박테리아성 지역사회획득 폐렴과 2009 H1N1 바이러스성 감염의 감별에 있어 C-Reactive Protein, Procalcitonin, Lipopolysaccharide-Binding Protein의 역할 Diagnostic Role of C-reactive Protein, Procalcitonin and Lipopolysaccharide-Binding Protein in Discriminating Bacterial-Community Acquired Pneumonia from 2009 H1N1 Influenza A Infection원문보기
Background: It is difficult but important to differentiate between bacterial and viral infections, especially for respiratory infections. Hence, there is an ongoing need for sensitive and specific markers of bacterial infections. We investigated novel biomarkers for discriminating community acquired...
Background: It is difficult but important to differentiate between bacterial and viral infections, especially for respiratory infections. Hence, there is an ongoing need for sensitive and specific markers of bacterial infections. We investigated novel biomarkers for discriminating community acquired bacterial pneumonia from 2009 H1N1 influenza A infections. Methods: This was a prospective, observational study of patients with community acquired bacterial pneumonia, 2009 H1N1 Influenza A infection, and healthy controls. Serum samples were obtained on the initial visit to the hospital and stored at $-80^{\circ}C$. We evaluated CRP (C-reactive protein), PCT (procalcitonin), LBP (lipopolysaccharide-binding protein) and copeptin. These analytes were all evaluated retrospectively except CRP. Receiver operating characteristic curve (ROC) analyses were performed on the resulting data. Results: Enrolled patients included 27 with community acquired bacterial pneumonia, 20 with 2009 H1N1 Influenza A infection, and 26 who were healthy controls. In an ROC analysis for discriminating community acquired bacterial pneumonia from 2009 H1N1 influenza A infection, areas under the curve (AUCs) were 0.799 for CRP (95% Confidence interval [CI], 0.664~0.934), 0.753 for PCT (95% CI, 0.613~0.892) and 0.684 for LBP (95% CI, 0.531~0.837). Copeptin was not different among the three groups. Conclusion: These findings suggest that serum CRP, PCT and LBP can assist physicians in discriminating community acquired bacterial pneumonia from 2009 H1N1 influenza A infection.
Background: It is difficult but important to differentiate between bacterial and viral infections, especially for respiratory infections. Hence, there is an ongoing need for sensitive and specific markers of bacterial infections. We investigated novel biomarkers for discriminating community acquired bacterial pneumonia from 2009 H1N1 influenza A infections. Methods: This was a prospective, observational study of patients with community acquired bacterial pneumonia, 2009 H1N1 Influenza A infection, and healthy controls. Serum samples were obtained on the initial visit to the hospital and stored at $-80^{\circ}C$. We evaluated CRP (C-reactive protein), PCT (procalcitonin), LBP (lipopolysaccharide-binding protein) and copeptin. These analytes were all evaluated retrospectively except CRP. Receiver operating characteristic curve (ROC) analyses were performed on the resulting data. Results: Enrolled patients included 27 with community acquired bacterial pneumonia, 20 with 2009 H1N1 Influenza A infection, and 26 who were healthy controls. In an ROC analysis for discriminating community acquired bacterial pneumonia from 2009 H1N1 influenza A infection, areas under the curve (AUCs) were 0.799 for CRP (95% Confidence interval [CI], 0.664~0.934), 0.753 for PCT (95% CI, 0.613~0.892) and 0.684 for LBP (95% CI, 0.531~0.837). Copeptin was not different among the three groups. Conclusion: These findings suggest that serum CRP, PCT and LBP can assist physicians in discriminating community acquired bacterial pneumonia from 2009 H1N1 influenza A infection.
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문제 정의
감염의 장소가 서로 다른 군을 선정하였다는 것 자체가 이 연구의 가장 큰 단점이나, 바이러스성 감염 환자들이 특히 하기도 감염을 일으킨 경우에는 박테리아성 감염을 흔히 동반하기 때문에 임상적으로는 구별이 안되는 경우가 흔하다. 이에 본 연구자는 좀 더 명백한 바이러스성 감염군의 설정을 위해 인플루엔자 감염군을 선택하였고, 이는 오히려 확실한 바이러스성 감염군이 선택되기 때문에 강점이 될 수 있다고 본다. 또한, 인플루엔자 폐렴군 5명과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군 27명의 비교에서 유의한 차이를 보이는 생체학적 표지자는 없었으나, 이는 인플루엔자 폐렴군의 수가 너무 적기 때문에 결과를 그대로 해석하는 데는 무리가 있을 것으로 보이며, 향후 좀 더 연구가 이루어져야 할 부분이다.
이에 저자는 호흡기계의 감염을 일으키는 대표적인 바이러스인 2009년 H1N1 인플루엔자 감염 대유행시기를 맞아 인플루엔자 감염군을 바이러스 감염군의 대표로 하여, PCT가 바이러스 감염과 박테리아 감염을 구별할 수 있는지 알아보았다. 본 연구에서 PCT는 CRP 보다 AUC가 낮아(0.
저자들은 2009년 H1N1 인플루엔자 대유행시기에 있었던 인플루엔자 감염군과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군에서 혈청 CRP, PCT, LBP, copeptin이 바이러스성 감염과 박테리아성 감염을 구별할 수 있는 생체표지자로서 역할을 할 수 있는지 알아보고자 연구를 시행하였다.
제안 방법
PCT는 PCT-sensitive ELIA kit (BRAHMS, Hennigsdorf, Germany; measurement range, 0.005∼25 ng/mL)를, LBP는 Human LBP ELISA kit (Hycult Biotechnology, Uden, the Netherlands; measurement range, 0∼50 ng/mL)를, Copeptin은 Human Copeptin ELISA kit (Cusabio biotech co., LTD, Carlsbad, CA, USA; measurement range, 0∼5,000 pg/mL)를 이용하여 분석하였다.
박테리아성 지역사회획득 폐렴과 2009 H1N1 인플루엔자 감염증을 감별하는데 있어 CRP, PCT, LBP, copeptin, WBC 각각이 이용될 수 있는가를 알아보기 위해 ROC 곡선분석을 시행하였다. CRP의 AUC는 0.
연속변수에 대한 서로 다른 두 군간의 중앙값은 Mann-Whitney U test를, 범주형 자료는 Fisher's exact test를 이용하였으며, 세 군의 비교 시에는 각각 Kruskall-Wallis teat와 Chi-square test를 이용하였다. 생체표지자들의 바이러스성 감염과 박테리아성 감염의 예측 정도를 알아보기 위해 ROC (receiver operating characteristic) 곡선 분석을 시행하여 민감도와 특이도가 가장 높게 유지되는 결정치(cut-off value)를 구하였다. 그리고 p값이 0.
정상 대조군은 −80℃로 냉동보관한 샘플을 실온으로 유지한 후에 측정하였다.
대상 데이터
2009년 12월부터 2010년 5월까지 강원대학교병원에서 지역사회획득 폐렴과 2009 H1N1 인플루엔자 감염으로 치료 받은 15세 이상의 환자, 그리고 15세 이상의 건강한 성인을 대상으로 연구를 진행하였다. 대상환자들은 강원대학교병원의 인체자원에 등록되어 있는 임상정보와 혈액샘플들을 이용하였다.
This work was supported by 2009 Research Grant from Kangwon National University. The biospecimens for this study were provided by the Kangwon National University Hospital Biobank, a member of the National Biobank of Korea, which is supported by the Ministry of Health, Welfare and Family Affairs. All samples derived from the National Biobank of Korea were obtained with informed consent under institutional review board-approved protocols.
2009년 12월부터 2010년 5월까지 강원대학교병원에서 지역사회획득 폐렴과 2009 H1N1 인플루엔자 감염으로 치료 받은 15세 이상의 환자, 그리고 15세 이상의 건강한 성인을 대상으로 연구를 진행하였다. 대상환자들은 강원대학교병원의 인체자원에 등록되어 있는 임상정보와 혈액샘플들을 이용하였다. 연구에 참여한 모든 환자들로부터 서면으로 동의서를 받았고, 연구내용은 강원대학교병원 기관생명윤리심사위원회의 승인을 받았다.
본 연구에 참여한 박테리아성 지역사회획득 폐렴 환자는 총 27명, 2009 H1N1 인플루엔자 감염증 환자는 20명, 정상 대조군은 26명이었다. 연구에서 제외되었지만 2명에서 2009 인플루엔자 A H1N1과 동시에 박테리아성 지역사회획득 폐렴에 합당한 원인균이 객담에서 검출되었으며, 검출된 박테리아성 원인균은 Streptococcus pneumoniae와 Streptococcus pyogens이었다.
정상 대조군은 건강검진을 위해 강원대학교병원에 내원한 환자들 중에서 박테리아성 지역사회획득 폐렴군과 나이가 ±5세에서 일치하는 경우로 선택하였다.
데이터처리
Data are presented as median (range). Mann-Whitney U test was used for p-values.
연령에 따른 생체표지자의 변화를 관찰하기 위해 선형 회귀분석을 시행하였으며, 연령에 따른 PCT, CRP, LBP, copeptin의 차이는 없었다.
연속변수에 대한 서로 다른 두 군간의 중앙값은 Mann-Whitney U test를, 범주형 자료는 Fisher's exact test를 이용하였으며, 세 군의 비교 시에는 각각 Kruskall-Wallis teat와 Chi-square test를 이용하였다.
이론/모형
CRP는 정상 대조군을 제외하고는 환자들이 병원에 첫 내원했을 때 동시에 시행되었으며, 혈청으로 turbimetric method (UniCel Dx C800 equipment of Beckman Coulter, Fullerton, CA, USA; measurement range, 0.02∼8.0 mg/dL)를 이용하여 측정하였다.
Values are presented as number (%) unless otherwise indicated. Kruskall-Wallis test (in age) and chi-square test (in other variables) were used for p-values.
성능/효과
결과적으로 본 연구는 중증도가 낮은 호흡기계 감염에서 CRP, PCT, LBP가 바이러스성 감염으로부터 박테리아성 폐렴을 감별하는데 유용한 생체표지자로서 이용될 수 있으며, WBC보다 CRP나 PCT같은 생체표지자가 더 유용하고, CRP가 PCT나 LBP보다 좀 더 유용한 생체표지자임을 확인하였다. 반면 copeptin은 박테리아성 폐렴의 감별에 유용하지 않았다.
인플루엔자 감염군 중에서 흉부방사선에서 폐침윤의 소견을 보이나 박테리아성 원인균이 입증되지 않은 5명의 인플루엔자 A (H1N1) 폐렴군과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군 27명 사이에서 PCT, CRP, LBP, copeptin 등의 생체학적 표지자와 WBC를 비교하였으나 유의한 차이를 보이는 것은 없었다. 그러나 이 5명 모두의 PCT, CRP, LBP, copeptin, WBC는 인플루엔자 감염군의 중앙값보다 높은 수치를 보였다.
대조군에 비해 박테리아성 지역사회획득 폐렴군에서 만성 기도 질환을 갖고 있는 환자의 수가 더 많았다(10.0% vs. 22.2%; p=0.013 by Fisher's exact test; Table 1).
그러나, 박테리아성 감염과 바이러스성 감염을 감별하는데 유용할 것으로 기대된 copeptin은 차이를 보이지 않았다. 또한, 감염증에서 가장 기본적인 검사항목이나, 바이러스와 박테리아 감염의 구별에 있어 그 이용이 제한적이었던 WBC (AUC=0.730)도 박테리아성 감염과 바이러스성 감염을 감별하는데 유용하였으나, 그 정도는 CRP (AUC=0.799)나 PCT (AUC=0.753) 같은 생체표지자보다 우월하지는 못하였다.
또한, 본 연구에서는 박테리아성 지역사회획득 폐렴군에 비해 인플루엔자 감염군에서 연령이 유의하게 높았다. 그러나 선형 회귀분석에 의하면 연령에 따른 CRP, PCT, LBP, copeptin의 차이가 없었기 때문에 두 군의 연령차이는 본 연구결과를 해석하는 데 큰 영향을 미치지 않았을 것으로 보인다.
박테리아성 지역사회획득 폐렴군이 2009 H1N1 인플루엔자 감염군에 비해 연령이 더 높았으며(p=0.001 by Mann-Whitney U test; Table 1), 기저질환으로 고혈압을 갖는 환자의 수도 더 많았다(48.2% vs. 15.0%; p=0.018 by Fisher's exact test; Table 1).
이에 저자는 호흡기계의 감염을 일으키는 대표적인 바이러스인 2009년 H1N1 인플루엔자 감염 대유행시기를 맞아 인플루엔자 감염군을 바이러스 감염군의 대표로 하여, PCT가 바이러스 감염과 박테리아 감염을 구별할 수 있는지 알아보았다. 본 연구에서 PCT는 CRP 보다 AUC가 낮아(0.753 vs. 0.799) 바이러스 감염과 박테리아 감염의 구별에 있어 CRP가 더 우위를 차지하였으나, PCT가 이 둘을 감별하는데 중요한 생체표지자가 될 수 있음은 확실하였다. CRP가 PCT보다 박테리아성 감염을 구별하는 데 있어 더 좋았던 것은 아마도 연구에 참여한 환자들의 중증도가 이전에 보고된 연구들에 비해 낮았고, 인플루엔자 감염군에서 하기도 감염환자보다 상기도 감염 환자군이더 많이 포함되었기 때문일 수 있을 것으로 추정된다.
본 연구에서 PCT와 LBP가 박테리아성 지역사회획득 폐렴과 2009 H1N1 인플루엔자 바이러스성 감염을 감별하는데 유용한 생체표지자로 사용될 수 있음이 밝혀졌고, 또한 고전적으로 사용되어 온 CRP도 박테리아성 감염을 감별하는데 유용하게 사용될 수 있음을 다시 한번 확인하였다. 그러나, 박테리아성 감염과 바이러스성 감염을 감별하는데 유용할 것으로 기대된 copeptin은 차이를 보이지 않았다.
인플루엔자 감염군 중에서 흉부방사선에서 폐침윤의 소견을 보이나 박테리아성 원인균이 입증되지 않은 5명의 인플루엔자 A (H1N1) 폐렴군과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군 27명 사이에서 PCT, CRP, LBP, copeptin 등의 생체학적 표지자와 WBC를 비교하였으나 유의한 차이를 보이는 것은 없었다. 그러나 이 5명 모두의 PCT, CRP, LBP, copeptin, WBC는 인플루엔자 감염군의 중앙값보다 높은 수치를 보였다.
정상 대조군, 2009 H1N1 인플루엔자 감염군, 박테리아성 지역사회획득 폐렴군에서 CRP의 중앙값은 각각 0.040 mg/dL (범위, 0.020∼0.899), 1.937 mg/dL (범위, 0.700∼22.300), 7.400 mg/dL (범위, 0.500∼37.700)로 각각의 군별 비교에서 유의한 차이를 보였다(박테리아성 지역사회획득 폐렴 vs. 2009 H1N1 인플루엔자 감염군, p=0.001; 박테리아성 지역사회획득 폐렴 vs. 정상 대조군, p＜0.001; 2009 H1N1 인플루엔자 감염군 vs. 정상 대조군, p＜0.001; Table 2).
후속연구
그러나 본 연구에서는 copeptin이 2009 H1N1 바이러스성 감염군과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군에서 유의한 차이를 보이지 못하였으며, 또한 정상대조군과의 비교에서도 차이를 보이지 못하였다. Copeptin은 정상인에서 24시간 동안 농도가 매우 다양하게 유지되어 일정한 패턴을 보이지 않으며21, 운동과 같은 단순 스트레스에 의해서도 증가된다는 연구 결과들22로 미루어 보아 본 연구에 참여한 환자들의 중증도가 낮아 이들의 스트레스 정도가 높지 않았기 때문에 차이가 없었던 것으로 추정되나 이에 대한 좀 더 구체적인 연구가 필요하다.
일부 연구자들에 의해8,9,20 copeptin이 하기도 감염성 폐질환과 패혈증에서 질병의 중증도와 예후에 따라 증가하여 중요한 생체표지자가 될 수 있음을 제시하였다. 그러나 본 연구에서는 copeptin이 2009 H1N1 바이러스성 감염군과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군에서 유의한 차이를 보이지 못하였으며, 또한 정상대조군과의 비교에서도 차이를 보이지 못하였다. Copeptin은 정상인에서 24시간 동안 농도가 매우 다양하게 유지되어 일정한 패턴을 보이지 않으며21, 운동과 같은 단순 스트레스에 의해서도 증가된다는 연구 결과들22로 미루어 보아 본 연구에 참여한 환자들의 중증도가 낮아 이들의 스트레스 정도가 높지 않았기 때문에 차이가 없었던 것으로 추정되나 이에 대한 좀 더 구체적인 연구가 필요하다.
이에 본 연구자는 좀 더 명백한 바이러스성 감염군의 설정을 위해 인플루엔자 감염군을 선택하였고, 이는 오히려 확실한 바이러스성 감염군이 선택되기 때문에 강점이 될 수 있다고 본다. 또한, 인플루엔자 폐렴군 5명과 박테리아성 지역사회획득 폐렴군 27명의 비교에서 유의한 차이를 보이는 생체학적 표지자는 없었으나, 이는 인플루엔자 폐렴군의 수가 너무 적기 때문에 결과를 그대로 해석하는 데는 무리가 있을 것으로 보이며, 향후 좀 더 연구가 이루어져야 할 부분이다.
이 연구의 가장 큰 제한점은 박테리아성 지역사회획득 폐렴과의 비교군으로 인플루엔자 폐렴군이 아닌 단순 인 플루엔자 감염군을 선택한 것이다. 감염의 장소가 서로 다른 군을 선정하였다는 것 자체가 이 연구의 가장 큰 단점이나, 바이러스성 감염 환자들이 특히 하기도 감염을 일으킨 경우에는 박테리아성 감염을 흔히 동반하기 때문에 임상적으로는 구별이 안되는 경우가 흔하다.
추가적인 제한점으로는 전체 연구에 포함된 환자의 수가 적다는 것이고, 다른 연구들에 비해 환자들의 중증도가 낮다는 것이다. 그러나, 지금까지의 연구들이 대부분 중환자실에 입원할 정도의 중증도가 높은 환자들을 대상으로 한 것이었기 때문에4-6,13,14,16,20 중증도가 낮은 환자들에서도 CRP, PCT, LBP는 박테리아성 감염을 구별하는데 유용하게 사용될 수 있음을 시사한다.
그러나 이를 해석하는 데는 단일 생체표지자로만 판단해서는 안되며, 여러 임상경과들을 포함해 복합적으로 해석해야 한다. 향후 생체표지자의 정확한 해석을 위해서는 좀 더 많은 대규모의 연구가 이루어져야 할 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
바이러스성 감염과 박테리아성 감염의 차이는 무엇인가?
감염성 질환의 치료에서 바이러스성 감염과 박테리아성 감염의 감별은 중요한 문제이나, 이 둘을 임상적으로 감별하는 것은 매우 어려운 일이다. 박테리아성 감염은 빠르고 적절한 항생제의 투여가 환자의 예후를 좌우하는 반면, 바이러스성 감염 환자에게 불필요한 항생제의 투여는 의료비의 상승을 유도하고 세계적으로 문제가 되고 있는 내성균의 출현을 유도하게 된다.
현재 보편적으로 가장 많이 사용되고 있는 CRP 외에 PCT는 어떤 물질이며 관련 연구 실정은?
현재 가장 잘 알려진 생체표지자(biomarker)로는 C-reactive protein (CRP)과 procalcitonin (PCT)이 있다. CRP는 여러 감염성 질환뿐만 아니라 염증성 질환에서도 상승하는 비특이적인 급성 반응기 물질로 현재 보편적으로 가장 많이 사용되고 있는 표지자이며1,2, PCT는 갑상샘에서 생성되는 calcitonin의 전구물질로 최근 많은 연구를 통해 여러 감염성 질환의 표지자로 알려져 있는 물질이다2-4. 그러나, PCT에 관한 대부분의 연구들은 감염의 중증도와 예후와의 연관성, 항생제 사용 빈도에 따른 예후의 차이 등에 관한 것들로5,6, PCT가 세균성 감염과 바이러스성 감염을 감별하는 데 있어 훌륭한 진단적 표지자가 될 수 있는 지에 대해서는 아직 연구결과들이 부족한 실정이다.
생체표지자에는 무엇이 있는가?
지금까지 여러 연구들에서 박테리아성 감염을 감별하려는 노력이 많이 이루어져 왔다. 현재 가장 잘 알려진 생체표지자(biomarker)로는 C-reactive protein (CRP)과 procalcitonin (PCT)이 있다. CRP는 여러 감염성 질환뿐만 아니라 염증성 질환에서도 상승하는 비특이적인 급성 반응기 물질로 현재 보편적으로 가장 많이 사용되고 있는 표지자이며1,2, PCT는 갑상샘에서 생성되는 calcitonin의 전구물질로 최근 많은 연구를 통해 여러 감염성 질환의 표지자로 알려져 있는 물질이다2-4.
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