[논문]Biomimetic 미네랄리제이션 기술을 이용한 질병 진단/치료용 지능형 나노전달체

이홍재; 이상천

문제 정의

본 총설에서는 biomimetic 미네랄리제이션 기술이 도입된 지능형 나노전달체에 대한 연구동향을 소개하고자 한다 먼저 자연계에 존재하는 바이오미네랄리제이션으로 형성된 하이브리드 복합체에 대해 소개한 후합성 유기물, 고분자 및 고분자 구조체를 이용한 인공 바이오미네랄리제이션 가술에 대해 기술하고자 한다. 특히, 질병 진단 및 치료를 위한 약물 및 유전자 전달용 나노전달체 기술개발을 중심으로 살펴보고자 한다
또한 ICG-CPNPs는 돼지의 근육 조즈]에서 3 cm 깊이 까지 fluorescence 산호가 감지되는 것을 확인하였다(그림 19). 본연구는 ex vivcA in vivo 실험 결과로 볼 때 고체 종양의 조기 발견을 위한 진단 이미징에 있어서 미네랄화 기술이 도입된 NIR CPNPs의 잠재력을 증명한 연구라 할 수 있다
그 결과 나노전달체가 세포 내로 잘 들어가는 것을 확인하였고 약물이 방출되어 핵까지 전달되는 것을 확인하였다. 본연구는 미네랄화 기술을 고분자 나노입자에 도입해 견고한 고효율 나노 전달체를 개발하는데 성공하였고 인산칼슘 미네랄의 근본적 특성, 즉 구조적 강건성, pH 감응형 용해특성 및 생체적합성을 현명하게 적용한 기술로 다양한 전달N스템에 응용될 플랫폼 기술을 개발했다는데 의미가 있다
가술에 대해 기술하고자 한다. 특히, 질병 진단 및 치료를 위한 약물 및 유전자 전달용 나노전달체 기술개발을 중심으로 살펴보고자 한다

대상 데이터

제조한 미네랄화 나노전달체는 구형이며 그 크기는 미네랄을 도입하기 전의 경우 263 nm 였으나 미네랄을 도입한 후에는 142 nm로 나노입자가 좀 더 컴팩트하게 형성되었다(그림 10). 미네랄화 나노전달체는 pH 7.

성능/효과

14(a)), 표면 미네랄화를 시키지 않은 메조다공성 실리카 나노전달체의 경우 pH 에 상관없이 약물이 급속도로 방출되는 반며 표면 미네랄화 메조 다공성 실리카 나노전달체의 경우 pH 7.4의 경우 약물이 방출되지 않고 pH 4.5 의 경우 약물이 방출되는 것을 확인할 수 있다. 이것은 extracellular (pH- 7.
4) 환경에서는 기공차단제 역할을 하는 표면 미네랄 층으로 인해 약물이 잘 담지되고 있다가 엔도좀/라이소좀(pH~ 4.5) 환경에서 표면 미네랄 층기 이온으로 용해되면서 약물이 방출되기 때문이다 표면미네랄화된 메조다공성 실리카 나노전달체의 in vivo 암치료 효능을 알아보기 위해 MCF-7 human breast cancer의 xenograft model로 시간에 따른 실험을 수행한 결과(그림 14(b)), 약물과 약물이 담지된 메조 다공성 실리카 니노전달체에 비해 약물담지 미네랄화 메조다공성 실리카 나노 전달체의 암 크기가 가장 많이 줄어든 것을 확인하였다
수행하였다.14,15 미네랄화된 나노리포좀의 제조는 먼저 전구체로 l, 2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate(DOPA)> 사용하여 리포좀을 형성한 후 CaCb 수용액을 첨가하여 리포좀 음이온성 표면에 칼슘이온을 국부적으로 존재시켰다 다음 단계로 phosphoric acid를 첨가하여 리포좀 표면 위에서 calcium phosphate 결정의 형성을 유도하였다 그 결과, 외곽 층이 세라믹 아피타이트로 균일하게 코팅된 리포좀 나노 파티클이 형성되었으며, 미네랄리제이션 시간에 따라 인산칼슘 층의 두께가 점차 증가함을 알 수 있다 이는 미네랄리제이션 반응을 종결시키는 carboxyethylphosphoric acid(CEPA) 를 시간을 달리하여 첨가함으로써 얻어지는 하이브리드 구조체를 분석한 결과이다.
5에서 용해가 더 잘 되기 때문에 약물이 방출되는 속도에 차이가 나는 것이라 할 수 있다 이로서 인산칼슘 미네랄 나노껍질이 고분자 마이셀의 견고성을 향상시켜 혈류 내에서 붕괴되지 않는 특성을 부여한다는 것을 입증하였다 약물이 담지된 미네랄리제이션된 나노전달체의 MCF-7 세포 내 이미지를 확인하였다(그림 8(b)). 그 결과 나노전달체가 세포 내로 잘 들어가는 것을 확인하였고 약물이 방출되어 핵까지 전달되는 것을 확인하였다. 본연구는 미네랄화 기술을 고분자 나노입자에 도입해 견고한 고효율 나노 전달체를 개발하는데 성공하였고 인산칼슘 미네랄의 근본적 특성, 즉 구조적 강건성, pH 감응형 용해특성 및 생체적합성을 현명하게 적용한 기술로 다양한 전달N스템에 응용될 플랫폼 기술을 개발했다는데 의미가 있다
4) 에서 뛰어난 콜로이드 안정성을 보였다 ICG-CPNPs는 최대 방출 파장에서 free fluorophore에 비해 상딩히 큰 형광 강도를 니타내었다 PBS 에서 ICG-CPNPs의 분자당 quantum efficiency^- free flucrophore 에 비해 200% 더 크고, encapsulated ICG의 형광 반감기에 기초한 photostability는 전형적인 임상 이미징 조건하에서 free fluorophore 에 비해 500% 아상이었다 이러한 속성은 민감한 진단을 위한 밝기 증가 및 신호 강도 연장을 제공할 수 있다 ICG-CPNPs은 누드 마우스 모델에서 조직의 꼬리 정맥 주사후 24 시간 내에 EPR을 통해 5 mm 직경의 xenograft breast adenocarcinoma의 종양세 축적되는 것을 확인하였다(그림 18). 또한 ICG-CPNPs는 돼지의 근육 조즈]에서 3 cm 깊이 까지 fluorescence 산호가 감지되는 것을 확인하였다(그림 19). 본연구는 ex vivcA in vivo 실험 결과로 볼 때 고체 종양의 조기 발견을 위한 진단 이미징에 있어서 미네랄화 기술이 도입된 NIR CPNPs의 잠재력을 증명한 연구라 할 수 있다
0 수용액에 urea를 첨가하여 표면에서 미네랄화를 유도하였다. 메조다공성 실리카 나노전달체의 TEM 이미지 분석 결과(그림 13), 표면 미네랄화 전에는 메조다공성 실리카의 여러 기공들이 보였으나, 표면 미네랄화 후에는 기공들이 막혀있음을 확인하였고 미네랄화 전에는 볼 수 없었던 Ca와 P가 표면 미네랄화 후에는 존재하고 있음을 EDX 분석 결과 확인함으로서 약물이 로딩된 표면 미네랄화 메조다공성 실리카나노전달체의 제조를 입증하였다.
4 연구에 따르면, poly (ethylene glycol) - 6-poly (L- aspartic acid) -6-poly (L-phenylalanine) (PEG- br-PAsp- PPhe)로 구성된 core-shell-corona 형의 고분자 마이셀에 칼슘 양이온 및 포스페이트 음이온을 연속적으로 첨가해주면 마이셀의 중간 sheU 에 선택적으로 인산칼슘 나노껍질을 형성시킬 수 있다(그림 6). 이때 사용한 미네랄화를 위한 템플레이트 마이셀은 체내 독성이 낮은 고분자 성분이며, 인산칼슘 나노껍질은 인체골 미네랄의 주성분이고 체내 구성 이온으로 용해되므로 인체에 무해한 나노전달체이다 제조한 나노전달체는 약 30 nm 정도의 크기를 가지고 있으며, 마이셀 중간층에 인산칼슘 나노껍질이 형성되었고 EDX 분석 결과도 인산칼슘 구성 성분이 나노전달체에 존재한다는 것을 증명하고 있다(그림 7).
혈류 내 pH인 pH 7.4에서 약물방출 실험 결과, 세포 내의 엔도좀라이소좀 환경 (pH 4.5) 에서 보다 약물방출이 약 50% 정도 감소되는 것을 확인하였다(그림 8

후속연구

천연 미네랄리제이션 과정의 이해 및 모방과정을 통해 질병 진단 및 치료에 응용가능한 나노전달체의 개발에 대한 촤근 연구동향을 소개하였다 본 특집에서 다룬 연구동항에서도 알 수 있듯이 다양한 생체활성 물질 및 조영제의 담지 및 표적지향 수송을 위해 니노전달체의 혈류 내 안정성, 담지물의 손실 없는 안정한 수송 및 표적 조직 내에서의 방출 등 서론에서 제시한 주요 가능을 충족할 수 있는 유용한 니노전달체 개발에 biomimetic 미네랄리제이션 기술이 주요한 역할을 할 것으로 사료된다. 현재 약물유전자 및 조영제 등의 전달체 개발에 응용되고 았으나 현 단계는 초기단계라 생각되며, 앞으로 더 폭넓은 응용범위를 갖는 지능형 나노전달체개발에 파급될 수 있는 기술이라고 사료된다 또한 현재 나노전달^스템이갖는 단점 및 한계를biomimetic 미네랄리제이션 기술로 극복할수 있는 가능성도 크게 열려있다고 사료되므로 향후 연구개발이 더욱 기대된다.
기술이 주요한 역할을 할 것으로 사료된다. 현재 약물유전자 및 조영제 등의 전달체 개발에 응용되고 았으나 현 단계는 초기단계라 생각되며, 앞으로 더 폭넓은 응용범위를 갖는 지능형 나노전달체개발에 파급될 수 있는 기술이라고 사료된다 또한 현재 나노전달^스템이갖는 단점 및 한계를biomimetic 미네랄리제이션 기술로 극복할수 있는 가능성도 크게 열려있다고 사료되므로 향후 연구개발이 더욱 기대된다.

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