[논문]두 진단검사의 비교에 대한 민감도와 특이도의 다변량 메타분석법

남선영; 송혜향

doi:10.5351/ckss.2011.18.1.057

두 진단검사의 비교에 대한 민감도와 특이도의 다변량 메타분석법
Multivariate Meta-Analysis Methods of Comparing the Sensitivity and Specificity of Two Diagnostic Tests 원문보기

한국통계학회 논문집 = Communications of the Korean Statistical Society, v.18 no.1, 2011년, pp.57 - 69

남선영 (가톨릭대학교 의생명과학교실 의학통계학과) , 송혜향 (가톨릭대학교 의생명과학교실 의학통계학과)

초록
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질병에 대한 새로운 진단검사 방법이 의학 연구자들에 의해 끊임없이 개발되고 있으며, 기존 진단검사 방법과 새로운 진단검사 방법을 비교하는 연구논문이 계속 출간되어 누적되고 있다. 메타분석법으로 다수 연구논문의 결과를 종합하여 정확성이 높은 진단검사에 대해 객관적인 결론을 내리게 된다. 이와같이 출간된 두 진단검사를 비교하는 각 연구논문은 각각 질병을 가진 개체와 질병을 가지지 않은 개체에 두 검사를 모두 실시하여 한 쌍의 민감도와 특이도를 구하여 비교한다. 이러한 연구논문의 결과를 종합하는 메타분석은 동일 개체에 실시한 두 검사로 인해 한 쌍의 민감도간의 연관성과 한 쌍의 특이도 간의 연관성을 고려한 메타분석법을 본 논문에서 제시한다. 논문예제 자료와 모의시험으로 메타분석 검정통계량의 효율성을 평가한다.

Abstract ▼ AI-Helper

Researchers are continuously trying to find innovative diagnostic tests and published articles are accumulating at an enormous rate in many medical fields. Meta-analysis enables previously published study results to be reviewed and summarized; therefore, an objective assessment of diagnostic tests can be done with a meta-analysis of sensitivities and specificities. Data obtained by applying two diagnostic tests to a well-defined group of diseased patients produce a pair of sensitivity and by applying the same medical tests to a group of non-diseased subjects produce a pair of specificity. The statistical tests in the meta-analysis need to consider the correlatedness of the results from two diagnostic tests applied to the same diseased and non-diseased subjects. The associations between two diagnostic test results are often found to be unequal for the diseased and non-diseased subjects. In this paper, multivariate meta-analytic methods are studied by taking into account the different associations between correlated variables. On the basis of Monte Carlo simulations, we evaluate the performance of the multivariate meta-analysis methods proposed in this paper.

주제어

AI 본문요약
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문제 정의

모의시험의 목적은 URMA, W-G BRMA, MRMA 세 가지 분석법을 비교하는 것이다. 모의시험의 가설은 다음과 같다.
메타분석은 과거에 출간된 연구논문의 결과를 요약하고 재분석하는 통계적 방법이다. 본 논문에서는 진단검사를 비교하는 연구논문의 메타분석 방법론을 다루며 특히 상관성을 고려한 다변량 반응변수의 메타분석 방법론을 제시한다. 두 진단검사의 비교는 각각 질병군과 비질병군의 개체에게서 구해지는 민감도(Sensitivity)와 특이도(Specificity)에 근거하며, 또한 동일 대상자에 두 진단검사를 모두 실시하여 두 진단검사를 비교하는 일상적인 방법에서는 두 진단검사에서 구해진 한 쌍의 특이도와 한 쌍의 민감도의 분석이 초점이다.
한편, 두 민감도간과 두 특이도간의 양의 높은 상관성은 두 진단검사의 민감도의 비교와 또한 특이도의 비교에 대한 유의성 검정에 영향을 줄 수가 있으며, 논문 예제자료와 모의시험에서 이러한 영향을 알아보게 된다.

가설 설정

H₀ : 민감도(특이도)에서 두 검사의 차이가 없다.
H₁ : 민감도(특이도)에서 두 검사의 차이가 있다.
그리고 θk1i와 θk2i는 각각 총평균(pooled value) βk1와 βk2를 가지며, 표준오차가 τk1와 τk2이고, 연구간(between-study) 상관계수는 ρνk인 정규분포에서 추출되었다고 가정한다.
즉, θAji와 θBji는 각각 총평균(pooled value) βAj와 βBj를 가지며, 표준오차가 τAj와 τBj이고, 연구간(between-study) 상관계수는 ρνj인 정규분포에서 추출되었다고 가정한다.
특히 두 독립된 질병군과 비질병군으로부터 계산되는 민감도와 특이도의 경우에는 ρwji = 0으로 가정한다.

제안 방법

이와 다르게 동일 대상자에게 두 진단검사를 모두 실시하여 구해진 한 쌍의 민감도 수치간에는 양의 상관성이 높을 것이 예상되고 또한 한 쌍의 특이도 수치간에도 높은 양의 상관성이 예상되며, 특히 이두 상관성 수치가 서로 다른 경우를 임상에서 찾아 볼 수 있다. 따라서 이러한 다변량 변수간의 상관성을 감안하지 않은 메타분석은 부적절하며 이러한 이유로 다변량 메타분석법을 제안한다. 한편, 민감도와 특이도의 두 척도로부터 구한 ROC(Receiver Operating Characteristic) 곡선을 요약하고 병합하는 메타분석법은 민감도와 특이도 각각을 구분할 수 없는 방법이므로 본 논문에서는 고려하지 않는다(Reitsma 등, 2005; Harbord 등, 2007).
본 논문에서는 관상동맥질환(coronary artery disease)의 진단에 사용되는 약물학적 압력 초음파 심장검진기(pharmacological stress echocardiography)에서 사용되는 두 압력측정법을 비교한 P_icano 등(2000)에 제시된 12편의 연구논문 자료에 다변량 메타분석법을 적용하여 결과를 요약하며, 단변량 메타분석법으로 요약한 메타분석 결과와 비교한다. 두 검사는 압력측정의 차이로써 첫 번째 검사는 Dipyridamole 압력측정법이며, 두 번째 검사는 Dobutamine 압력측정법이다.
앞의 2장에서 살펴본 상관성은 군내 이변량 모형(W-G BRMA)을 뒷받침하고 있고 또한 질병군과 비질병군이 서로 독립된 개체이므로 본 논문에서는 군내 이변량 모형(W-G BRMA)을 중점으로 다루며, 다변량 랜덤효과 메타분석(MRMA)에서는 군내 이변량 모형(W-G BRMA)와 군간 이변량 모형(B-G BRMA)을 모두 감안하여 분석한다. 이제 두 검사의 한 쌍의 민감도간에 연관성을 고려하고 마찬가지로 두 검사의 한 쌍의 특이도 간의 연관성을 고려한 군내 이변량 랜덤효과 모형(W-G BRMA)의 분석 결과는 다음과 같다.
표 1에 제시된 12편 논문의 동일 개체에 실시한 두 검사방법인 Dipyridamole(간략히 DI) 검사와 Dobutamine(간략히 DO) 검사의 민감도와 특이도로부터 계산한 공분산과 상관성을 살펴본다. 위의 행렬은 민감도와 특이도 수치의 공분산이고, 아래의 행렬은 로짓변환(logit transformation)된 민감도와 특이도 수치의 공분산 이다.

대상 데이터

1장에 제시된 관상동맥질환의 두 가지 진단검사에 대해 12편 연구논문 자료를 Menke (2010)에 제시되어 있는 프로그램을 참고하여 분석한다. Menke (2010)는 한 가지 진단방법에 대한 민감도와 특이도의 이변량 메타분석에 대하여 프로그램을 제시하였으며, 이에 바탕하여 다변량 메타분석으로 확장하였다.
한 연구에서 총 피험자의 수를 50명으로 고정하여 위에서 생성된 각 검사에 대한 민감도와 특이도를 이용하여 참양성자수(TP), 참음성자수(TN), 위양성자수(FP), 위음성자수(FN)을 계산한다. 연구의 수는 총 30편으로 하고 이 30편의 연구에 대하여 세 가지 메타분석을 실시한다. 이 모의시험을 SAS를 이용하여 총 1000번 시행하였다.
연구의 수는 총 30편으로 하고 이 30편의 연구에 대하여 세 가지 메타분석을 실시한다. 이 모의시험을 SAS를 이용하여 총 1000번 시행하였다.

데이터처리

두 검사간의 차이가 있는지에 대한 검정, 즉 두 검사의 민감도가 서로 다르고 또한 두 검사의 특이도가 다른가에 대한 검정결과가 표 6에 제시되었다. 두 검사간의 차이에 대하여 우도비 검정을 사용하였다. 네 변수를 모두 독립으로 보는 경우 URMA 모형에서는 민감도에서 두 검사와 특이도에서 두 검사가 차이가 없는 것으로 나타났다.
1)에 제시된 바와 같다. 또한 추정된 모수의 유의성 검정은 다음의 F 검정통계량을 이용한다. 여기서 n은 연구논문수이다.
이다. 추정된 모수의 유의성 검정은 다음의 t 검정통계량을 이용한다. 여기서 n은 연구논문수이다.

이론/모형

본 논문의 예제 자료에서 고려하는 두 진단검사인 DI 검사와 DO 검사를 동일 개체에게 실시하여 각각 한 쌍의 민감도와 한 쌍의 특이도가 수집되는 4변량 자료의 다변량 랜덤효과 메타분석(multivariate random-effects meta-analysis; MRMA) 모형을 설명한다.

성능/효과

DI 검사의 특이도의 분산은 0.522이고 DO 검사의 특이도의 분산은 0.767로 민감도의 경우보다 매우 큰 것으로 나타났다.
MRMA 모형에 의해 추정된 값이 URMA 모형과 BRMA 모형의 경우에 비해 더욱 작은 값을 가지며 그러나 분산은 URMA 모형의 경우보다 약간 크게 나타났다. MRMA 모형에 의해 추정된 연구간 분산-공분산 행렬과 상관계수 행렬은 다음과 같다.
W-G BRMA 모형에 의해 추정된 값이 URMA 모형의 경우에 비해 약간 작은 값을 가지나, 추정량의 분산은 약간 커졌다. W-G BRMA 모형에 의해 추정된 연구간 분산-공분산 행렬은 다음과 같다.
공분산 결과를 보면 DI 검사에서 민감도와 특이도간의 공분산은 0.003이고 DO 검사에서 민감도와 특이도간의 공분산은 −0.002이다.
그러나 DI 검사의 민감도와 DO 검사의 민감도간의 상관계수는 0.549(P = 0.06)이며, DI 검사의 특이도와 DO 검사의 특이도간의 상관계수는 0.916(P < 0.0001)으로 특이도간의 상관성은 민감도간의 상관성과 달리 매우 유의하다.
네 변수를 모두 독립으로 보는 경우 URMA 모형에서는 민감도에서 두 검사와 특이도에서 두 검사가 차이가 없는 것으로 나타났다. 그러나 두 검사의 민감도간의 연관성과 두 검사의 특이도간의 연관성을 감안한 W-G BRMA 모형과 모든 수치간의 연관성을 감안한 MRMA 모형에서는 두 검사의 민감도와 특이도가 각각 모두 유의한 것으로 나타났다. 특히 MRMA 모형에서 더욱 유의하다.
002이다. 그리고 민감도에서 두 검사간의 공분산은 0.005이고 특이도에서 두 검사간의 공분산은 0.022로 두 검사의 특이도간의 공분산이 매우 크게 나타났다. 분산을 살펴보면 각 검사에서 민감도의 분산 0.
두 검사간의 차이에 대하여 우도비 검정을 사용하였다. 네 변수를 모두 독립으로 보는 경우 URMA 모형에서는 민감도에서 두 검사와 특이도에서 두 검사가 차이가 없는 것으로 나타났다. 그러나 두 검사의 민감도간의 연관성과 두 검사의 특이도간의 연관성을 감안한 W-G BRMA 모형과 모든 수치간의 연관성을 감안한 MRMA 모형에서는 두 검사의 민감도와 특이도가 각각 모두 유의한 것으로 나타났다.
다변량 분석법은 두 진단검사의 민감도와 특이도간의 연관된 자료의 특성을 분석과정에서 충실하게 감안하여 분석하게 되므로 결론에 대해 신뢰할 수 있다하겠다. 다변량 랜덤효과 모형으로 분석되어야 하는 연구논문 자료를 단변량 랜덤효과 모형으로 분석하거나 또는 이변량 랜덤효과 모형으로 분석하게 되면 추정된 모수값이 과추정 될 수 있음을 볼 수 있으며, 다변량 랜덤효과 모형의 더욱 적절함은 추정된 공분산 행렬과 상관계수 행렬로써 확인할 수 있으며 어떠한 수치도 독립되게 다루어 질 수 없음을 알 수 있다.
다변량 랜덤효과 모형으로 추정된 상관계수를 살펴보면 한 쌍의 민감도간의 상관계수와 한 쌍의 특이도간의 상관계수가 매우 높으며 또한 민감도와 특이도간에도 결코 0이 아닌 상관계수 결과를 볼 수 있다. 즉, 다변량 랜덤효과 메타분석에 의해 분석되어야 함을 뜻한다.
종합하여 공분산과 표본상관계수의 결과로부터 민감도와 특이도간의 상관성은 매우 낮으며 그러나 한 쌍의 민감도간의 상관성 또는 한 쌍의 특이도간의 상관성은 매우 높다. 또한 한 쌍의 민감도간의 상관성과 한 쌍의 특이도간의 상관성의 정도가 다름을 볼 수 있으며 한 쌍의 특이도간의 상관성이 더욱 높게 나타났다.
우선 민감도에서 두 검사의 차이에 대한 검정력을 비교해 보면 모든 변수가 독립이라는 가정 하에서 MRMA 방법이 조금 더 높은 검정력을 나타냈다. 모든 변수의 공분산이 같다는 가정 하에서는 URMA 방법에 비해서 나머지 두 방법이 훨씬 높은 검정력을 나타내고, MRMA 방법에서 가장 높은 검정력을 가진다. 특이도에서 두 검사의 차이에 대한 검정력을 비교해 보면 모든 변수가 독립이라는 가정 하에서는 세 방법이 비슷하지만, MRMA 방법이 조금 더 높은 검정력을 가진다.
특이도에서 두 검사의 차이에 대한 검정력을 비교해 보면 모든 변수가 독립이라는 가정 하에서는 세 방법이 비슷하지만, MRMA 방법이 조금 더 높은 검정력을 가진다. 모든 변수의 공분산이 같다는 가정한 모형에서는 URMA 방법보다 나머지 두 방법이 더 높은 검정력을 가지며, MRMA 방법이 가장 높은 검정력을 가진다.
표 10에는 세 가지 분석법에서 각 모형에 대하여 검정력이 제시되었다. 우선 민감도에서 두 검사의 차이에 대한 검정력을 비교해 보면 모든 변수가 독립이라는 가정 하에서 MRMA 방법이 조금 더 높은 검정력을 나타냈다. 모든 변수의 공분산이 같다는 가정 하에서는 URMA 방법에 비해서 나머지 두 방법이 훨씬 높은 검정력을 나타내고, MRMA 방법에서 가장 높은 검정력을 가진다.
종합하여 공분산과 표본상관계수의 결과로부터 민감도와 특이도간의 상관성은 매우 낮으며 그러나 한 쌍의 민감도간의 상관성 또는 한 쌍의 특이도간의 상관성은 매우 높다. 또한 한 쌍의 민감도간의 상관성과 한 쌍의 특이도간의 상관성의 정도가 다름을 볼 수 있으며 한 쌍의 특이도간의 상관성이 더욱 높게 나타났다.

질의응답

핵심어	질문	논문에서 추출한 답변
	메타분석이란 무엇인가?	메타분석은 과거에 출간된 연구논문의 결과를 요약하고 재분석하는 통계적 방법이다. 본 논문에서는 진단검사를 비교하는 연구논문의 메타분석 방법론을 다루며 특히 상관성을 고려한 다변량 반응변수의 메타분석 방법론을 제시한다.
	군간 이변량 랜덤효과 메타분석은 어떤 가정에 근거하는가?	이변량 랜덤효과 메타분석법(bivariate random-effects meta-analysis; BRMA)은 두 가지로 분류될수 있으며, 각 검사방법에서 민감도와 특이도를 이변량으로 두어 분석하는 군간 이변량 랜덤효과 메타분석법(between-group BRMA; B-G BRMA)과 민감도와 특이도 각각에 대해 두 검사수치를 이변량으로 두어 분석하는 군내 이변량 랜덤효과 메타분석법(within-group BRMA; W-G BRMA)으로 구분된다. 군간 이변량 랜덤효과 메타분석(B-G BRMA)에서는 동일 개체에 적용한 두 검사의 한 쌍의 민감도는 서로 독립이고 또한 한 쌍의 특이도는 서로 독립이라는 가정에 근거하고, 군내 이변량 랜덤효과 메타분석(W-G BRMA)에서는 질병군과 비질병군이 서로 독립이라는 가정에 근거한다. 군간 이변량 모형(B-G BRMA)과 군내 이변량 모형(W-G BRMA)은 반응변수가 서로 다를 뿐 검정통계량의 형태가 동일하다.
	연구 논문의 개체수가 충분히 크지 않거나, 로짓변환된 민감도와 로짓변환된 특이도의 정규분포 가정이 성립하지 않을 때는 어떤 모형을 이용할 수 있는가?	한편 연구 논문의 개체수가 충분히 크지 않거나, 민감도 또는 특이도가 0 또는 1에 가까운 값을 가지는 경우에는 로짓변환된 민감도와 로짓변환된 특이도의 정규분포 가정이 성립되지 않는다. 이러한 경우에는 비율에 근거한 랜덤효과 메타분석 모형을 이용할 수 있다 (Riley 등, 2007a; Cho와 Cole, 2006).

참고문헌 (9)

Cho, H. and Cole, S. R. (2006). Bivariate meta-ananlysis of sensitivity and specificity with sparse data: A generalized linear mixed model approach, Journal of Clinical Epidemiology, 59, 1331-1333.

상세보기
Harbord, R. M., Deeks, J. J., Egger, M., Whiting, P. and Sterne, J. A. C. (2007). A unification of models for meta-analysis of diagnostic accuracy studies, Biostatistics, 8, 239-251.

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Menke, J. (2010). Bivariate random-effects meta-analysis of sensitivity and specificity with SAS PROC GLIMMIX, Methods Inf Med, 49, 54-64.

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Picano, E., Bedetti, G., Varga, A. and Cseh, E. (2000). The comparable diagnostic accuracies of dobutamine-stress and dipyridamole-stress echocardiographies: A meta-analysis, Coronary Artery Disease, 11, 151-159.

상세보기
Reitsma, J. B., Glas, A. S., Rutjes, A. W. S., Rob, J. S., Bossuyt, P. M. and Zwinderman, A. H. (2005). Bivariate analysis of sensitivity and specificity produces informative summary measures in diagnostic reviews, Journal of Clinical Epidemiology, 58, 982-990.

상세보기
Riley, R. D., Abrams, K. R., Sutton, A. J., Lambert, P. C. and Thompson, J. R. (2007a). Bivariate random-effects meta-analysis and the estimation of between-study correlation, BMC Medical Research Methodology, 7, 3.

상세보기
Riley, R. D., Abrams, K. R., Lambert, P. C., Sutton, A. J. and Thompson, J. R. (2007b). An evaluation of bivariate random-effects meta-analysis for the joint synthesis of two correlated outcomes, Statistics in Medicine, 26, 78-97.

상세보기
Snedecor, G. W. and Cochran, W. G. (1989). Statistical Methods, Eighth Edition, Iowa State University Press.
van Houwelingen, H. C., Arends, L. R. and Theo, S. (2002). Advanced methods in meta-analysis: multivariate approach and meta-regression, Statistics in Medicine, 21, 589-624.

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저자의 다른 논문 :

표제어: PCR

동의어: Packet Collision Rate

용어 설명 출처 목록 (6)

용어 설명: PCR은 세균 특이성이 있는 primer를 이용하여 적은 수의 세균이 있을지라도 쉽게 검출할 수 있는 유용한 방법이며, 이를 이용하여 구강 내 치면세균막이나 타액에서 직접 세균을 검출할 수 있게 되었다[8].

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