[논문]상호정보와 부울대수를 이용한 복합질환의 SNP 상호작용 예측

임상섭; 위규범

doi:10.9708/jksci.2010.15.11.215

상호정보와 부울대수를 이용한 복합질환의 SNP 상호작용 예측
Prediction of SNP interactions in complex diseases with mutual information and boolean algebra 원문보기

韓國컴퓨터情報學會論文誌 = Journal of the Korea Society of Computer and Information, v.15 no.11, 2010년, pp.215 - 224

초록
AI-Helper

대부분의 만성질환은 다수의 유전자-유전자 사이의 상호작용에 의해서 발병하는 복합질환이다. 복합질환의 발병에 관여하는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)과 유전자 사이의 상호작용을 찾아내는 연구는 질환의 예방과 치료에 기여한다. 기존의 연구 방법은 주로 특정 유전자 내 SNP 조합을 찾아내는 데 그치고 있다. 본 연구에서는 SNP 조합의 구성원 사이에 일어나는 구체적인 상호작용을 나타내는 부울식을 찾는 방법을 제시한다. 본 논문에서 제안하는 방법은 두 단계로 이루어진다. 제 1 단계에서는 엔트로피에 기반한 상호정보를 이용하여 발병에 관여하는 SNP 조합을 찾는다. 제 2단계에서는 제 1 단계에서 찾은 SNP 조합으로 이루어지는 부울식 중에서 발병 예측정확도가 가장 높은 부울식을 찾는다. 제안한 방법을 임상자료에 적용하여 그 효율성을 실험하였으며 기존 연구들과 장단점을 비교하였다.

Abstract ▼ AI-Helper

Most chronic diseases are complex diseases which are caused by interactions of several genes. Studies on finding SNPs and gene-gene interactions involved in the development of complex diseases can contribute to prevention and treatment of the diseases. Previous studies mostly concentrate on finding only the set of SNPs involved. In this study we suggest a way to see how these SNPs interact using boolean expressions. The proposed method consists of two stages. In the first stage we find the set of SNPs involved in the development of diseases using mutual information based on entropy. In the second stage we find the highest accuracy boolean expression that consists of the SNP set obtained in the first stage. We experimented with clinical data to demonstrate the effectiveness of the proposed method. We also compared the differences between our method and the previous results on the SNP associations studies.

주제어

AI 본문요약
AI-Helper

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문제 정의

본 연구에서는 AIA의 특성 SNP을 찾기 위하여 AIA를 환자군으로 설정하고 ATA를 대조군으로 설정하여 실험하였다. 246명의 자료에서 AIA는 94명, ATA는 152명이다.
본 연구에서는 부울식(boolean expression)을 사용하여 상호작용을 표현하고 발병에 관여하는 SNP들을 상호정보(mutual information)을 이용하여 규명하는 복합적인 접근법을 제시한다.
기존의 SNP 상호작용 분석 방법들은 상호작용이 존재하는 SNP의 조합을 찾아내는 데 그치고 있다. 본 연구에서는 부울식을 이용하여 구체적인 상호작용을 표현하도록 함으로서 SNP 상호작용의 생물학적인 의미를 분석하기 용이하도록 하였다. SNP 상호작용의 생물학적인 의미를 분석하는 방법은 최근에 시도되고 있는 다양한 개인의 질병 위험도 분석 및 진단 시스템 개발 연구에도 적용할 수 있다[23, 24].
서론에서 언급한 바와 같이 대부분의 기존 SNP 연관성 연구는 발병에 관여하는 SNP의 조합을 찾아내지만 어떠한 상호작용인지 설명하지 못한다. 본 연구에서는 상호작용을 부울 식으로 표현하여 상호작용의 생물학적 의미를 유추할 수 있는 단서를 제공한다.
그러나 전체게놈을 대상으로 할 경우에는 n 값이 50만 이상이 되므로 실제로 계산 불가능하다. 본 연구팀은 n 값이 매우 큰 경우에 상호정보가 높은 k 개의 SNP을 선정하는 방법에 대한 연구를 진행하고 있다.
선정된 k 개의 SNP 조합으로 이루어지는 모든 부울식의 개수는 다음과 같다. 부울식을 나타내는 이진트리를 생각해보자. 우선 k 개의 단말노드(leaf node)를 가지는 이진트리의 개수는 k-1 번째 Catalan number # 이다 [22].

가설 설정

본 연구에서는 각 SNP이 우성모델 또는 열성모델로 나타난다고 가정했으며 SNP의 상호작용을 나타내는 부울식을 탐색하는 것과 더불어 각 SNP이 우성모델인지 열성모델인지도 탐색한다.

제안 방법

(3) 이진트리의 단말노드에 있는 각 SNP에 우성모델, 열성모델, 우성모델의 부정(NOT), 열성모델의 부정(NOT)의 4 가지 모델을 적용한다.
부울식의 정확도는 그 부울식이 환자군과 대조군을 얼마나 정확하게 분류하는 가를 뜻한다. 2개 SNP 조합, 3개 SNP 조합, 4개 SNP 조합, 5개 SNP 조합의 경우를 수행하였다.
MDR은 현재 가장 널리 사용되는 SNP 연관성 연구 방법이므로 본 연구의 결과와 비교하였으며, GABA는 SNP들의 부울식을 사용한다는 면에서 본 연구의 내용과 유사하므로 비교하였다. 제 1 장 서론에서 언급한 기존의 연구방법들과 본 연구에서 제안하는 방법의 차이점을 아래의 표8에 정리하였다.
우선 k 개의 단말노드(leaf node)를 가지는 이진트리의 개수는 k-1 번째 Catalan number # 이다 [22]. 각 이진트리에서 단말노드가 나타내는 각 SNP에 대해서 우성 모델(dominant model)과 열성 모델(recessive model)의 두 가지 경우를 적용하고 또한 여기에 부정(NOT)를 적용해 봄으로써, 경우의 수가 2^2k 이다. 각 이진트리의 각 내부노드 (internal node)에는 AND와 OR를 적용해 봄으로써 경우의 수가 2^k-1 이다.
기존의 SNP 상호작용 연구들은 대부분 5개 이하 조합을 대상으로 하므로, 본 연구에서도 SNP의 2개 조합, 3개 조합, 4개 조합, 5개 조합의 경우만 조사하였다. 그러나 본 연구에서 제안하는 방법은 6개 이상의 SNP 조합의 경우로도 확장 가능하다.
기존의 연구 방법과 비교하고 제안하는 방법의 시간 효율성을 분석한다.
따라서 각 SNP이 단독으로 환자군/대조군과 직접적인 연관이 있다고 말할 수 없다. 본 연구에서 제안하는 방법은 복수 SNP의 상호작용과 환자군/대조군 구분의 연관성을 분석한다.
본 연구에서 제안하는 방법은 제 1 단계로 정규상호정보가 높은 SNP 조합을 찾아내고 제 2 단계로 각 조합에 속한 SNP 들로 이루어진 부울식 중에서 발병 예측정확도가 높은 식을 찾는다. 제 1 단계에서는 k 개로 이루어지는 SNP의 모든 조합에 대해서 normalized mutual information을 계산하여 이중 상위 20위 까지의 SNP 조합을 선정한다.
본 연구에서는 복합질환(complex disease)의 발병에 관여하는 SNP들의 상호작용을 밝히기 위해서 상호정보와 부울 식을 이용하였다. 제 1 단계에서 상호정보가 높은 SNP의 조합을 선택하고 제 2 단계에서 선택된 SNP들의 상호작용을 나타내는 부울식 중에서 발병 예측 정확도가 높은 식을 선정하였다.
제 1 단계에서는 k 개로 이루어지는 SNP의 모든 조합에 대해서 normalized mutual information을 계산하여 이중 상위 20위 까지의 SNP 조합을 선정한다. 제 2 단계에서는 각 SNP 조합으로 이루어지는 모든 부울식을 생성하고 각 부울식의 발병 예측정확도를 측정한다. 이 중에서 예측정확도가 가장 높은 부울식을 선정한다.
제 3.2 절에서 사용한 것과 같은 임상자료에 MDR을 적용하여 보았다.

대상 데이터

본 연구에서는 AIA의 특성 SNP을 찾기 위하여 AIA를 환자군으로 설정하고 ATA를 대조군으로 설정하여 실험하였다. 246명의 자료에서 AIA는 94명, ATA는 152명이다.
SNP-chip에서 얻어 전처리 과정을 거친 약 26만개 SNP중에서 임상연구자가 과거 연구 결과와 임상 실험 정보를 이용하여 선별한 25개의 SNP를 사용하였다.
임상 자료는 본 연구자 소속기관 부속병원의 천식관련 SNP 데이터를 이용하였다. 임상 자료는 총 246명에 대한 25개 SNP의 유전형(genotype)으로 이루어진다.

데이터처리

표 1은 각 SNP의 p-value이다. 각 SNP의 유전형(genotype)과 대립유전자(allele)의 p-value는 각 SNP과 환자군/대조군의 연관성을 카이-스퀘어(chi-square) 검정으로 측정하였다. 연관성 분석에서 유의 수준(significance level)을 0.
실제 임상자료를 사용하여 제안한 방법의 효율성을 검증하였다. 현재 가장 널리 사용되는 SNP 상호작용 분석 방법인 MDR보다 다소 높은 정확도를 보였다.

이론/모형

상호정보 MI(X, Y)의 값은 X와 Y의 연관성에 의해서도 영향을 받지만 X와 Y 의 자체 엔트로피 값 H(X)와 H(Y)에 의해서도 영향을 받는다. 따라서 본 연구에서는 X와 Y의 연관성을 나타내기 위해 MI(X, Y)를 H(X) + H(Y) 로 나눈 정규상호정보 (normalized mutual information) NMI(X, Y)을 사용한다[10].
본 연구에서는 복합질환(complex disease)의 발병에 관여하는 SNP들의 상호작용을 밝히기 위해서 상호정보와 부울 식을 이용하였다. 제 1 단계에서 상호정보가 높은 SNP의 조합을 선택하고 제 2 단계에서 선택된 SNP들의 상호작용을 나타내는 부울식 중에서 발병 예측 정확도가 높은 식을 선정하였다.

성능/효과

SNP 수에 따라 가장 높은 예측 정확도를 보이는 SNP 의 조합을 보여준다. SNP 수가 2 개인 경우는 MDR과 MIBA 가 전혀 다른 조합을 선정하였으나, SNP 수가 3, 4, 5 개인 경우에는 MDR과 MIBA가 조합을 이루는 원소가 꼭 한 개만 달라서 두 가지 방법이 유사한 결론에 도달함을 알 수 있다. 예측 정확도 면에서는 MIBA가 MDR에 비해 약간 높음을 볼 수 있다.
기존의 SNP 상호작용 연구들은 대부분 5개 이하 조합을 대상으로 하므로, 본 연구에서도 SNP의 2개 조합, 3개 조합, 4개 조합, 5개 조합의 경우만 조사하였다. 그러나 본 연구에서 제안하는 방법은 6개 이상의 SNP 조합의 경우로도 확장 가능하다.
기존의 방법에 비하여 본 연구에서 제안한 방법의 주된 장점은 주어진 SNP 조합이 상호작용을 가진다는 사실에서더 나아가 그 상호작용이 호혜적인지 배타적인지를 나타냄으로서 그 SNP이 위치하는 유전자의 신호전달경로(signal pathway)상에서의 기능을 유추할 수 있는 단서를 제공한다는 점이다.
반면에 MIBA는 모든 부울식을 표현할 수 있다. 둘째로 GABA는 유전자 알고리즘을 사용하므로 예측 정확도가 가장 높은 부울식을 찾아낸다는 보장이 없다. MIBA는 상호정보가 높은 SNP 조합을 가지고 모든 가능한 부울식을 다 조사하므로 예측 정확도가 가장 높은 부울식을 찾아낼 수 있다.
GABA는 전체 SNP을 대상으로 유전자 알고리즘을 사용하므로 수많은 SNP을 다루어야 하는 GWAS로 확장하기 어렵다. 반면에 본 연구에서 제안하는 MIBA는 중요 SNP 들을 먼저 골라내는 필터 알고리즘을 사용함으로서 GWAS로 확장할 수 있는 가능성을 가지고 있다.
SNP 수가 2 개인 경우는 MDR과 MIBA 가 전혀 다른 조합을 선정하였으나, SNP 수가 3, 4, 5 개인 경우에는 MDR과 MIBA가 조합을 이루는 원소가 꼭 한 개만 달라서 두 가지 방법이 유사한 결론에 도달함을 알 수 있다. 예측 정확도 면에서는 MIBA가 MDR에 비해 약간 높음을 볼 수 있다.
MDR은 분석 결과를 룩업테이블(lookup table)의 형태로 보여줌으로서 그 생물학적 의미를 해석하기 힘든 단점을 가지고 있다. 이에 비하여 본 연구에서 제안하는 방법은 SNP 상호작용을 부울식으로 표현함으로서, 생물학적인 의미를 유추하기 편리하다는 장점을 가지고 있다.
실제 임상자료를 사용하여 제안한 방법의 효율성을 검증하였다. 현재 가장 널리 사용되는 SNP 상호작용 분석 방법인 MDR보다 다소 높은 정확도를 보였다.

후속연구

최근에 SNP 상호작용 분석 연구는 50만개 이상의 SNP 을 조사하는 전체게놈 연관성 연구(GWAS)로 발전하고 있다. 추후 연구과제는 제안한 방법을 개선하여 GWAS로 확장할 수 있는 방안을 개발하는 것이다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	복합질환이란 무엇인가?	복합질환(complex disease)은 여러 유전자들의 복합적인 상호작용(interaction)에 의하여 발병하는 질환을 뜻한다. 많은 사람들이 고통 받고 있는 고혈압, 당뇨, 천식, 비만 등 대부분의 만성질환은 복합질환으로서, 특정한 복합질환의 발병에 관여하는 유전자들을 밝혀내는 것은 매우 중요하고 의미있는 작업이다.
	유전자-유전자 상호작용 및 유전자-환경요인 상호작용을 찾아내는 작업에 주로 쓰이는 방법은?	유전자-유전자 상호작용 및 유전자-환경요인 상호작용이 라는 복잡성으로 인하여 발병에 관여하는 유전자들을 찾아내는 작업은 많은 어려움이 따른다. 주로 쓰이는 방법은 유전정보의 개인차를 나타내는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)과 질병의 연관성을 분석하는 SNP 연관성 연구(SNP association study)이다.
	발병에 관여하는 유전자들을 찾아내는 작업에 어려움이 많은 이유는?	유전자-유전자 상호작용 및 유전자-환경요인 상호작용이 라는 복잡성으로 인하여 발병에 관여하는 유전자들을 찾아내는 작업은 많은 어려움이 따른다. 주로 쓰이는 방법은 유전정보의 개인차를 나타내는 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism; SNP)과 질병의 연관성을 분석하는 SNP 연관성 연구(SNP association study)이다.

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김광백, 우영운, "개선된 퍼지 ART 알고리즘을 이용한 한방 자가 진단 시스템," 한국컴퓨터정보학회논문지, 제 15권, 제 2호, 27-34쪽, 2010년 2월.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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