 음성균에 유효한 대표적 합성항균제이다. NA, PA, OA는 Aeromonas hydrophila, A.

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정승희, 최동림, 김진우, 조미라, 지보영, 서정수: Oxolinic acid의 경구투여, 주사 및 약욕에 따른 넙치, 체내 약물동태학적특성. 한국어병학회지 22:125-135, 2009.

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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