$[^{18}F]$Fallypride는 뇌의 도파민(dopamine)$D_2/D_3$수용체 (receptor)에 특이적으로 결합하는 길항제(antagonist)로 대뇌피질의 도파민 기능을 규명하기 위하여 많이 사용되어지는 방사성의약품이다. 그동안 발표되어진 자동 합성화 장치를 이용한 [$^{18}F$]Fallypride 합성은 20~30%의 낮은 합성 수율과 33~63 GBq/mmol의 낮은 비방사능이 보고되어졌고, 또, 상대적으로 긴 표지시간과 높은 농도의 base를 사용하기 때문에 다양한 부산물이 생성되어 정제의 어려움이 있어 임상에 사용되기에 한계가 많았었다. 본 연구에서는 다목적 F-18 합성장치인 GE TracerLab $FX_{FN}$모듈을 사용하여 base 농도를 최소화할 수 있는 연구를 수행하였고, [$^{18}F$]fallypride 합성에 적용하여 높은 합성수율과 비방사능(specific activity) 및 방사화학적 순도(radiochemical purity)를 합성하는 최적의 조건을 찾을 수 있었다. 이를 바탕으로 $66{\pm}1.4%$ (decay-corrected, n=28)의 높은 합성수율과 HPLC 분리, SPE 정제시간을 포함하여 총 $51{\pm}1.2$분에 빠르게 합성할 수 있었다. 합성 후, 품질관리 테스를 해 본 결과, 방사 화학적 순도는 95%이상, 비방사능은 166~470 $GBq/{\mu}mol$이었다. 본 연구에서 사용된 합성법은 [$^{18}F$]Fallypride를 이용한 dopamine $D_2/D_3$ 연구의 임상적 사용에 도움이 될 것이며, 낮은 농도의 base를 사용한 이 F-18 추출방법은 base에 민감한 전구체의 자동합성 생산에 유용할 것으로 사료된다.
$[^{18}F]$Fallypride는 뇌의 도파민(dopamine) $D_2/D_3$ 수용체 (receptor)에 특이적으로 결합하는 길항제(antagonist)로 대뇌피질의 도파민 기능을 규명하기 위하여 많이 사용되어지는 방사성의약품이다. 그동안 발표되어진 자동 합성화 장치를 이용한 [$^{18}F$]Fallypride 합성은 20~30%의 낮은 합성 수율과 33~63 GBq/mmol의 낮은 비방사능이 보고되어졌고, 또, 상대적으로 긴 표지시간과 높은 농도의 base를 사용하기 때문에 다양한 부산물이 생성되어 정제의 어려움이 있어 임상에 사용되기에 한계가 많았었다. 본 연구에서는 다목적 F-18 합성장치인 GE TracerLab $FX_{FN}$ 모듈을 사용하여 base 농도를 최소화할 수 있는 연구를 수행하였고, [$^{18}F$]fallypride 합성에 적용하여 높은 합성수율과 비방사능(specific activity) 및 방사화학적 순도(radiochemical purity)를 합성하는 최적의 조건을 찾을 수 있었다. 이를 바탕으로 $66{\pm}1.4%$ (decay-corrected, n=28)의 높은 합성수율과 HPLC 분리, SPE 정제시간을 포함하여 총 $51{\pm}1.2$분에 빠르게 합성할 수 있었다. 합성 후, 품질관리 테스를 해 본 결과, 방사 화학적 순도는 95%이상, 비방사능은 166~470 $GBq/{\mu}mol$이었다. 본 연구에서 사용된 합성법은 [$^{18}F$]Fallypride를 이용한 dopamine $D_2/D_3$ 연구의 임상적 사용에 도움이 될 것이며, 낮은 농도의 base를 사용한 이 F-18 추출방법은 base에 민감한 전구체의 자동합성 생산에 유용할 것으로 사료된다.
Purpose: $[^{18}F]$Fallypride plays an effective radiotracer for the study of dopamine $D_2/D_3$ receptor occupancy, neuropsychiatric disorders and aging in humans. This tracer has the potential for clinical use, but automated labeling efficiency showed low radiochemical yields...
Purpose: $[^{18}F]$Fallypride plays an effective radiotracer for the study of dopamine $D_2/D_3$ receptor occupancy, neuropsychiatric disorders and aging in humans. This tracer has the potential for clinical use, but automated labeling efficiency showed low radiochemical yields about 5~20% with relatively long labelling time of fluorine-18. In present study, we describe an improved automatic synthesis of [$^{18}F$]Fallypride using different base concentration for routine clinical use. Materials and Methods: Fully automated synthetic process of [$^{18}F$]Fallypride was perform using the TracerLab $FX_{FN}$ synthesizer under various labeling conditions and tosyl-fallypride was used as a precursor. [$^{18}F$]Fluoride was extracted with various concentration of $K_{2.2.2.}/K_2CO_3$ from $^{18}O$-enriched water trapped on the ion exchange cartridge. After azeotropic drying, the labeling reaction proceeded in $CH_3CN$ at $100^{\circ}C$ for 10 or 30 min. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC and collected organic solution was exchanged by tc-18 Sep-Pak for the clinically available solution. Results: The optimal labeling condition of [$^{18}F$]Fallypride in the automatic production was that 2 mg of tosyl-fallypride in acetonitrile (1 mL) was incubated at $100^{\circ}C$ for 10 min with $K_{2.2.2.}/K_2CO_3$ (11/0.8 mg). [$^{18}F$]Fallypride was obtained with high radiochemical yield about $66{\pm}1.4%$ (decay-corrected, n=28) within $51{\pm}1.2$ min including HPLC purification and solid-phase purification for the final formulation. Conclusion: [$^{18}F$]Fallypride was prepared with a significantly improved radiochemical yield with high specific activity and shorten synthetic time. In addition, this automated procedure provides the high reproducibility with no synthesis failures (n=28).
Purpose: $[^{18}F]$Fallypride plays an effective radiotracer for the study of dopamine $D_2/D_3$ receptor occupancy, neuropsychiatric disorders and aging in humans. This tracer has the potential for clinical use, but automated labeling efficiency showed low radiochemical yields about 5~20% with relatively long labelling time of fluorine-18. In present study, we describe an improved automatic synthesis of [$^{18}F$]Fallypride using different base concentration for routine clinical use. Materials and Methods: Fully automated synthetic process of [$^{18}F$]Fallypride was perform using the TracerLab $FX_{FN}$ synthesizer under various labeling conditions and tosyl-fallypride was used as a precursor. [$^{18}F$]Fluoride was extracted with various concentration of $K_{2.2.2.}/K_2CO_3$ from $^{18}O$-enriched water trapped on the ion exchange cartridge. After azeotropic drying, the labeling reaction proceeded in $CH_3CN$ at $100^{\circ}C$ for 10 or 30 min. The reaction mixture was purified by reverse phase HPLC and collected organic solution was exchanged by tc-18 Sep-Pak for the clinically available solution. Results: The optimal labeling condition of [$^{18}F$]Fallypride in the automatic production was that 2 mg of tosyl-fallypride in acetonitrile (1 mL) was incubated at $100^{\circ}C$ for 10 min with $K_{2.2.2.}/K_2CO_3$ (11/0.8 mg). [$^{18}F$]Fallypride was obtained with high radiochemical yield about $66{\pm}1.4%$ (decay-corrected, n=28) within $51{\pm}1.2$ min including HPLC purification and solid-phase purification for the final formulation. Conclusion: [$^{18}F$]Fallypride was prepared with a significantly improved radiochemical yield with high specific activity and shorten synthetic time. In addition, this automated procedure provides the high reproducibility with no synthesis failures (n=28).
* AI 자동 식별 결과로 적합하지 않은 문장이 있을 수 있으니, 이용에 유의하시기 바랍니다.
문제 정의
18F]Fallypride 임상적 이용에는 많은 양의 방사능과 높은 합성수율이 요구되어지기 때문에 본 연구에서는 다목적 F-18 합성장치인 GE TracerLab FXFN 모듈을 사용하여 base 농도를 최소화할 수 있는 연구를 수행하였고, 이를 [18F]Fallypride합성에 적용하여 합성수율, 비방사능(specific activity) 및 방사화학적 순도(radiochemical purity)의 결과 등을 보고하고자 한다.
그동안 발표되어진 자동 합성화 장치를 이용한 [18F]Fallypride 합성은 20∼30%의 낮은 합성 수율과 33∼63 GBq/mmol의 낮은 비방사능이 보고되어졌고, 또, 상대적으로 긴 표지시간과 높은 농도의 base를 사용하기 때문에 다양한 부산물이 생성되어 정제의 어려움이 있어 임상에 사용되기에 한계가 많았었다. 본 연구에서는 다목적 F-18 합성장치인 GE TracerLab FXFN 모듈을 사용하여 base 농도를 최소화할 수 있는 연구를 수행하였고, [18F]fallypride 합성에 적용하여 높은 합성수율과 비방사능(specific activity) 및 방사화학적 순도(radiochemical purity)를 합성하는 최적의 조건을 찾을 수 있었다. 이를 바탕으로 66±1.
제안 방법
Chromafix® PS-HCO3 카트리지에서 95% 이상의 F-18이 용출되는 조건에서, 전구체(tosylate-fallypride, 2 mg)를 1 mL 의 CH3CN anhydrous에 녹여 100 도에서 10분과 30분 (Figure 1) 동안 표지하였다.
TracerLab FXFN 모듈을 이용하여 [18F]Fallypride 합성을 자동화하였고, 그에 대한 조건은 그림 3에 설명하였다. 각각의 사용한 시약은 표 1과 같다.
고성능액체크로마토그래피(High performance liquid chromatography) 컬럼은 Xterra RP-18 (5 μm, 7.9×250 mm, Waters, USA)을 사용하였다.
합성 후, 200 μL의 샘플을 취해 비방사능을 측정하였다. 먼저 기준물질(Standard [19F]Fallypride)을 계대 희석하여 검량곡선(calibration curve)을 그려 기준물질 영역/농도를 계산 하였다. YMC Tri-art (4.
여러 농도의 base를 사용하여 용출 실험을 수행하였으며, 다양한 농도에서 18~95% 이상의 방사능이 용출되었으며 그 결과는 표 2에 요약하였다. 이 결과들에서 볼 때, F-18을 95%이상 최적의 용출한 조건은 K2.
정제된 [18F]Fallypride를 해밀턴(Hamilton) 주사기를 이용하여 20 μL 주입하여 10분에서 생산된 [18F]Fallypride의 방사능 피크(peak)를 확인할 수 있었으며 이때 UV 스펙트럼에서 확인되는 면적을 계산 하여 검량곡선(Fig. 2)에 대입하여 비방사능을 계산하였다.
F-18이 95% 이상 용출되지 않는 다른 조건들(entry 1, 2, and 4)은 낮은 농도의 base를 사용할 수 있을 수는 있지만 합성에 사용되지 않고 버려지는 F-18이 많아 최종적으로 합성되는 수율은 낮아진다. 표 2의 2가지 조건에서 F-18을 drying 후, 표지, 표지 시간, HPLC 정제 등을 포함하여 표 3에 요약하였다. 가장 최적화된 [18F]Fallypride의 합성은 K2.
합성 후, 200 μL의 샘플을 취해 비방사능을 측정하였다.
대상 데이터
YMC Tri-art (4.6×250 mm, 5 μm) 분석 컬럼을 사용 하였고, 70% CH3CN/H2O (0.6% TEA) 용매에서 flow rate 은 0.7 mL/min, UV 254 nm이었다.
9×250 mm, Waters, USA)을 사용하였다. 모든 방사능은 VDC-505 (Veenstra Instrument, Netherlands)를 이용하여 측정하였다.
성능/효과
표 2의 2가지 조건에서 F-18을 drying 후, 표지, 표지 시간, HPLC 정제 등을 포함하여 표 3에 요약하였다. 가장 최적화된 [18F]Fallypride의 합성은 K2.2.2./K2CO3 (11/0.8 mg, entry 2)이었고, 합성 수율은 71%, 총 합성 시간은 74분이 소요되었다. 같은 조건에서 30분과 10분의 짧은 표지시간으로 합성(entry 3)해 보았을 때, 66%의 높은 합성수율과 총 51분의 합성 시간이 소요되었으며, 비방사능은 166-470 GBq/μmol이었다.
같은 조건에서 30분과 10분의 짧은 표지시간으로 합성(entry 3)해 보았을 때, 66%의 높은 합성수율과 총 51분의 합성 시간이 소요되었으며, 비방사능은 166-470 GBq/μmol이었다.
같은 조건에서 30분과 10분의 짧은 표지시간으로 합성(entry 3)해 보았을 때, 66%의 높은 합성수율과 총 51분의 합성 시간이 소요되었으며, 비방사능은 166-470 GBq/μmol이었다. 그러나 반감기를 고려해 본 결과, entry 3보다 entry 2가 높은 합성 수율을 보였으나, 반감기를 고려하지 않았을 때 두 조건 모두 46~50%로 비슷한 합성 수율을 갖기 때문에 짧은 표지시간(10분, entry 3)을 갖는 조건이 최적조건임을 확인하였다. 최종적으로 얻은 [18F]Fallypride (Fig.
본 연구에서 자동 합성장치를 이용하여 높은 합성수율 (66±1.4%, decay-corrected)과 97% 이상의 순도(purity), 비방사능(166∼470 GBq/μmol)의 [18F]Fallypride를 성공적으로 합성할 수 있었다.
여러 농도의 base를 사용하여 용출 실험을 수행하였으며, 다양한 농도에서 18~95% 이상의 방사능이 용출되었으며 그 결과는 표 2에 요약하였다. 이 결과들에서 볼 때, F-18을 95%이상 최적의 용출한 조건은 K2.2.2./K2CO3 in CH3CN/H2O (13/3.0 mg, entry 3)과 K2.2.2./K2CO3 in MeOH/H2O (11/0.8 mg, entry 5)이다. F-18이 95% 이상 용출되지 않는 다른 조건들(entry 1, 2, and 4)은 낮은 농도의 base를 사용할 수 있을 수는 있지만 합성에 사용되지 않고 버려지는 F-18이 많아 최종적으로 합성되는 수율은 낮아진다.
이러한 방법으로 66±1.4% (decay-corrected, n=28)의 높은 합성수율, HPLC 분리와 SPE 정제시간을 포함하여 51±1.2분에 합성할 수 있었다.
이를 바탕으로 66±1.4% (decaycorrected, n=28)의 높은 합성수율과 HPLC 분리, SPE 정제 시간을 포함하여 총 51±1.2분에 빠르게 합성할 수 있었다.
합성 후, 품질관리 테스를 해 본 결과, 방사 화학적 순도는 95%이상, 비방사능은 166∼470 GBq/μmol이었다.
합성 후, 품질관리 테스를 해 본 결과, 방사화학적 순도는 95% 이상, 비방사능은 166∼470 GBq/μmol 이었다.
후속연구
2분으로 다른 합성방법보다 짧았으며, 그 이유는 10분만으로 표지 시간이 충분하기 때문이다. 본 연구에서 사용된 합성법은 [18F]Fallypride를 이용한 dopamine D2/D3 연구의 임상적 사용에 도움이 될 것이며, 낮은 농도의 base를 사용한 이 F-18 추출방법은 base에 민감한 전구체의 자동합성 생산에 유용할 것으로 사료된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Fallypride의 원활한 임상연구를 위해서 중요시되는 점은 무엇인가?
특히, 신경정신학에서 대뇌피질의 도파민 기능을 규명하기 위하여 [18F]fallypride가 중요하게 생각되어지고 있으며, striatal 영역 뿐 아니라 extrastriatal 영역의 도파민 D2, D3 수용체의 영상화도 가능하여 인지영역의 연구에 많이 사용되어지고 있다. [18F]Fallypride의 원활한 임상연구를 위해서 중요시되는 점은 높은 합성 수율 (radiochemical yield) 순도 그리고 높은 비방사능(specific activity)이다.
Fallypride란 무엇인가?
[18F]Fallypride는 뇌의 도파민(dopamine) D2/D3 수용체 (receptor)에 특이적으로 결합하는 길항제(antagonist)로 매우 높은 친화력(Ki=30 pM for D2 receptor sites)을 가지고 있으며 현재, PET를 이용한 뇌 기능별 영상화 연구에 사용되어 지고 있는 방사성의약품이다. 특히, 신경정신학에서 대뇌피질의 도파민 기능을 규명하기 위하여 [18F]fallypride가 중요하게 생각되어지고 있으며, striatal 영역 뿐 아니라 extrastriatal 영역의 도파민 D2, D3 수용체의 영상화도 가능하여 인지영역의 연구에 많이 사용되어지고 있다.
사이클로트론에서 생산된 F-18은 K2CO3/K2.2.2., CsCO3/K2.2.2., TBAOH, or TBAHCO3 같은 용출시약(phase transfer catalyst)에 의해 용출되어지는데, 이때 높은 농도의 base의 사용은 어떠한 단점을 가지고 있는가?
, TBAOH, or TBAHCO3 같은 용출시약(phase transfer catalyst)에 의해 용출되어진다. 이때, 높은 농도의 base의 사용은 카트리지로 부터 95% 이상 용출이 가능하나 많은 종류의 부산물을 생성시키는 단점이 있으며, 합성수율과 방사화학적 순도 (radiochemical purity)를 저해시키는 주된 원인이 된다. 또한, 낮은 농도의 base의 사용은 카트리지로부터 F-18의 용출이 현저히 낮아져 표지 수율은 증가될 수 있지만 전체적인 방사 화학적 수율은 낮아지게 된다.
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