[논문]뇌해마배양조직을 이용한 치매 뇌손상 모델에 대한 소풍순기원(疏風順氣元)과 황련해독탕(黃連解毒湯) 처방약재의 신경보호효과 연구

곡경내; 김종우; 정선용; 박지호

[국내논문] 뇌해마배양조직을 이용한 치매 뇌손상 모델에 대한 소풍순기원(疏風順氣元)과 황련해독탕(黃連解毒湯) 처방약재의 신경보호효과 연구
Investigation of Neuroprotective Effect Using Herb Medicine against Dementia related Brain Damage in Organotypic Hippocampal Slice Culture 원문보기

동의신경정신과학회지 = Journal of oriental neuropsychiatry, v.21 no.1, 2010년, pp.43 - 57

곡경내 (경희대학교 한의과대학 신경정신과학교실) , 김종우 (경희대학교 한의과대학 신경정신과학교실) , 정선용 (경희대학교 한의과대학 신경정신과학교실) , 박지호 (경희대학교 동서의학대학원)

Abstract ▼ AI-Helper

Objectives: This study was designed to assess neuroprotective effects of herb medicine against Alzhheimer's disease related brain damage in organotypic hippocampal slice culture. Methods: We induced dementia related brain damage in organotypic hippocampal slices by $\beta$-amyloid. Those slices were treated with herb medicines - Hwangryeonhaedoktang, Sopungsoongiwon. Using by PI staining, the extents of cell death were assessed. After that, we selected the best effective one among those herb medicines and the major components of that medicine were studied to reveal neuroprotective effects and related proteins by using PI stating. Results: In PI staining, Sopungsoongiwon is the best effective herb medicine between Hwangryeonhaedoktang and Sopungsoongiwon. Notopterygii Rhizoma, Corni Fructus, Areca Catechu, Aurantii Fructus Immaturus, Plantaginis Semen is the best effective one among the components of Sopungsoongiwon. Conclusions: We suggested that purgative effect would be the best effetive medicine on dementia related brain damage between clearing heat and toxic materials.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

이에 저자는 기관형적 해마 절편 배양에서 黃連解毒湯, 疏風順氣元을 처리하여 Aβ로 유발된 치매성 뇌세포손상에 대한 보호효과가 있는지 살펴보기 위해 Propidium iodide(PI) 염색을 통해 세포손상정도를 관찰하였고, 또한 黃連解毒湯과 疏風順氣元 각각의 처방 구성약물들을 PI 염색을 통해 세포손상정도를 관찰하여 유의한 결과를 얻었기에 이에 보고 하는 바이다.
을 중풍예방 및 항고혈압 효과와 관련하여 임상시험을 시행하여 유효한 효능이 있는 것으로 보고되었다. 이와 같이 淸熱藥들은 세포를 보호하는 효과가 뛰어난 것으로 보고되어 왔으나, 치매성 뇌손상에 대한 뇌신경세포보호에 대한 효과를 비교 연구한 것은 없었으며, 기존의 많은 연구가 되어있지 않은 분야에서 새로운 약물을 탐색하기 위하여 유의한 치료법을 찾고자 하였다. 이에 저자는 기관형적 해마 절편 배양에서 黃連解毒湯, 疏風順氣元을 처리하여 Aβ로 유발된 치매성 뇌세포손상에 대한 보호효과가 있는지 살펴보기 위해 Propidium iodide(PI) 염색을 통해 세포손상정도를 관찰하였고, 또한 黃連解毒湯과 疏風順氣元 각각의 처방 구성약물들을 PI 염색을 통해 세포손상정도를 관찰하여 유의한 결과를 얻었기에 이에 보고 하는 바이다.
기관형적 해마 절편 배양에 Aβ를 처리하면 해마가 치매에 노출된 것과 유사한 환경이 만들어지므로 본 연구는 이를 이용하여 실험을 진행하였다.
그러므로 Aβ의 축적과 NTFs 형성을 차단할 수 있는 천연물의 검색은 『東醫寶鑑』, 『本草學』, 『天然藥物大辭典』, 『傷寒論』 등에 나타나있는 癲, 癎, 狂, 脫營, 失精, 怔忡, 驚悸, 健忘, 譫語등의 한의학적 신경 질환에 약효가 있는 물질을 중심으로 하는 것이 효과적일 것이다⁵⁴⁾. 이에 저자는 치매로 유발되는 여러 병증 중에 淸熱 또한 중요한 병증으로 보고, 이를 치료하는 대표적 처방으로 淸熱瀉火하는 黃連解毒湯과 淸熱兼潤腸 시키는 疏風順氣元과 각 처방의 구성약물인 단미제를 選定하여 치매에 의한 뇌손상에 대해 보호효과가 가장 좋은 치료법을 찾아내고자 하였다. 疏風順氣元은 大黃, 車前子, 郁李仁, 檳榔, 麻子仁, 兎絲子, 牛膝, 山藥, 山茱萸, 枳殼, 防風, 獨活로 구성된 처방이다.

제안 방법

본 연구에서 채택한 실험방법은 살아 있는 조직 상태와 유사한 환경에서 실험을 하기위하여 ex-vivo를 선택하였다. 실질적으로, In vitro에서의 연구는 실제 생체와의 거리가 멀고, in vivo에서의 연구는 외부환경의 영향을 많이 받는 단점이 있으므로, 기존의 한약 연구들이 임상연구로 이어지는 경우들이 극히 드문 것이 현실이다.
본 실험은 기관형적 해마 절편 배양에 Aβ로 치매성 뇌세포 손상을 유발하고, 黃連解毒湯, 疏風順氣元으로 처리하여 세포보호효과를 알아보았다.
본 실험은 기관형적 해마 절편 배양에 Aβ로 치매성 뇌세포 손상을 유발하고, 黃連解毒湯, 疏風順氣元으로 처리하여 세포보호효과를 알아보았다. 또한 각각의처방인 黃連解毒湯과 疏風順氣元의 각각 구성약물별로 세포보호 효과를 알아보기 위하여 PI 염색을 수행하였다(Fig.1).
이후 黃連解毒湯의 구성약물인 黃芩, 黃連, 黃柏, 梔子와 疏風順氣元의 구성약물인 大黃, 車前子, 郁李仁, 檳榔, 麻子仁, 兎絲子, 牛膝, 山藥, 山茱萸, 枳殼, 獨活 15가지 약재의 시료를 제조하였다. 각각의 구성약물 300 g을 물 1.
배양 준비의 모든 과정은 멸균상태를 유지하기 위해 무균대에서 수행되었다. 7일된 Sprague-Dawley 쥐의 목을 자른 후 빠르게 뇌를 적출하였다. 뇌는 즉각적으로 20 mM HEPES(H-4034, Sigma, St.
한약물에 따른 효과를 보기 위해서 2주간 배양한 기관형적 해마 절편의 영양배지를 영양분이 없는 배지로 바꾸었으며, 뇌독성이 있어 실험동물 뇌에 주입하면 기억력 장애를 유발하는 것으로 알려져 있는 Aβ25)로 세포손상을 유발시켰다.
이것 또한 1시간 전에 처리한 후에 Aβ를 주입하여 72시간 동안 추가 배양 후 관찰하였다(Table Ⅳ).
黃芩, 黃連, 黃柏, 梔子, 大黃, 車前子, 郁李仁, 檳榔, 麻子仁, 兎絲子, 牛膝, 山藥, 山茱萸, 枳殼, 獨活은 약제 효능이 100 μg/ml에서 효과가 보이지 않아서 1 mg/ml로 처리하였다.
대조군은 Aβ 100 μM를 주입하였으며, 실험군은 黃連解毒湯, 疏風順氣元을 Aβ 100 μM 주입 1시간 전 100 μg/ml씩을 처리 후 각각 72, 96시간동안 추가 배양 관찰하였다.
위의 약물처리 방법대로 배양 후에 PI(5 μg/ml)를 각 배양액에 넣고, 1시간이 경과한 후에 PI stained image를 digital CCD camera(Axiocam, Zeiss, Oberko, Germany)가 부착된 형광현미경(fluorescence inverted microscope, Axiovert S 100, Zeiss, Oberko, Germany)으로 찍었다.
黃連解毒湯(H)과 疏風順氣元(S)을 농도별로 Aβ와 함께 처리 후 시간별로 신경세포 보호효과를 비교하였다.
黃連解毒湯의 구성약물인 黃芩, 黃連, 黃柏, 梔子와 疏風順氣元의 구성약물인 大黃, 車前子, 郁李仁, 檳榔, 麻子仁, 兎絲子, 牛膝, 山藥, 山茱萸, 枳殼, 獨活을 선택하여 PI 염색을 실행하였다.
기관형적 해마 절편 배양에서 黃連解毒湯, 疏風順氣元및 처방구성 약물을 처리하여 Aβ로 유발한 치매성 뇌세포 손상에 대한 보호효과를 살펴 본 결과 다음과 같은 결과를 얻었다.

대상 데이터

이 실험에서 사용된 약재는 경희대학교 동서 신의학병원 藥劑科를 통해 구입 정선한 것을 사용하였다. 黃連解毒湯, 疏風順氣元의 처방구성 약물 용량은 다음과 같다(TableⅠ, Ⅱ).
대조군은 Aβ 100 μM를 주입하였으며, 실험군은 黃連解毒湯, 疏風順氣元을 Aβ 100 μM 주입 1시간 전 100 μg/ml씩을 처리 후 각각 72, 96시간동안 추가 배양 관찰하였다. 실험은 5개를 한 군으로 하였다(Table Ⅲ, Fig. 3).
본 연구는 살아 있는 조직 상태와 유사한 환경에서 실험을 하기 위해 Ex-vivo상태인 기관형적 해마 절편 배양을 선택했다. 기관형적 해마 절편 배양⁵⁶⁾은 생후 6-8일된 어린 쥐의 해마 조직을 체외 배양하여 신경 세포들의 형태뿐만 아니라 연접부 연결을 그대로 유지할 수 있는 방법으로 신경세포들이 계속 분화하면서 생체 정상부위에서 관찰되는 것과 매우 흡사한 표현 형태와 외형을 갖춘 조직 기관화가 이루어지기 때문에, 장기간의 생존이 요구되는 실험에 많이 이용되고 있다⁵⁷⁾.

데이터처리

관찰된 PI uptake area는 영상분석프로그램(Scion image beta 4.02 win, Scion Co., Maryland, USA)에 있는 ‘density slice’로 측정하여 신경세포가 죽은 비율을 계산하였다.
PI 형광 현미경으로 관찰한 대조군과 실험군의 72, 96시간 후 신경세포손상 정도를 비교하기 위해 SPSS(Statistical Package for the Social Science, Windows for 10.0 USA)프로그램을 사용하여 Mann-Whitney U test를 시행하였다. P값이 0.

성능/효과

얻어진 여액을 모두 합하여 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤 다시 동결건조를 통해 수분을 완전히 제거하여 건조된 추출물을 얻었다. 동결건조 했을 때 최종적으로 얻은 시료량은 黃連解毒湯 3.13 g(수득율 15.65%), 疏風順氣元 4.75 g(수득율 9.69%), 이었다. 이 약물을 실험할 때 마다 생리 식염수를 사용하여 실험에 필요한 농도로 희석한 후 0.
얻어진 여액을 모두 합하여 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤 다시 동결건조를 통해 수분을 완전히 제거하여 건조된 추출물을 얻었다. 동결건조 했을 때 최종적으로 얻은 시료량은 黃芩 4.3849 g(수득율 43.849%), 黃連 1.8559 g(수득율 18.559%), 黃柏 2.2372 g(수득율 22.372%), 梔子 3.04q 19 g(수득율 30.419%), 大黃 1.2864 g(수득율 12.864%), 車前子 0.3752 g(수득율 3.752%), 郁李仁 0.4093 g(수득율 4.093%), 檳榔 0.8077 g(수득율 8.077%), 麻子仁 0.6497 g(수득율 6.497%), 兎絲子 1.2247 g(수득율 12.247%), 牛膝 3.3039 g(수득율 33.039%), 山藥 1.486 g(수득율 14.86%), 山茱萸 3.4919 g(수득율 34.919%), 枳殼 2.882 g(수득율 28.82%), 獨活 3.9751 g(수득율 39.751%)이었다.
각각의 약물과 Aβ를 처리하였을 때 72시간 경과한 후 관찰한 결과 Aβ 단독 처리한 군보다 檳榔, 山茱萸, 枳殼, 車前子, 獨活은 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
기관형적 해마 절편 배양에 Aβ으로 치매 환경을 만든 후 黃連解毒湯과 疏風順氣元을 처리한 후 PI 염색으로 신경세포 보호효과를 관찰한 결과 疏風順氣元이 치매성 뇌손상에 대한 보호효과가 더욱 뚜렷하게 나타났다.
또한 黃連解毒湯과 疏風順氣元 각각의 구성약물과 Aβ를 함께 처리하여 72시간 경과한 후 관찰결과 Aβ단독 처리한 군과 비교한 결과상에서도 疏風順氣元의 構成藥物인 檳榔, 山茱萸, 枳殼, 獨活, 車前子가 유의하게 세포보호효과를 나타냈다.
본 연구 결과 黃連解毒湯보다 疏風順氣元이 효과가 있는 것으로 봤을 때, 치매는 淸熱解毒瀉火보다는 淸熱瀉下와 함께 潤腸을 시켜줬을 때 치료효과가 좋을 가능성이 더 높고, 虛弱한 老人들도 長服할 수 있게, 淸熱瀉下兼潤腸에 초점이 맞춰져야할 것으로 사료된다. 또한 黃連解毒湯과 疏風順氣元 각각의 구성약물과 Aβ를 함께 처리하여 72시간 경과한 후 관찰결과 Aβ단독 처리한 군과 비교한 결과상에서도 疏風順氣元의 構成藥物인 檳榔, 山茱萸, 枳殼, 獨活, 車前子가 유의하게 세포보호효과를 나타냈다.
실험 결과 72시간에 비해 96시간이 경과한 후에 관찰했을 때 전체적으로 세포 손상이 늘어난 경향을 보이는데, 이는 한약재들의 뇌세포손상에 대한 보호효과가 감소하는 것으로 단정 짓기보다는 생체에서 분리된 시간이 경과하면서 세포의 상태가 전체적으로 악화되는 것도 배제할 수는 없다. 72시간에서 유의한 세포보호효과를 보였던 疏風順氣元의 경우 96시간에서는 유의한 세포보호효과가 없는 것으로 나타났다.
실험 결과 72시간에 비해 96시간이 경과한 후에 관찰했을 때 전체적으로 세포 손상이 늘어난 경향을 보이는데, 이는 한약재들의 뇌세포손상에 대한 보호효과가 감소하는 것으로 단정 짓기보다는 생체에서 분리된 시간이 경과하면서 세포의 상태가 전체적으로 악화되는 것도 배제할 수는 없다. 72시간에서 유의한 세포보호효과를 보였던 疏風順氣元의 경우 96시간에서는 유의한 세포보호효과가 없는 것으로 나타났다. 특히, 疏風順氣元의 경우 96시간이 경과한 후 관찰했을 때 그 보호효과가 현저하게 떨어지는 경향을 보였다.
1. 黃連解毒湯과 疏風順氣元 각각의 처방을 Aβ을 함께 처리하였을 때 72시간에서 Aβ단독 처리한 군보다 疏風順氣元이 통계적으로 유의하게 세포 사멸이 적은 것으로 나타났다.
2. 黃連解毒湯의 처방구성인 黃芩, 黃連, 黃柏, 梔子와 疏風順氣元의 처방구성인大黃, 車前子, 郁李仁, 檳榔, 麻子仁, 兎絲子, 牛膝, 山藥, 山茱萸, 枳殼, 獨活과 Aβ을 함께 처리하였을 때 72시간 에서 Aβ단독 처리한 군보다 檳榔, 山茱萸, 枳殼, 車前子, 獨活은 통계적으로 유의하게 세포 사멸이 적었다.

후속연구

특히, 疏風順氣元의 경우 96시간이 경과한 후 관찰했을 때 그 보호효과가 현저하게 떨어지는 경향을 보였다. 이는 자체가 가지는 세포 독성에 의해서 이러한 결과를 초래하지 않았나 추측할 수 있지만 앞으로 추가적인 연구가 더 필요할 것으로 보인다.
PI염색을 통한 본 연구 결과,치매성 뇌손상에 대한 세포보호효과는 疏風順氣元과 疏風順氣元의 처방구성인 檳榔, 枳殼, 獨活, 山茱萸, 車前子가 가장 우수한 것으로 밝혀져, 淸熱瀉下兼潤腸시키는 치료법이 淸熱瀉火보다 우수할 것으로 생각되며, 향후 치매성 뇌손상에 대한 복합제 간의 비교와 단미제들의 신경세포 보호효과에 대한 연구가 기대되고, 치매의 특성상 장기간의 치료를 위한 효과적인 신약 개발의 필요성을 감안할 때의 보편성이 확인된 약물로부터 약효를 검색하여 치매 치료제로 개발하는 것이 효과적일 것이라 사료된다.
마지막으로 생각해볼 과제는 여러 가지 다양한 치료법들이 실험연구 되고 있지만, 그 약제들이 효과적으로 뇌혈뇌장벽(BBB)통과하는 문제점이 남은 과제라고 생각하여, 생리활성이 강하고 독성이 적으면서 주사와 경구 투여가 가능한 저분자 구조의 새로운 물질의 개발이 필요하다고 사료된다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	치매의 유병율은 연령별로 어떻게 되는가?	치매는 대표적인 퇴행성 뇌질환으로서,사회가 노령화 되어감에 따라 질환 발생률 또한 증가하여, 지불되는 진료비 또한 매년 증가하는 추세를 나타내고 있다. 치매의 유병율은 연령에 따라 증가하여 65세 이상에서 약 5~10%, 80세에는 20~30%정도로 나타나며, 그 중에서 Alzheimer's Disease (AD)가 차지하는 부분이 50~60%이상으로 가장 크다1).
	Alzheimer's Disease의 발병에는 무엇이 관여되는가?	AD의 발병에는 β-amyloid peptide(Aβ), Estrogen, Apolipoprotein E, Presenilin, Oxidants freeradicals, 염증, 사고에 의한 손상, 신경전달물질, 신경영양인자 등의 많은 유발인자가 관여하는 것으로 알려져 있으며2), 뇌의 Microglial cell이 뇌손상 및 외부로부터의 이물질 침입으로 활성화되면, Proinflammatory Cytokines3), Nitric Oxide (NO)4) 및 Prostaglandin을 다량 분비하여 세포독성을 일으킨다는 가설이 제기되고 있다5).
	치매의 증감 추세는 어떠한가?	치매는 대표적인 퇴행성 뇌질환으로서,사회가 노령화 되어감에 따라 질환 발생률 또한 증가하여, 지불되는 진료비 또한 매년 증가하는 추세를 나타내고 있다. 치매의 유병율은 연령에 따라 증가하여 65세 이상에서 약 5~10%, 80세에는 20~30%정도로 나타나며, 그 중에서 Alzheimer's Disease (AD)가 차지하는 부분이 50~60%이상으로 가장 크다1).

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표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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