Valerian (Valeriana officinalis L.) is a perennial that has been used for medicinal purposes from the ancient times and valerian preparations including root and rhizome extracts are known to possess a variety of biological activities such as anticonvulsant, antidepressant, sleep aid, tranquilizer, a...
Valerian (Valeriana officinalis L.) is a perennial that has been used for medicinal purposes from the ancient times and valerian preparations including root and rhizome extracts are known to possess a variety of biological activities such as anticonvulsant, antidepressant, sleep aid, tranquilizer, and anti-HIV activities. Main components of the extracts were classified according to the structural features. Importantly, one of the main components, isovaleramide, has drawn our attention due to the concise structure, broad spectrum, and low toxicities. The general aspects including generation of this interesting molecule, a variety of activities, pharmacokinetic properties, derivatization, and fusion with other known drugs were described. Isovaleramide has been isolated from valerian probably as an isolation artifact after treatment of ammonia to prepare ammoniated tincture, and is known to exhibit anticonvulsant, anxiolytic, sedative, and sleep aid activities without distinct side effects such as excessive sedation and decreasing muscle tone. It was also found to be well absorbed into the circulation system without specific cytotoxicity and genotoxicity. The derivatives of isovaleramide, valpromide, valrocemide and valnoctamide were also briefly discussed.
Valerian (Valeriana officinalis L.) is a perennial that has been used for medicinal purposes from the ancient times and valerian preparations including root and rhizome extracts are known to possess a variety of biological activities such as anticonvulsant, antidepressant, sleep aid, tranquilizer, and anti-HIV activities. Main components of the extracts were classified according to the structural features. Importantly, one of the main components, isovaleramide, has drawn our attention due to the concise structure, broad spectrum, and low toxicities. The general aspects including generation of this interesting molecule, a variety of activities, pharmacokinetic properties, derivatization, and fusion with other known drugs were described. Isovaleramide has been isolated from valerian probably as an isolation artifact after treatment of ammonia to prepare ammoniated tincture, and is known to exhibit anticonvulsant, anxiolytic, sedative, and sleep aid activities without distinct side effects such as excessive sedation and decreasing muscle tone. It was also found to be well absorbed into the circulation system without specific cytotoxicity and genotoxicity. The derivatives of isovaleramide, valpromide, valrocemide and valnoctamide were also briefly discussed.
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문제 정의
물론 이 방법은 추출 및 증류 등의 분리방법이나 분액단계와는 별개이지만 화합물군에 입각한 분류방법으로서 의약화학(medicinal chemistry)적 관점에서 나름대로 의미 있는 분류방법이라 여겨진다. 그래서 Fig. 1에 나타난 것처럼 저분자유기산 및 관련유도체, borneol 및 그 유도체, valepotriate 유도체, 그리고 monoterpenoids/sesquiterpenoids로 분류해 보고자 한다.
16,18) 하지만 이 분류에는 어느 정도의 휘발성을 기준으로 하느냐에 따라 다소 혼선이 있을 수 있고 동일한 기본구조(핵)을 가진 경우라도 산(acid)으로 존재하면 휘발성이 거의 없고 에스터(ester)로 되면 휘발성이 있는 등, 다소 불명확한 측면이 있을 수 있다. 그래서 또 다른 방법으로서 각성분의 구조적 유사성 또는 핵심구조에 입각한 분류방법을 제안하고자 한다. 물론 이 방법은 추출 및 증류 등의 분리방법이나 분액단계와는 별개이지만 화합물군에 입각한 분류방법으로서 의약화학(medicinal chemistry)적 관점에서 나름대로 의미 있는 분류방법이라 여겨진다.
그러나 17세기 후반 영어권역에서 이 식물이 주로 암모니아 팅크 제로 사용되었는데, 이 암모니아 팅크제를 만들때 생성된 가공 천연물일 것이라는 추측이 설득력을 얻고 있다. 그래서 이소발레르아미드의 생성가능성을 살펴보고자 한다. 먼저 valerian 뿌리를 수성 또는 수알콜성으로 추출한 경우 이소발레린산, bornyl isovalerate, isovaleryl group을 포함한 valepotriate 등이 포함되고 이것을 암모니아를 처리하여 암모니아팅크제로 만들 때, 이소발레린산은 축합반응에 의해, 그리고 valepotriate는 아미드화 반응에 의해 아미드 그룹이 형성되는 것으로 추측되고 있고(Fig.
본 연구에서는 이 valerian의 구성성분과 특히 그 성분 중 하나인 이소발레르아미드(isovaleramide, 3-methylbutanamide)의 생성과정 및 효능, 그리고 관련유도체에 관해 집중적으로 논하고자 한다.
제안 방법
고래로부터 유용한 약용식물로 사용되어온 valerian의 구성성분과 특히 주성분의 하나로 인식되어온 이소발레르아미드에 관해 집중적으로 살펴보았다. 먼저 valerian의 일반적 효능 및 그 뿌리나 근경에서 나온 추출물들의 기본성분들을 구조적 관점에서 분류하고 그 구조를 예시하였다.
지금까지 약 150개 이상의 성분들이 확인 되었고 구조적인 관점에서 저분자유기산 및 관련 유도체, borneol 유도체, valepotriates, 그리고 monoterpenoids/ sesquiterpenoids로 분류하였다. 나아가 이의 주성분인 이소발레르아미드에 관해 생성 및 분리과정, 구체적 효능, 약동학적 특성, 독성, 그리고 관련 유도체에 관한 내용을 기술하였다.
고래로부터 유용한 약용식물로 사용되어온 valerian의 구성성분과 특히 주성분의 하나로 인식되어온 이소발레르아미드에 관해 집중적으로 살펴보았다. 먼저 valerian의 일반적 효능 및 그 뿌리나 근경에서 나온 추출물들의 기본성분들을 구조적 관점에서 분류하고 그 구조를 예시하였다. 지금까지 약 150개 이상의 성분들이 확인 되었고 구조적인 관점에서 저분자유기산 및 관련 유도체, borneol 유도체, valepotriates, 그리고 monoterpenoids/ sesquiterpenoids로 분류하였다.
먼저 valerian의 일반적 효능 및 그 뿌리나 근경에서 나온 추출물들의 기본성분들을 구조적 관점에서 분류하고 그 구조를 예시하였다. 지금까지 약 150개 이상의 성분들이 확인 되었고 구조적인 관점에서 저분자유기산 및 관련 유도체, borneol 유도체, valepotriates, 그리고 monoterpenoids/ sesquiterpenoids로 분류하였다. 나아가 이의 주성분인 이소발레르아미드에 관해 생성 및 분리과정, 구체적 효능, 약동학적 특성, 독성, 그리고 관련 유도체에 관한 내용을 기술하였다.
성능/효과
1) 저분자유기산에는 이소발레린산(isovaleric acid)과 이의 아 미드(amide) 유도체인 이소발레르아미드(실제로는 처리공정에서 생성된 가공물) 등이 있고, 또한 발레린산(valeric acid, pentanoic acid) 및 발레르아미드(valeramide, pentanamide)가 있다.
8% 정도이며 이중 휘발성오일의 함량이 높은 경우에 약 30~40%의 휘발성분이 이소발레린산을 생성시킨다고 알려져 있다.15) 결과적으로 수성추출액, 수알콜성 추출액, 그리고 수용성 기타제제의 주요성분은 바로 이소발레린산으로 여겨지고 있다. 이러한 점에서 valerian 추출물의 주성분인 valepotriates 및 terpenoid-isovalerates는 이소발레린산이나 이소발레르아미드의 화학적 전구체 또는 prodrug으로 인식되고 있다.
3) valepotriate 유도체로서 valtrate, isovaltrate, acevaltrate 와 didrovaltrate 등이 있고 이의 분해 산물인 baldrinal과 homobaldrinal 등이 있다.
41)다음, valrocemide(valproylglycinamide)를 들 수 있는데 이것은 valpromide의 아미드 그룹에 glycine amide가 연결된 화합물로서 valproic acid보다 동물실험에서 항경련효과가 더 높은 것으로 나타났다.42) Valnoctamide는 valpromide와 동일한 탄소숫자를 가졌지만 구조가 약간 다른 화합물로서 2개의 chiral carbon 을 가지고 있는데, 역시 항경련 및 항불안 효능을 나타내었다.43) Valnoctamide의 dog에서의 약동학적 특성은 valpromide와 유사한 것으로 밝혀졌지만 valnoctamide는 산형태인 valnoctic acid 의 prodrug이 아닌 것으로 나타났다.
42) Valnoctamide는 valpromide와 동일한 탄소숫자를 가졌지만 구조가 약간 다른 화합물로서 2개의 chiral carbon 을 가지고 있는데, 역시 항경련 및 항불안 효능을 나타내었다.43) Valnoctamide의 dog에서의 약동학적 특성은 valpromide와 유사한 것으로 밝혀졌지만 valnoctamide는 산형태인 valnoctic acid 의 prodrug이 아닌 것으로 나타났다.44) 그러므로 이러한 유도체에 있어서 aliphatic amide의 생체내변화(biotransformation)가 약리적 활성을 나타내는데 매우 중요한 요인이 됨을 알 수 있다.
이소발레르아미드는 항불안, 진정, 항경련, 진통 및 수면유도 등의 다양한 정신신경계 효능을 나타내고 있는데, 특히 중추신경계를 약하게 억제함으로서 기타 다른 부작용(과도한 진정작용, 최면, 근육약화 등)을 나타내지 않는 잘 조절된 물질로 평가 되고 있다. 또한 흡수를 포함한 약동학적 측면에서도 양호한 결과를 나타내었고 독성측면에서도 valproic acid보다 더 안전하며 과량투여시에도 세포독성 및 유전독성을 포함한 유의한 독성은 발견되지 않았다. 다만 반감기가 다소 짧은 측면이 있어 이의 극복을 위해 서방형제제가 개발된 경우도 있고 기타 다른 유도체 연구도 병행되고 있다.
후속연구
또한 기존 약과의 공유결합을 통한 융합이 보고되었는데 특히 아세트아미노펜과 융합함으로서 시너지효과를 낼 수 있는 연구가 보고되었다. 결과적으로 valerian 추출물, 이소발레르아미드 및 이의 유도체들에 대한 충분한 가능성이 인식되었고, 더욱 정확한 효능 및 기작에 대한 지속적 연구의 필요성이 증대되고 있다.
이 물질의 작용기전에 대한 연구는 부분적으로 진행되어 왔으나 현재까지도 정확한 규명을 위한 노력이 진행 중에 있는 실정이다. 여기에는 매우 다양한 종류의 성분이 함유되어 있고 또 그 개개의 성분에 대한 효능 연구가 진행되었지만 다소는 복합적인 측면도 있고 중복효과도 있는 것으로 나타나 실제로 더 많은 연구가 이루어 질 필요성이 있다. 다만 현재 까지 밝혀진 바로는 신경전달물질(neurotransmitter)로 알려진 GABA(γ-aminobutyric acid), ACh(acetylcholine), 또는 NE(norepinephrine)의 농도에 영향을 미치는 것으로 추측되고 있고, 이러한 신경전달물질의 농도변화를 통해서 각종 뇌의 수용체(receptor)를 항진 또는 길항하는 것으로 여겨지고 있는데, 특히 GABA성 대사를 통해 작용하는 것으로 믿어지며, 이러한 조절은 중추신경계 수용체에서의 직접적인 또는 간접적인 작용에 의해 일어나거나, 또는 GABA와 관련된 흥분성 신경전달물질의 농도를 감소시키는 대사경로에 변화를 줌으로서 일어나는 것으로 추측된다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
Valerian가 주로 발견되는 지역은?
, in broad sense)은 마타리과에 속하는 다년생 식물로서 높이는 1~2미터 정도이며 짙은 청색의 잎이 있으며 흰색 또는 핑크색의 꽃을 피운다. 주로 유럽과 북아시아 지역에서 발견되지만 그 외 고위도 지역에서도 많이 발견된다. 이 식물은 이미 고래로부터 약초로 사용되어 왔고 서양쥐오줌풀의 이름인 Valerian은 라틴어 어원 Valera(strong, healthy and/or strong order의 의미)에서 유래하였으며 추출물의 경우 심한 냄새가 나는 것으로 알려져 있다.
Valerian란?
Valerian(서양쥐오줌풀, Valeriana officinalis L., in broad sense)은 마타리과에 속하는 다년생 식물로서 높이는 1~2미터 정도이며 짙은 청색의 잎이 있으며 흰색 또는 핑크색의 꽃을 피운다. 주로 유럽과 북아시아 지역에서 발견되지만 그 외 고위도 지역에서도 많이 발견된다.
이소발레르아미드의 효과는?
이러한 점에서 valerian 추출물의 주성분인 valepotriates 및 terpenoid-isovalerates는 이소발레린산이나 이소발레르아미드의 화학적 전구체 또는 prodrug으로 인식되고 있다.15) 더욱 흥미롭게는 이소발레린산의 아미드 유도체가 바로 이소발레르아미드인데 이 화합물은 많은 정신신경계, 특히 항경련 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
참고문헌 (44)
Polydeonny, L. V., Juravleev, U. P. and Hlapseev, H. J. : Medicinal and aromatic plants of the USSR, their use, cultivation & processing. Kolos Press, Moscow, USSR, p. 360 (1979).
Hobbs, C. : Valerian, a literature review. HerbalGram 21, 19 (1989).
Bos, R. : Analytical and phytochemical studies on valerian and valerian based preparations. Offsetdrukkerij Ridderprint B. V., Ridderkerk, Groningen (1997).
Murakami, N., Ye, Y., Kawanishi, M., Aoki, S., Kudo, N., Yoshida, M., Nakayama, E. E., Shioda, T. and Kobayashi, M. : New Rev-transport inhibitor with anti-HIV activity from Valerianae Radix. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12, 2807 (2002).
Francis, A. J. P. and Dempster, R. J. W. : Effect of valerian, Valeriana edulis, on sleep difficulties in children with intellectual deficits: Randomized trial. Phytomedicine 9, 273 (2002).
Andreatini, R., Sartori, V. A., Seabra, M. L. and Leite, J. R. : Effect of valepotriates (valerian extract) in generalized anxiety disorder: A randomized placebo-controlled pilot study. Phytother. Res. 16, 650 (2002).
Miyasaka, L. S., Atallah A. N. and Soares, B. G. : Valerian for anxiety disorders. Cochrane Database Syst. Rev. 4. Art. No. CD004515 (2006).
Hattesohl, M., Feistel, B., Sievers, H., Lehnfeld, R., Hegger, M. and Winterhoff, H. : Extracts of Valeriana officinalis L. s.l. show anxiolytic and antidepressant effects but neither sedative nor myorelaxant properties. Phytomedicine 15, 2 (2008).
Circosta, C., De-Pasquale, R., Samperi, S., Pinoand, A. and Occhiuto, F. : Biological and analytical characterization of two extracts from Valeriana officinalis. J. Ethnopharmacol. 112, 361 (2007).
Ruggero, G. F., Varsi, M. and Smith, M. C. : Antiepileptic Drugs 4th ed., Raven Press, New York, p. 581 (1995).
Nogrady, T. : Medicinal Chemistry: A biochemical approach 2nd ed., Oxford University Press, p. 225 (1988).
Fonnum, F. and Morselli, P. L. : Psychopharmacology: The third generation of progress, Raven press, New York, p. 173 and 183 (1987).
Letchamo, W., Ward, W., Heard, B. and Heard, D. : Essential oil of Valeriana officinalis L. cultivars and their antimicrobial activity as influenced by harvesting time under commercial organic cultivation. J. Agric. Food Chem. 52, 3915 (2004).
Hassan, E., Tayebeh, R., Samaneh, E. T., Vahid, N. and Vali-OAllah, M. : Evaluation of some Iranian wild species from valerianaceae as commercial sources of valepotriates. J. Boil. Sci. 8, 549 (2008).
Upton, R., Petrone, C., Swisher, D., Goldberg, A., McGuffin, M. and Pizzorno, N. D. : Valerian root, Valeriana officinalis, analytical, quality control and therapeutic monograph. American Herbal Pharmacopoeia (AHP) and Therapeutic Compendium (1999).
Balandrin, M. F., Van Wagenen, B. C. and Cordell, G. A. : Valerian-derived sedative agents. II. Degradation of Valmanederived valepotriates in ammoniated hydroalcoholic tincutes. J. Toxicol.-Toxin Rev. 14, 165 (1995).
Buckova, A., Grznar, K., Haladova, M. and Eisenreichova, E. : Active sbustances in Valeriana officinalis L. Cesk. Farm. 26, 308 (1977).
Bos, R., Woerdenbag, H. J., Hendriks, H., Zwaving, J. H., De Smet, P. A. G. M., Tittel, G., Wikstrm, H. V. and Scheffer, J. J. C. : Analytical aspects of phytotherapeutic valerian preparations. Phytochem. Anal. 7, 143 (1996).
Fuzzati, N., Wolfender, J. L., Hostettmann, K., Msonthi, J. D., Mavi, S. and Molleyres, L. P. : Isolation of antifungal valepotriates from Valeriana capense and the search for valepotriates in crude Valerianaceae extracts. Phytochem. Anal. 7, 76 (1996).
Balandrin, M. F. and Van Wagenen, B. C. : Use of isovaleramide as a mild anxiolytic and mild sedative agent. WO 94-28888 (1994).
Heybroek, M., Rule, G., Wells, D. S., Pesyan, A. and McCaffrey, J. : Identification and Quantitation of Isovaleramide Metabolites in Human Urine. American Association of Pharmaceutical Sciences, San Antonio, TX (2006).
Teychenne, P. F., Walters, I., Claveria, L. E., Calne, D. B., Price, J., Macgillivary, B. B. and Gompertz, D. : The encephalopathic action of five-carbon-atom fatty acids in the rabbit. Clin. Sci. Molec. Med. 50, 463 (1976).
Isoherranen, N., Yagen, B. and Bialer, M. : New CNS-active drugs which are second-generation valproic acid: can they lead to the development of a magic bullet? Curr. Opin. Neurol. 16, 203 (2003).
Bialer, M., Johannessen, S. I., Kupferberg, H. J., Levy, R. H., Loiseau, P. and Perucca, E. : Progress report on new anticonvulsant drugs: a summary of the Fifth Eilat Conference. Epilepsy. Res. 43, 11 (2001).
Artman, L. D. and Balandrin, M. F. : Treatment of spasticity, convulsions by isovaleric acid derivatives CNS depressants. WO 98-08498 (1998).
Artman, L. D. : Migrain treatments including isovaleramide compounds and serotonin agonists. US patent Appl. US 0101655 A1 (2005).
Artman, L. D. and Balandrin, M. F. : Composition comprising valerian extracts, isovaleric acid or derivatives thereof with a NSAID. WO 99-446238 (1999).
Artman, L. D., Balandrin, M. F. and Smith, R. L. : Treating a variety of pathological conditions, including spasticity and convulsions, by effecting modulation of CNS activity with isovaleramide, isovaleric acid, or a related compound. WO 00- 51586 (2000).
Bialer, M., Johannessen, S. I., Kupferberg, H. J., Levy, R. H., Perucca, E. and Tomson, T. : Progress report on new anticonvulsant drugs: a summary of the Fifth Eilat Conference on new epileptic drugs. Epilepsy Res. 61, 1 (2004).
Rogawski, M. A. : Diverse mechanisms of antiepileptic drugs in the development pipeline. Epilepsy Res. 69, 273 (2006).
Abdelhameed, M. H., Balan, G., Hunter, J., Teitelbaum, P. and Wells, D. : Pharmacokinetics (PK) of NPS 1776 in normal healthy subjects. Annu. Meet. Am. Assoc. Pharm. Sci. Abst. 2039 (2000).
Abdelhameed, M. H., Balan, G., Hunter, J., Teitelbaum, P. and Wells, D. : Pharmacokinetics (PK) of NPS 1776 after multiple oral doses in normal healthy subjects. Annu. Meet. Am. Assoc. Pharm. Sci. Abst. 460 (2001).
Perucca, E. : Pharmacological and therapeutic properties of valproate. A summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs 16, 695 (2002).
Payen, C., Frantz, P., Martin, O., Parant, F., Moulsma, M., Place, C. and Descotes, J. : Delayed toxicity following acute ingestion of valpromide. Hum. Exp. Toxicol. 23, 145 (2004).
Isoherranen, N., Woodhead, J. H., White, H. S. and Bailer, M. : Anticonvulsant profile of valrocemide (TV 1901): a new antiepileptic drug. Epilepsia 42, 831 (2001).
Winkler, I., Blotnik, S., Shimshoni, J., Yagen, B., Devor, M. and Bailer, M. : Efficacy of antiepileptic isomers of valproic acid and valpromide in a rat model of neuropathic pain. Br. J. Pharmacol. 146, 198 (2005).
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