Backgrounds : Stroke is characterized by loss of brain functions due to a disturbance in the blood vessels supplying blood to the brain, and classified into hemorrhage and ischemia. Stroke is known to be affected by genetic factors and other diseases such as hypertension and cardiovascular diseases....
Backgrounds : Stroke is characterized by loss of brain functions due to a disturbance in the blood vessels supplying blood to the brain, and classified into hemorrhage and ischemia. Stroke is known to be affected by genetic factors and other diseases such as hypertension and cardiovascular diseases. However, the distinctive association between stroke and genetic variations has not discovered yet. Objectives : This study investigated the effects of fibrinogen level and genetic variations in FGA (Fibrinogen alpha chain) gene on stroke in Korean stroke patients and controls. Methods : DNA samples from 674 stroke patients diagnosed by Oriental medical hospitals and 267 controls were used in this study. Two common single nucleotide polymorphism(SNP) with high minor allele frequency(MAF), rs2070011G/A of promoter region and nonsynonymous rs6050A/G of exon 5 in FGA gene, were targeted for Taqman genotyping. Because the TOAST classification is important to the factors and symptoms of stroke, ischemic patients were further classified into five subtypes using diagnosis and clinical data. One-way ANOVA and chi-square test were used for clinical data and genetic association, respectively. Haploview v4.1 program was used for linkage disequilibrium(LD), haplotype and haplotype block analysis. Results : The levels of red blood cells and fibrinogen from clinical data were shown to be significant factors for the sub-groups of TOAST classification. No significant associations of stroke, hemorrhage, ischemic and subtypes of TOAST with rs2070011 and rs6050 of FGA gene were found(P > 0.05). However, rs2070011 in promoter region and nonsynonymous rs6050 in exon 5 which produce the amino acid change from threonine to alanine showed a haplotype block and three haplotypes of A-G, G-A, A-A, suggesting that rs2070011 and rs6050 might be co-segregated in generic recombination. Although A-A haplotype of stroke patients showed 64-69% low frequency compared to controls, there was no significant association between stroke and haplotype(P > 0.05). Conclusion : This study showed that there was no significant association between stroke and two SNP of rs2070011G/A and nonsynonymous rs6050A/G in FGA gene. However, these two SNP compose a haplotype block and three haplotypes of A-G, G-A, A-A. This finding suggests that rs2070011 and rs6050 are so close as to be positioned as linkage disequilibrium. Nevertheless, no significant association between haplotypes and stroke was found.
Backgrounds : Stroke is characterized by loss of brain functions due to a disturbance in the blood vessels supplying blood to the brain, and classified into hemorrhage and ischemia. Stroke is known to be affected by genetic factors and other diseases such as hypertension and cardiovascular diseases. However, the distinctive association between stroke and genetic variations has not discovered yet. Objectives : This study investigated the effects of fibrinogen level and genetic variations in FGA (Fibrinogen alpha chain) gene on stroke in Korean stroke patients and controls. Methods : DNA samples from 674 stroke patients diagnosed by Oriental medical hospitals and 267 controls were used in this study. Two common single nucleotide polymorphism(SNP) with high minor allele frequency(MAF), rs2070011G/A of promoter region and nonsynonymous rs6050A/G of exon 5 in FGA gene, were targeted for Taqman genotyping. Because the TOAST classification is important to the factors and symptoms of stroke, ischemic patients were further classified into five subtypes using diagnosis and clinical data. One-way ANOVA and chi-square test were used for clinical data and genetic association, respectively. Haploview v4.1 program was used for linkage disequilibrium(LD), haplotype and haplotype block analysis. Results : The levels of red blood cells and fibrinogen from clinical data were shown to be significant factors for the sub-groups of TOAST classification. No significant associations of stroke, hemorrhage, ischemic and subtypes of TOAST with rs2070011 and rs6050 of FGA gene were found(P > 0.05). However, rs2070011 in promoter region and nonsynonymous rs6050 in exon 5 which produce the amino acid change from threonine to alanine showed a haplotype block and three haplotypes of A-G, G-A, A-A, suggesting that rs2070011 and rs6050 might be co-segregated in generic recombination. Although A-A haplotype of stroke patients showed 64-69% low frequency compared to controls, there was no significant association between stroke and haplotype(P > 0.05). Conclusion : This study showed that there was no significant association between stroke and two SNP of rs2070011G/A and nonsynonymous rs6050A/G in FGA gene. However, these two SNP compose a haplotype block and three haplotypes of A-G, G-A, A-A. This finding suggests that rs2070011 and rs6050 are so close as to be positioned as linkage disequilibrium. Nevertheless, no significant association between haplotypes and stroke was found.
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문제 정의
뇌중풍 환자 674명과 정상인 267명을 대상으로 피브리노겐의 수치 및 피브리노겐 알파 유전자(FGA)에서의 조절 부위에 위치한 rs2070011와 exon에 위치한 rs6050 변이가 뇌중풍에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. TOAST 분류한 집단에서 적혈구 및 피브리노겐에서 유의한 차이를 보여주었는데(p<0.
본 연구 결과에서는 FGA 유전자에서 MAF의 빈도가 높은 rs2070011G/A와 rs6050A/G의 한국인 MAF를 처음으로 분석하였다. rs2070011G/A의 경우, 인종간 차이가 크게 나타나는데, 아프리카인에서 아주 낮은 반면 동양인에서 높게 나타나고 있다.
이에 본 연구에서는 대규모 뇌중풍 환자의 피브리노겐 수치 및 알파 사슬 유전자의 발생빈도가 높은 아미노산 변형 Thr331Ala 및 조절부위에서의 유전자변이와 뇌중풍과의 연관 관계를 밝히고자 하였다.
제안 방법
05). 다음으로 뇌중풍을 출혈성과 허혈성으로 분류하여, 각 집단과 정상인 혹은 두 집단 사이의 SNP와의 연관관계를 알아보았다. 그러나 이 집단들 간의 비교에서도 유의한 연관성이 나타나지 않았다(P > 0.
다음으로 뇌중풍의 높은 비율을 차지하고 있는 허혈성 환자의 TOAST 분류에 의한 각 집단 사이에서의 연관성을 살펴보기로 하였다(Table 5A). 허혈성 환자를 TOAST 분류한 후, 세부집단과 각 SNP와의 연관성을 확인하였는데, 기타원인(SOE)과 원인불명(SUE) 두 집단은 각각 7명씩으로 그 숫자가 적어서 분석대상에서 제외하였다.
먼저 뇌중풍 환자와 정상인에서 두 개의 SNP와의 연관성을 살펴보았다(Table 4). 뇌중풍과 정상인과의 비교를 보면, rs2070011의 G/A중 A가 나타나는 빈도가 뇌중풍 환자에서 0.
한방병원의 특성상 출혈성 환자의 수가 적은 관계로 한국한의학연구원으로부터 35명 출혈성환자의 혈액샘플을 분양받았으며, Exgene Blood SV(GeneAll, Korea)를 이용하여 DNA를 추출하였다. 환자들의 임상정보 중, 적혈구(RBC), 백혈구(WBC), 피브리노겐 등의 혈액 성분의 임상정보를 이용하였다.
대상 데이터
양방 통합 Case Report Form을 이용하여 진단되었으며, 피실험자의 동의를 구하고, 윤리위원회의 심의를 거쳐 익명 처리되었다. 모든 연구에 사용된 시료는 경희대 한의학임상연구 및 유전체선터에서 보관중인 674명의 뇌혈관 질환 환자들의 DNA를 이용하였다. 한방병원의 특성상 출혈성 환자의 수가 적은 관계로 한국한의학연구원으로부터 35명 출혈성환자의 혈액샘플을 분양받았으며, Exgene Blood SV(GeneAll, Korea)를 이용하여 DNA를 추출하였다.
본 연구는 경희대, 동국대, 경원대 한방병원 (2006년 3월∼2008년 8월)에서 모집된 것으로, 발병 1개월 이내 뇌중풍 환자들을 대상으로 한․양방 통합 Case Report Form을 이용하여 진단되었으며, 피실험자의 동의를 구하고, 윤리위원회의 심의를 거쳐 익명 처리되었다.
미국 국립보건원인 NCBI의 dbSNP 데이터베이스에서 사람의 FGA 유전자를 확인한결과 현재까지 총 66개의 DNP가 등록되어 있었다(Build 130기준). 이중에서 유전자 조절부위에 위치하며, minor allele frequency(MAF)가 높은 rs2070011 G/A와 rs6050 A/G를 타겟 SNP로 선정하였다(Table 1). 특히, 이 두 개의 SNP는 질병과의 연관성이 보고된 SNP이기도 하였다.
모든 연구에 사용된 시료는 경희대 한의학임상연구 및 유전체선터에서 보관중인 674명의 뇌혈관 질환 환자들의 DNA를 이용하였다. 한방병원의 특성상 출혈성 환자의 수가 적은 관계로 한국한의학연구원으로부터 35명 출혈성환자의 혈액샘플을 분양받았으며, Exgene Blood SV(GeneAll, Korea)를 이용하여 DNA를 추출하였다. 환자들의 임상정보 중, 적혈구(RBC), 백혈구(WBC), 피브리노겐 등의 혈액 성분의 임상정보를 이용하였다.
데이터처리
TOAST 분류에 의한 세부집단간의 유의성은 one-way ANOVA test를 이용하였다. P값이 양측검정으로 0.
05 이하일 때 통계적으로 유의한 차이를 보이는 것으로 하였다. 뇌중풍 환자의 출혈성/허혈성 및 TOAST 분류법에 의해 분류된 각 세부집단에 대한 SNP와의 연관성 분석은 chi-square test를 이용하였다. 한편, linkage disequilibrium(LD), haplotype block(haploblock) 및 haplotype 분석을 위해서는 Haploview v4.
이론/모형
본 연구에서는 여러 유전자형 분석방법 중, TaqMan 방법을 이용하였다. Genotyping Assays는 5’ nuclease assays원리를 이용하여 두 개의 allele을 구별하는 genotyping 방법이다.
성능/효과
이 프로그램은 유전자형 분석 결과에서 얻은 각 환자 및 정상인의 유전자형 데이터를 입력시켜 LD 및 haplotype을 확인할 수 있으며, haplotype block 까지 시각적으로 보기 용이하게 되어있어 LD 및 haplotype 분석에 많이 이용되고 있다.15) TOAST 분류에 의한 기타원인(SOE)과 원인불명(SUE)은 샘플수가 작아 통계분석에서 제외하였다.
2,3) 여자보다 남자에게서 발병확률이 1.25배가 높은데, 여자의 평균수명이 남자보다 길어 남자보다 여자가 뇌중풍으로 사망하는 경우가 많다. 뇌중풍은 유전적 경향을 보이고, 가족의 경우 환경 또는 생활습관이 비슷하기 때문에 가족력 또한 중요한 위험 요인으로, 어머니가 뇌중풍으로 사망한 경우 그 자식은 뇌중풍 발병률이 3배 증가한다.
이것은 각 변이가 독립적인 유전자 재배열을 일으키는 것이 아니라, 두 개의 변이가 유전적으로는 서로 가깝게 위치하고 있는 관계로 불균형한 연관관계 관계로 유전자 재배열이 일어나는 것을 의미한다. FGA 유전자의 rs2070011G/A와 rs6050A/G에 의해 A-G, G-A, A-A의 3개의 haplotype이 형성되었으며 정상에 비해 뇌중풍 혹은 TOAST 세부집단에서 약간의 빈도차이가 나타났으나, 모든 집단간에서의 연관성은 나타나지 않았다. 연구결과에 따르면, 정상 심장박동(sinus rhythm)에서는 Thr312Ala의 유전자형에 따라 뇌중풍후 사망률에 차이가 없는 반면, 심방세동(atrial fibrillation)을 가진 환자의 경우 Ala312 변이가 낮을수록 뇌중풍후 사망률이 높음이 나타났다(Fig 3).
그리고 rs2070011의 G/A와 rs6050의 A/G에 의해 3개의 haplotype인 A-G, G-A, A-A가 형성되었다. Haplotype에 따른 각 집단 간의 연관성을 살펴본 결과, 뇌중풍과 정상과의 비교의 경우 뇌중풍 환자의 A-A의 빈도가 정상에 비해 69% 수준으로 낮았으나 통계적으로 유의한 연관성은 나타나지 않았다.
Haplotype에 따른 각 집단간의 연관성 분석을 살펴본 결과, A-G와 G-A 의 haplotype은 각 그룹간 빈도의 차이가 없는 반면, 환자에서의 A-A는 정상에 비해 64∼69% 정도의 수준으로 낮게 나타났다.
LD 및 haplotype의 분석 결과, rs2070011과 rs6050은 비록 FGA 유전자의 조절부위와 exon 5번에 각각 위치하여 4,300 base pairs 정도 떨어져 있음에도 불구하고, haplotype block을 형성하여 같은 단위로 유전되는 경향을 보여주었다. 이것은 각 변이가 독립적인 유전자 재배열을 일으키는 것이 아니라, 두 개의 변이가 유전적으로는 서로 가깝게 위치하고 있는 관계로 불균형한 연관관계 관계로 유전자 재배열이 일어나는 것을 의미한다.
SVO 환자가 정상인에 비해, rs2070011과 rs6050에서 각각 7.2%, 4.1% 정도 높게 나타나는 경향이 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다(P > 0.05).
뇌중풍 환자 674명과 정상인 267명을 대상으로 피브리노겐의 수치 및 피브리노겐 알파 유전자(FGA)에서의 조절 부위에 위치한 rs2070011와 exon에 위치한 rs6050 변이가 뇌중풍에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. TOAST 분류한 집단에서 적혈구 및 피브리노겐에서 유의한 차이를 보여주었는데(p<0.05), 이것은 특히 허혈성 환자의 TOAST 분류군에서 유전적 변이와의 연관성이 나타난다면 중요한 근거를 제시할 수 있을 것으로 기대하였으나, rs2070011와 rs6050에서의 유전자 변이와의 연관성 분석결과 유의한 관계가 나타나지 않았다(p>0.05).
rs2070011G/A와 rs6050A/G의 본 연구에서 관찰된 한국인에서의 MAF는 각각 0.472와 0.499로 dbSNP(Fig. 2)에 약 2∼3% 높게 나타났으나 큰 차이는 없다.
개인의 유전자형을 입력한 후, haploview v4.1 프로그램을 이용하여 LD 및 haplotype을 분석한 결과, rs2070011과 rs6050은 유전되는 과정에서 haplotype block을 형성하여 같은 단위로 유전될 가능성이 높은 것으로 나타났다(Fig 3). 각 집단간의 비교에서 비슷한 결과의 linkage disequilibrium이 나타나는 것으로 확인되었다.
05). 그러나 LD 및 haplotype을 분석한 결과, rs2070011과 rs6050은 haplotype block 을 형성하여 같은 단위로 유전될 가능성을 보여주었다. 즉, 각 변이가 독립적인 유전자 재배열의 관계에 있는 것이 아니라 유전적으로 서로 가깝게 위치하고 있어 불균형한 연관관계 관계를 형성하며 함께 유전자 재배열에 참여하고 있음을 의미한다.
그러나 각 SNP에서 뇌중풍과 정상인의 MAF 사이의 연관성에 대한 영향은 유의한 차이가 나타나지 않아 각 SNP는 뇌중풍의 발병에 감수성을 미치지 않는 것으로 나타났다(P > 0.05).
이 경우, 피브리노겐의 또 다른 구성원인 fibrinogen beta chain 혹은 피브리논겐의 발견을 조절하는 다른 유전자들에서의 유전적 변이가 관여할 수 있을 것이다. 둘째, 뇌중풍 환자 674명 혹은 출혈성/허혈성, TOAST 환자 및 정상인 267의 수가 통계적 정확성을 나타내기에는 부족한 것일 수도 있다. 그러나 각 집단에서의 MAF가 거의 비슷하기 때문에 이와 같은 가능성은 거의 없을 것으로 추측된다.
01%인 점을 감안하면 이러한 SNP의 차이는 질병발생에 커다란 영향을 미치게 된다. 따라서 본 연구에서 rs2070011G/A와 rs6050A/G 각각의 변이 및 haplotype은 한국인 뇌중풍과 연관성이 없게 나타났지만, 서양인 환자에서 피브리노겐 수치와 뇌중풍과 관계가 보고된 만큼 본 연구에서 타깃으로 하는 두 개의 SNP 및 haplotype에 대한 다른 인종에서의 연관성이 있는지는 미지수이다.
또한 출혈성 및 뇌실질내 출혈성(intraparenchymal hemorragic) 뇌중풍 환자에서 fibrinogen의 농도가 가장 낮은 환자들에 비해 가장 높은 수치의 환자들이 2∼3배 많은 것으로 나타났다.
반면, TOAST 분류에 의한 5개 세부집단에서의 혈액 성분에 대한 임상결과를 비교해 본 결과(Fig. 4), 적혈구(P = 0.032)와 피브리노겐(P = 0.003)에서 TOAST 집단별로 유의한 차이를 보여주었는데, 피브리노겐의 경우 LAA>CE>SVO 순으로 높게 나타났다.
rs6050A/G의 경우는 유럽인인 백인에서 낮게 나타나고 있다. 본 연구결과인 한국인의 경우, 중국인에 비해 일본인과 더 비슷한 빈도가 나타나는 것으로 나타나는데, 이러한 결과는 질병과 관련된 경향성 및 약물처방에 있어서 인종간 외에도 민족적인 차원에서 한국인과 일본인은 비슷한 유전적 특성을 갖는 것을 의미한다. 따라서 rs2070011와 rs6050에 대한 일본인에서의 연구결과가 만약 보고 된다면 더욱 정확한 연관성을 밝히는데 도움이 될 것이다(Table 8).
우선 2개 SNP에 대한 전체 genotyping 결과(Fig. 7), 941명 중 rs2070011G/A의 경우 10명이 genotyping 되지 않아 성공률이 99.0%이었고, rs6050A/G의 경우 5명이 genotying 되지 않아 성공률은 99.5%으로, 전체적으로 유전자형 분석이 99% 이상으로 높게 나타났다. rs2070011G/A와 rs6050A/G의 본 연구에서 관찰된 한국인에서의 MAF는 각각 0.
1이라는 소프트웨어를 이용하였다. 이 프로그램은 유전자형 분석 결과에서 얻은 각 환자 및 정상인의 유전자형 데이터를 입력시켜 LD 및 haplotype을 확인할 수 있으며, haplotype block 까지 시각적으로 보기 용이하게 되어있어 LD 및 haplotype 분석에 많이 이용되고 있다.15) TOAST 분류에 의한 기타원인(SOE)과 원인불명(SUE)은 샘플수가 작아 통계분석에서 제외하였다.
뇌중풍, 출혈성/허혈성, TOAST 세부집단 및 정상인 모든 집단에서 서로 간의 연관성 분석에서 어떠한 연관관계가 나타나지 않았는데, 그 이유는 두 가지로 요약된다. 첫째, 결과에서 처럼 TOAST 분류 집단에서 실제로 유의한 피브리노겐의 수치가 났지만, FGA의 rs2070011와 rs6050과는 연관성이 없다는 것이다. 이 경우, 피브리노겐의 또 다른 구성원인 fibrinogen beta chain 혹은 피브리논겐의 발견을 조절하는 다른 유전자들에서의 유전적 변이가 관여할 수 있을 것이다.
한편, 허혈성의 TOAST 분류군 중 LAA 환자는 정상과 비슷한 빈도의 A-A haplotype이 나타나는 반면, CE는 정상보다 높고, SVO는 낮게 나타났다. 그러나 역시 모든 집단 사이의 비교에서 통계적으로 유의한 연관성은 나타나지 않았다(Table 7, P > 0.
허혈성 환자의 TOAST 분류집단 사이에서의 연관성을 살펴본 결과, SVO 환자의 경우 rs2070011과 rs6050에서 정상인에 비해 4.1∼7.2% 정도 높게 나타나는 경향이 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다(p>0.05).
후속연구
그리고 FGA 유전자의 Thr312Ala polymorphism에 따라 혈액의 clot structure 및 fibrin의 구조에 변화가 생기는데(Fig 4),18) 이러한 기능적 변화가 직접적으로 뇌중풍에 영향을 미치는지는 추가적인 연구가 필요한 것으로 보인다
17) 이러한 결과는 본 연구결과인 haplotype A-A의 빈도가 뇌중풍 환자에서 낮게 나타나는 것과 비슷한 경향을 나타내고 있는데, 다시 말해 rs6050의 돌연변이형태인 Ala312가 뇌중풍에 직접적으로 연관성이 없더라도 뇌중풍과 관련된 다른 세부적인 생리적 활성에 영향을 준다고 추측할 수 있다. 그리고 더 많은 환자들을 대상으로 통계적 정확성을 높여 연관성을 확인한다면 haplotype A-A의 낮은 빈도가 뇌중풍의 발병에 영향을 미칠 수 있다는 결과가 도출될 수도 있을 것이라 추측 된다.
본 연구결과인 한국인의 경우, 중국인에 비해 일본인과 더 비슷한 빈도가 나타나는 것으로 나타나는데, 이러한 결과는 질병과 관련된 경향성 및 약물처방에 있어서 인종간 외에도 민족적인 차원에서 한국인과 일본인은 비슷한 유전적 특성을 갖는 것을 의미한다. 따라서 rs2070011와 rs6050에 대한 일본인에서의 연구결과가 만약 보고 된다면 더욱 정확한 연관성을 밝히는데 도움이 될 것이다(Table 8).
단일염기다형성(single nucleotide polymorphisms, SNP)은 인간 개체별로 게놈상의 염기서열이 동일하지 않은 것이 약 1천개의 염기중 1개 정도의 빈도로 나타나는 현상이다. 따라서 특정 유전질환의 원인이 되는 유전정보상의 변이는 개인별로 다를 것이므로 질병의 예방과 치료를 위해서는 개인의 유전 특성에 맞는 약을 개발해 제공할 수 있다고 기대되고 있으며, 이 결과는 모든 질병의 유전적 기초를 밝히는데 중요한 실마리가 될 것으로 보인다.
그리고 최근 연구결과에 따르면 뇌중풍 환자와 피브리노겐과의 연관성에서 뇌중풍 환자의 경우 정상인에 비해 유의하게 높게 나타나는 경향성들이 보고되었다. 비록 본 연구에서는 MAF의 빈도가 높은 rs2070011G/A와 rs6050A/G에서 뇌중풍과 유의한 연관성이 나타나지 않았지만, FGA의 다른 부위 혹은 피브리노rps의 발현을 조절하는 다른 유전자에서의 변이들을 통한 추가 연구가 진행된다면 더욱 정확한 인과관계가 밝혀질 것으로 기대된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
뇌중풍은 무엇인가?
뇌중풍(뇌졸중, stroke)이란 뇌혈관이 혈전이나 색전에 의해서 폐색되거나 또는 뇌혈관 출혈이 발생하여 뇌 혈류에 이상이 생겨서 뇌에 혈액공급이 부족하여 유발되는 신경이상 증상을 말한다. 악성종양 및 심장질환과 함께 성인에 있어서 중요 사망 원인 중에 하나이다.
뇌중풍과 함께 성인 중요 사망 원인에 포함되는 것에는 무엇이 있는가?
뇌중풍(뇌졸중, stroke)이란 뇌혈관이 혈전이나 색전에 의해서 폐색되거나 또는 뇌혈관 출혈이 발생하여 뇌 혈류에 이상이 생겨서 뇌에 혈액공급이 부족하여 유발되는 신경이상 증상을 말한다. 악성종양 및 심장질환과 함께 성인에 있어서 중요 사망 원인 중에 하나이다.1)
뇌중풍의 위험 요인에는 무엇이 있는가?
뇌중풍의 위험 요인으로는 나이, 성별, 인종, 가족력 등의 선척적인 요인과 고혈압, 고지혈증, 당뇨, 흡연 등의 후천적인 요인이 있으며, 나이는 가장 중요한 단일 요인으로 55세 이후에 매 10년씩 뇌중풍 발병 확률이 2배씩 증가한다.2,3) 여자보다 남자에게서 발병확률이 1.
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