선택한 단어 수는 입니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
선택한 단어 수는 30입니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
문제 정의
- 또한 인간 뇌의 신경회로 및 각 영역의 기능에 대한 지식을 확장시키는데 PTSD에 대한 연구가 기여하고 있다. 여기에서는 이제까지의 PTSD 연구를 유전학과 뇌영상의 두 분야로 나누어 체계적으로 정리하고 현재까지의 연구가 가진 한계 및 향후 PTSD 연구의 미래에 대해 간략히 언급하고자 한다.
가설 설정
- 15) 무기질 코르티코이드 수용체의 활성화는 신경 세포를 보호하는 특성을 가지는 반면, 당질 코르티코이드 수용체의 활성화는 중추신경계의 위험 신호에 대한 반응과 연관되어 있다.16) 상반되는 작용을 하는 2개의 수용체는 해마에 많이 존재한다. 해마는 시상하부-뇌하수체-부신축에 대한 전반적인 억제적 영향을 미치는데, 무기질 코르티코이드 수용체와 당질 코르티코이드 수용체가 협응하며 적절히 기능해야 스트레스에 대한 적절한 반응이 이루어진다.
- 20-22) 그러나 N363S와 BclI gene의 다형 현상이, 외상 경험을 하였지만 PTSD 증상을 보이지 않았던 베트남전 참전 퇴역 군인 집단을 비교해 봤을 때, PTSD 집단에서 더 흔하게 나타나지는 않았고 다만 PTSD 환자 중 BclI GG 유전형(genotype) 집단이 피부 혈관 수축 평가에서 더 민감하고 PTSD 증상이 더 심하며 기저 혈청 코티졸 수준이 더 낮은 것으로 보고되었다.23) 당질 코르티코이드 수용체의 다형 현상이 PTSD의 발병 취약성과 연관이 있는지에 대한 충분한 증거는 아직 없다.
제안 방법
- 이는 대부분의 정신과 질환이 그러하듯이 여러 가지 유전적, 환경적 요인이 발병에 관여하고 있는 질환을 연구하는 경우에 가장 흔히 사용되는 분자 유전학 연구 방법이다. 후보 유전자들을 PTSD 의 병리기전을 설명하는 여러 가지 가설들에 따라 크게세 그룹으로 나누어,8) 1)시상하부-뇌하수체-부신축(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, 이하 HPA axis), 2)청반(locus coeruleus)/노르아드레날린에 의해 활성화되는 체계(noradrenergic system), 3)변연계 전두 공포 신경 회로(limbic frontal neuro-circuitry of fear) 각각에 관련한 유전자들에 대해 살펴 보고자 한다.
성능/효과
- 111) PTSD의 치료 효과와 관련하여 해마의 부피 변화가 있다는 것은, 해마의 부피 감소가 PTSD의 위험요인으로 작용한다는 것과 아울러 해마의 부피 변화가 PTSD의 병리에 있어 중요한 요소임을 시사한다.
- 138) PTSD 환자에서 편도체와 내측 전전두 피질간에 활성화에 있어서 음의 상관관계가 있어 외상 자극의 제시 시에 편도체의 혈류가 증가될 때, 내측 전전두 피질의 혈류는 상대적으로 감소하였고 감소하는 정도는 증상의 심한 정도와 비례하였다. 따라서 내측 전전두 피질의 활성 감소가 PTSD의 병리에 있어 중요한 소견일 것으로 여겨졌다.
- 당질 코르티코이드는 중추 신경계의 다양한 영역에 영향을 미치는데, 무기질 코르티코이드 수용체와 당질 코르티코이드 수용체의 활성화를 통해 그러한 작용을 한다.15) 무기질 코르티코이드 수용체의 활성화는 신경 세포를 보호하는 특성을 가지는 반면, 당질 코르티코이드 수용체의 활성화는 중추신경계의 위험 신호에 대한 반응과 연관되어 있다.16) 상반되는 작용을 하는 2개의 수용체는 해마에 많이 존재한다.
- 그러나 이후 연구에서 기억 부호화(encoding) 동안 PTSD 환자에서 해마의 활성화 증가가 관찰되었고 최근 연구에서는 얼굴과 직업을 연결시키는 기억 부호화시에 PTSD 환자들이 정상군에 비해 해마와 부해마 부위의 활성화가 오히려 증가되어 있고 전전두엽의 기능은 상대적으로 떨어져 있는 소견이 관찰되었으며 상기 정보의 인출(retrieval) 시에는 해마 활성도에 있어서는 양 군 간에 차이가 없었고 PTSD 환자군에서 부해마의 활성도가 떨어져 있었다.155) 기억의 저장과 인출에 있어서 해마의 활성도는 차이를 보이는 것으로 판단되며 PTSD 환자의 기억력 감소는 해마와 전전두 피질 등의 부위 기능의 이상과 관련 있을 것으로 보인다.
- 17)18) 특히 해마의 당질 코르티코이드 수용체가 중요한 역할을 하는데, 여기에서의 이상이 PTSD나 우울증에서도 발견되었고 상기 질환의 병태 생리에 있어 중요할 것으로 추정되었다.19) 당질 코르티코이드 유전자와 코르티코이드에 대한 수용체 민감도의 연관성이 발견되었고 N363S와 BclI gene의 다형 현상(polymorphism)이 당질 코르티코이드 수용체의 과민성과 연관되어 있는 것으로 밝혀졌다.20-22) 그러나 N363S와 BclI gene의 다형 현상이, 외상 경험을 하였지만 PTSD 증상을 보이지 않았던 베트남전 참전 퇴역 군인 집단을 비교해 봤을 때, PTSD 집단에서 더 흔하게 나타나지는 않았고 다만 PTSD 환자 중 BclI GG 유전형(genotype) 집단이 피부 혈관 수축 평가에서 더 민감하고 PTSD 증상이 더 심하며 기저 혈청 코티졸 수준이 더 낮은 것으로 보고되었다.
- 24) 체외 실험(in vitro)에서 인간 FKBP5 단백질의 과활성화는 당질 코르티코이드의 결합 친화도를 떨어뜨린다.25) FKBP5의 드문 동형접합체(homozygous) 유전자형(rs4713916, rs1360780 그리고 rs3800373)은 인체 혈액 내 단핵구에서 FKBP5의 발현을 증가시키는 것으로 알려졌고 이중 rs1360780와 rs3800373은 외상 경험 이후 아동에서의 해리(dissociation) 증상의 증가와 연관되어 있는 것으로 보고되었다.26) 또한 외상 수시간 직후에 측정한 말초 혈액 단핵구에서의 FKBP5 메신저 리보 핵산(mRNA)의 증가가 4개월 후의 PTSD의 발생과 연관되어 있는 것으로 나타났다.
- PTSD의 환자의 뇌척수액 뉴로펩타이드 Y 농도가 정상인에 비해 현격하게 낮았다.46) Pro7/Leu7 유전형이 Pro7/Leu7에 비해 뉴로펩타이드 Y의 더 높은 혈중 농도와 연관되어 있는 것으로 알려져 있으나,47) 77명의 베트남 참전 용사를 대상으로 조사하였을 때 PTSD와 상기 뉴로펩타이드 Y의 Pro7/Leu7 단일염기 다형성(SNP polymorphism)간의 유전적 관련성은 관찰되지 않았다.45)
- 흥미로운 것은 유전적 요인이, 잠재적 외상 사건에 노출될 가능성, PTSD의 발병, 공존 질환의 발생 등에도 영향을 준다는 점이다.7) 이는 유전자와 환경이 개별적으로 PTSD의 발병에 영향을 미치는 것만이 아니라 상호 작용을 하면서 영향을 준다는 것을 의미한다.
- 외상 경험 후 편도체의 부피 변화에 대한 연구는, 해마에 대한 같은 연구에 비해서 활발하지는 않았다. PTSD 환자군에서 오른쪽 편도체의 부피가 왼쪽에 비해서 작고 이것은 정상에서 오른쪽 편도체의 부피가 일반적으로 더 큰 것과 비교하여 PTSD로 인한 결과라는 주장이 제시되었다.122) 후속 연구에서 좌우 부피비에 있어 차이가 없다는 결과가 제시되기도 하였고97)123) PTSD를 겪은 어른과 아이 모두를 대상으로 한 메타 분석에서 PTSD 환자군에서 왼쪽 편도체의 부피가 정상군에 비해 작다는 결과가 도출되었다.
- PTSD의 가족 연구에서 PTSD를 겪는 개인이 속한 가족에서 PTSD의 유병률이, 같은 외상을 겪었지만 PTSD 증상을 보이지 않는 개인이 속한 가족에서 보다 높은 것으로 알려졌다. 예컨대, 부모가 모두 PTSD로 진단된 캄보디아 난민 아동은, 그렇지 않은 난민 아동에 비해서 PTSD에 이환될 가능성이 5배 더 높았고,2) PTSD를 겪은 홀로코스트(Holocaust) 생존자의 자녀들은 성인이 되어 PTSD에 이환될 확률이, PTSD를 겪지 않은 홀로 코스트 생존자의 자녀들이 성인이 되어 PTSD에 이환될 확률 보다 유의미하게 높았다.
- PTSD의 구조적 뇌영상 연구에서 거듭 관찰되었던 스트레스와 연관한 해마의 부피 감소와 관련하여, BDNF의 세포 내 포장(intracellular packaging)과 분비를 조절하는 BDNF 유전자의 Val66met 유전적 다형성이 해마의 기능저하 및 부피감소와 연관되어 있는 것으로 알려졌다.78) 그런데 만성적 스트레스와 연관한 BDNF 유전자의 발현이 해마에서는 줄어들지만, 측좌핵(nucleus accumbens)에서는 상승하며 여러 실험 모델에서 이것이 스트레스에 대한 취약성(vulnerability)과 연관되어 있는 것으로 알려졌다.
- 스트레스 상황에서 뉴로펩타이드 Y의 분비는 심리적인 괴로움을 줄여 스트레스 저항 요인으로 알려져 있다. PTSD의 환자의 뇌척수액 뉴로펩타이드 Y 농도가 정상인에 비해 현격하게 낮았다.46) Pro7/Leu7 유전형이 Pro7/Leu7에 비해 뉴로펩타이드 Y의 더 높은 혈중 농도와 연관되어 있는 것으로 알려져 있으나,47) 77명의 베트남 참전 용사를 대상으로 조사하였을 때 PTSD와 상기 뉴로펩타이드 Y의 Pro7/Leu7 단일염기 다형성(SNP polymorphism)간의 유전적 관련성은 관찰되지 않았다.
- 내측 전전두 피질이 편도체의 활성화를 억제하는 기능을 하는데, PTSD 환자에서는 내측 전전두 피질의 이러한 억제 기능이 저하되어 있어 편도체의 과 활성화가 발생한다는 이론은 내측 전전두 피질이 원인으로 편도체에 영향을 미치는 것으로 이해하며, 기능적 연결 분석(functional connectivity analysis) 연구에서는 오히려 편도체의 활동이 내측 전전두 피질을 포함한 다른 부위에 영향을 미치는 것으로 보고되었다. 또한 PTSD의 신경 해부학적 회로 이론과 관련하여 외상 생존자들에서 정상인에 비해서 특히 좌측 전두 대상 부위 백질 경로의 비등방성(anisotropy)이 떨어져 있었는데 이는 관련 신경 회로를 이루는 주요 부위뿐 아니라 그들 사이의 연결에도 이상이 있음을 의미한다.151)152)
- PTSD의 가족 연구에서 PTSD를 겪는 개인이 속한 가족에서 PTSD의 유병률이, 같은 외상을 겪었지만 PTSD 증상을 보이지 않는 개인이 속한 가족에서 보다 높은 것으로 알려졌다. 예컨대, 부모가 모두 PTSD로 진단된 캄보디아 난민 아동은, 그렇지 않은 난민 아동에 비해서 PTSD에 이환될 가능성이 5배 더 높았고,2) PTSD를 겪은 홀로코스트(Holocaust) 생존자의 자녀들은 성인이 되어 PTSD에 이환될 확률이, PTSD를 겪지 않은 홀로 코스트 생존자의 자녀들이 성인이 되어 PTSD에 이환될 확률 보다 유의미하게 높았다.3) 이는 PTSD 발병의 취약성(vulnerability)에 있어서 중요한 차이가 가족 간에 존재하는 것을 의미한다.
- 자기 공명 분광 연구에서 해마는 전두 대상 피질과 함께 PTSD 환자에서 NAA의 농도가 유의하게 저하되어 있는 것으로 나타났는데, 저하의 정도는 재경험 증상의 경중과 연관이 있었다.156)
- 전두 대상 피질 부위가 PTSD 환자에서 증상 유발시 대조군에 비해 활성이 감소되어 있는 것으로 나타났다. 이러한 소견은 여러 연구에서 반복적으로 확인되었다.
- 해마는 PTSD의 구조적 뇌영상 연구에서 높은 관심의 영역이었고 PTSD 환자의 해마 크기 감소는 그들의 기억력 감소 소견과 관련하여 이해됐다. 명시적 정보를 기억하도록 하는 동안 해마의 기능을 평가하였을 때, PTSD 환자에서 언어 연상 과제 수행 시 상대적인 해마 활성의 감소를 보였고,96)153) 기억의 인출과 관련한 과제 수행 중에도 PTSD 환자에서 해마 기능의 상대적 감소가 보였고,154) 이는 기본적인 해마의 활성도가 정상군에 비해서 높아져 있으나 필요 시 해마의 활성도 증가가 제대로 이루어지지 않는 것으로 해석되었다.
후속연구
- 87) 최근 Nurses Health Study II(이하 NHS II)의 코호트를 대상으로 한 대규모의 PTSD 유전 연구가 소개되었다.88) 68,000여 명의 코호트 중에서 3,000명이 PTSD 환자로 진단되어 그 중에서 1,000명의 PTSD 환자를 선별하여 1,000명의 대조군과 비교하여 이제까지 후보 유전자로 거론되었던 대부분의 유전자에 대한 관련성 연구가 진행될 예정이다. 표본 집단의 규모면에서, 또한 대부분의 후보 유전자에 대한 연관 연구를 동시에 시행한다는 면에서 이전의 PTSD 유전 연구를 아우르는 의미 있는 결과가 나올 것이라 기대된다.
- PTSD가 삶의 질을 현격하게 떨어뜨리는 만성적 정신과 질환임에도 불구하고 다른 정신과 질환들에 비해 유전자 연구가 많이 진행되지 않았다. PTSD의 발병 취약성과 관련한 유전자 연구가 더 진행되어 외상 경험 직후 취약한 유전자를 가진 집단을 선별할 수 있게 된다면 사회적 지지 및 약물 치료 등의 의료 자원을 예방적 치료에 집중할 수 있게 되어 PTSD 치료의 패러다임을 바꾸는 전기가 될 수 있을 것이다.
- 이러한 접근은 특히 PTSD와 같은 복합 질환에 특히 유효할 수 있는데, 복잡한 발병 기전에 대한 유전적 및 뇌영상적 측면 각각에 대한 이해를 심화할 수 있을 뿐만 아니라 질병에 대한 통합적, 입체적 이해를 가능하게 할 것으로 예상된다. 그리하여 발병 취약성과 관련한 유전자를 찾고 관련한 뇌 부위 및 신경 회로를 밝혀 질환의 병리를 선명하게 이해하는 속도는 점점 빨라져 향후 실제적인 치료 방법이 개발되고 발병 위험이 높은 사람 들을 대상으로 한 예방적 진료 또한 가능할 것으로 기대된다. 또한 PTSD의 연구를 통해 상기 질환에 대한 이해를 넘어 고통스러워하는 인간에 대한 이해의 깊이를 더 할 것으로 기대한다.
- 그리하여 발병 취약성과 관련한 유전자를 찾고 관련한 뇌 부위 및 신경 회로를 밝혀 질환의 병리를 선명하게 이해하는 속도는 점점 빨라져 향후 실제적인 치료 방법이 개발되고 발병 위험이 높은 사람 들을 대상으로 한 예방적 진료 또한 가능할 것으로 기대된다. 또한 PTSD의 연구를 통해 상기 질환에 대한 이해를 넘어 고통스러워하는 인간에 대한 이해의 깊이를 더 할 것으로 기대한다.
- 이러한 접근은 특히 PTSD와 같은 복합 질환에 특히 유효할 수 있는데, 복잡한 발병 기전에 대한 유전적 및 뇌영상적 측면 각각에 대한 이해를 심화할 수 있을 뿐만 아니라 질병에 대한 통합적, 입체적 이해를 가능하게 할 것으로 예상된다. 그리하여 발병 취약성과 관련한 유전자를 찾고 관련한 뇌 부위 및 신경 회로를 밝혀 질환의 병리를 선명하게 이해하는 속도는 점점 빨라져 향후 실제적인 치료 방법이 개발되고 발병 위험이 높은 사람 들을 대상으로 한 예방적 진료 또한 가능할 것으로 기대된다.
- 이후의 후속 연구에서 외상 관련 자극을 제시하는 방법 이외에, PTSD에서 중요하게 다루어졌던 해마, 편도체, 전두 대상 피질 등과 연관된 신경 회로를 사용한다고 알려진 신경 인지 과제를 수행하도록 하면서 PTSD 환자와 대조군간의 기능적 뇌영상의 차이를 보려는 연구가 많아졌다. 관심 영역도 늘어나 시상, 두정엽 등의 부위와의 관련성이 제기되기도 하였다.
- 이렇듯 상반된 연구 결과들의 존재는 주로 서로 비교 불가능한 상이한 연구 방법과 PTSD의 복잡성에 기인한다. 일관적인피험자 선정 기준과 표준화된 영상 획득 절차의 유지가 중요하고 인과관계의 확인을 위해 외상 경험 전후를 포함하는 종적 연구가 필요할 것으로 판단된다.
- 88) 68,000여 명의 코호트 중에서 3,000명이 PTSD 환자로 진단되어 그 중에서 1,000명의 PTSD 환자를 선별하여 1,000명의 대조군과 비교하여 이제까지 후보 유전자로 거론되었던 대부분의 유전자에 대한 관련성 연구가 진행될 예정이다. 표본 집단의 규모면에서, 또한 대부분의 후보 유전자에 대한 연관 연구를 동시에 시행한다는 면에서 이전의 PTSD 유전 연구를 아우르는 의미 있는 결과가 나올 것이라 기대된다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.