측경부 림프절 전이를 동반한 갑상선 유두상암의 임상 양상과 면역조직화학적 특성 Clinical and Immunohistochemical Characteristics of Thyroid Papillary Cancer with Lateral Neck Lymph Node Metastasis원문보기
Background and Objectives : Papillary thyroid carcinoma(PTC) frequently metastasize to the regional neck, however, lateral neck lymph node metastasis is less common. The aim of this study is to investigate clinical and immunohistochemical features of PTC with lateral LN metastasis, and determine the...
Background and Objectives : Papillary thyroid carcinoma(PTC) frequently metastasize to the regional neck, however, lateral neck lymph node metastasis is less common. The aim of this study is to investigate clinical and immunohistochemical features of PTC with lateral LN metastasis, and determine the predictive factors for lateral LN metastases. Material and Methods : We undertook a retrospective study of 83 patients treated between January 2007 and December 2009 for PTC by thyroidectomy with or without lateral neck dissection. The following criteria were used to study the clinical predictive value of lateral LN. metastases : sex, age, tumor size, multifocality, extracapsular spread(ECS) and lymphovascular emboli. Immunohistochemical staining for VEGF-A, VEGF-C, Bax, Bcl-2, Cyclin D1, Cyclin E, $p27^{kip1}$ and $p57^{kip2}$ was performed, and quantified blindly by three pathologists who had no clinical information of the patients. Immunohistochemical expression was scored as high(>50% of cells stained) or low(0-49%). Results : With use of univariate and multivariate analysis, tumor size(>2cm) and ECS were independent correlates of lateral LN metastasis in PTC. Expression of VEGF-C, Bax, and Cyclin D1 in the PTC with lateral LN metastasis was scored higher than in PTC without lateral LN metastasis(p<0.05). Conclusion : The important risk factors for lateral LN metastasis in PTC are primary tumor size and the presence of ECS. And expression of VEGF-C, Bax and cyclin D1 may be considered of lateral LN metastatic potential in PTC.
Background and Objectives : Papillary thyroid carcinoma(PTC) frequently metastasize to the regional neck, however, lateral neck lymph node metastasis is less common. The aim of this study is to investigate clinical and immunohistochemical features of PTC with lateral LN metastasis, and determine the predictive factors for lateral LN metastases. Material and Methods : We undertook a retrospective study of 83 patients treated between January 2007 and December 2009 for PTC by thyroidectomy with or without lateral neck dissection. The following criteria were used to study the clinical predictive value of lateral LN. metastases : sex, age, tumor size, multifocality, extracapsular spread(ECS) and lymphovascular emboli. Immunohistochemical staining for VEGF-A, VEGF-C, Bax, Bcl-2, Cyclin D1, Cyclin E, $p27^{kip1}$ and $p57^{kip2}$ was performed, and quantified blindly by three pathologists who had no clinical information of the patients. Immunohistochemical expression was scored as high(>50% of cells stained) or low(0-49%). Results : With use of univariate and multivariate analysis, tumor size(>2cm) and ECS were independent correlates of lateral LN metastasis in PTC. Expression of VEGF-C, Bax, and Cyclin D1 in the PTC with lateral LN metastasis was scored higher than in PTC without lateral LN metastasis(p<0.05). Conclusion : The important risk factors for lateral LN metastasis in PTC are primary tumor size and the presence of ECS. And expression of VEGF-C, Bax and cyclin D1 may be considered of lateral LN metastatic potential in PTC.
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문제 정의
본 연구의 목적은 측경부 림프절 전이를 동반한 갑상선 유두상암 환자들의 임상적, 병리학적 양상 및 다양한 표지자들에 대한 면역조직화화적 발현 특성을 비교하여 측경부 림프절 전이와의 연관성을 분석하고, 향후 예후 인자로서의 의미를 알아보고자 하였다.
가설 설정
2. A : Bax reactivity was seen within the papillary thyroid carcinoma with lateral neck metastasis. White arrows delineate the brown yellow nests of the tumor cells invading the stroma(×40).
제안 방법
염색 결과의 판정은 염색되는 세포가 종양세포의 10% 미만일 때를 0, 10~25%인 경우 +1, 26~49%인 경우 +2, 50% 이상의 세포에서 염색이 된 경우를 +3으로 판정하여 4등급으로 구분 하였다. 3명의 병리 전문의는 개별적으로 전체 환자 슬라이드에 대한 판독을 4등급에 맞춰 시행을 하였다. 통계학적인 비교 분석을 위해 염색 결과의 판정을 두 개의 군인 0, +1을 약양성 발현군(low), +2, +3을 강양성 발현군(high)으로 재분류 후 강양성 발현군을 양성으로 판정하였다(Fig.
4%)보다 측경부 림프절 전이가 높은 경향이 있었으나 통계학적으로 유의하지 않았다. 단변량 분석을 통해 유의하였던 성별, 종양의 크기, 피막 외 침범 유무, 림프혈관 내 종양 색전 유무에 대한 다변량 분석을 실시하였다. 이 중에서 종양의 크기가 2cm 이상인 경우와 피막외 침범이 있을 경우가 통계학적으로 유의하게 측경부 림프절 전이와 연관성이 있었다(Table 1).
측경부 림프절 절제술은 수술 전 이학적 검사, 초음파 또는 CT를 통해서 측경부 림프절 전이를 확인하고, 세침흡인검사를 통해서 조직학적으로 진단된 23명의 환자에서 시행하였으며, 나머지 60명에서는 예방적 측경부 림프절 절제술은 시행하지 않았다. 림프절 전이의 유무에 따라서 임상적 및 병리학적 양상(성별, 나이, 종양의 크기, 다발성 유무, 피막 외침범 유무, 림프혈관 내 종양 색전 유무)과의 연관성 및 종양 조직에서의 혈관내피 성장인자(VEGF-A, C), 세포고사 조절인자(Bcl-2, Bax), 세포주기 조절인자(Cyclin D1, Cyclin E, p27kip1, p57kip2)의 면역조직화학적 발현 특성을 조사하여 측경부 림프절 전이와의 연관성을 분석하였다.
수술 시 적출되어 파라핀 포매되어 보관중인 종양조직을 면역조직화학적 염색을 위해 10% 중성 포르말린에 고정한 후 4μm 두께로 박절하여 연속절편으로 만들어 silanized slide(Dako, Produktionsvej, Denmark)에 부착시켰고, Xylene에 각각 10분간씩 3회 담가 탈파라핀화 과정을 거친 후 100%, 90%, 80%, 70% 에탄올에 3분간씩 처리하여 함수과정을 거쳤으며 내인성과산화효소의 활성을 억제하기 위하여 메탄올-과산화수소 용액(100% methanol 160mL+30% H2O2 4mL)에 10분간 처리하였다.
염색결과의 판독은 3명의 병리전문의에 의하여 환자의 임상적, 병리조직학적 정보 없이 시행되었으며 40배, 100배, 400배 광학현미경 하에서 판독하였다. 염색 결과의 판정은 염색되는 세포가 종양세포의 10% 미만일 때를 0, 10~25%인 경우 +1, 26~49%인 경우 +2, 50% 이상의 세포에서 염색이 된 경우를 +3으로 판정하여 4등급으로 구분 하였다. 3명의 병리 전문의는 개별적으로 전체 환자 슬라이드에 대한 판독을 4등급에 맞춰 시행을 하였다.
염색결과의 판독은 3명의 병리전문의에 의하여 환자의 임상적, 병리조직학적 정보 없이 시행되었으며 40배, 100배, 400배 광학현미경 하에서 판독하였다. 염색 결과의 판정은 염색되는 세포가 종양세포의 10% 미만일 때를 0, 10~25%인 경우 +1, 26~49%인 경우 +2, 50% 이상의 세포에서 염색이 된 경우를 +3으로 판정하여 4등급으로 구분 하였다.
2007년 1월부터 2009년 12월까지 본원 이비인후-두경부외과에서 갑상선 종양으로 갑상선 절제술을 시행 받은 환자 중 의무기록의 분석이 가능하고 술 후 조직병리학적으로 유두상암이 확진 된 83명을 대상으로 연구를 시행하였다. 측경부 림프절 절제술은 수술 전 이학적 검사, 초음파 또는 CT를 통해서 측경부 림프절 전이를 확인하고, 세침흡인검사를 통해서 조직학적으로 진단된 23명의 환자에서 시행하였으며, 나머지 60명에서는 예방적 측경부 림프절 절제술은 시행하지 않았다. 림프절 전이의 유무에 따라서 임상적 및 병리학적 양상(성별, 나이, 종양의 크기, 다발성 유무, 피막 외침범 유무, 림프혈관 내 종양 색전 유무)과의 연관성 및 종양 조직에서의 혈관내피 성장인자(VEGF-A, C), 세포고사 조절인자(Bcl-2, Bax), 세포주기 조절인자(Cyclin D1, Cyclin E, p27kip1, p57kip2)의 면역조직화학적 발현 특성을 조사하여 측경부 림프절 전이와의 연관성을 분석하였다.
3명의 병리 전문의는 개별적으로 전체 환자 슬라이드에 대한 판독을 4등급에 맞춰 시행을 하였다. 통계학적인 비교 분석을 위해 염색 결과의 판정을 두 개의 군인 0, +1을 약양성 발현군(low), +2, +3을 강양성 발현군(high)으로 재분류 후 강양성 발현군을 양성으로 판정하였다(Fig. 1).
2007년 1월부터 2009년 12월까지 본원 이비인후-두경부외과에서 갑상선 종양으로 갑상선 절제술을 시행 받은 환자 중 의무기록의 분석이 가능하고 술 후 조직병리학적으로 유두상암이 확진 된 83명을 대상으로 연구를 시행하였다. 측경부 림프절 절제술은 수술 전 이학적 검사, 초음파 또는 CT를 통해서 측경부 림프절 전이를 확인하고, 세침흡인검사를 통해서 조직학적으로 진단된 23명의 환자에서 시행하였으며, 나머지 60명에서는 예방적 측경부 림프절 절제술은 시행하지 않았다.
데이터처리
전이에 관련된 여러 인자 및 면역조직화학적 표지자와 측경부 림프절 전이와의 연관 관계에 대해서 단변량 분석을 시행하였으며, 통계학적 유의함을 분석하기 위해서 Fisher’s exact test를 시행하였다. 단변량 분석에서 통계학적으로 의미 있는 변수를 이용하여 multiple logistic regression을 통해 다변량 분석을 시행하였다. 통계학적 분석은 PASW Statistics 18(SPSS Inc.
전이에 관련된 여러 인자 및 면역조직화학적 표지자와 측경부 림프절 전이와의 연관 관계에 대해서 단변량 분석을 시행하였으며, 통계학적 유의함을 분석하기 위해서 Fisher’s exact test를 시행하였다.
성능/효과
2). VEGF-C도 측경부 림프절 전이가 있는 군(69.6%)이 전이가 없는 군(38.3%)보다 통계학적으로 유의하게 높게 발현되 었으며(Fig. 3), Cyciln D1도 측경부 림프절 전이가 있는 군(82.6%)이 전이가 없는 군(68.3%)보다 통계학적으로 유의하게 높게 발현되었다(Fig. 4). VEGF-A, Bcl-2는 각각 측경부 림프절 전이가 있는 군에서 전이가 없는 군보다 높게 발현되었으나 통계학적 유의성은 없었다.
본 연구를 통해서 갑상선 유두상암에서 종양의 크기가 2cm 이상일 때, 피막 외 침범이 있을 경우에 측경부 림프절 전이와의 통계학적으로 유의한 연관성을 알 수 있었다. 또한 VEGF-C, Bax, Cyclin D1의 높은 발현이 갑상선 유두상암의 측경부 림프절 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각할 수 있었다. 이러한 다양한 임상적, 병리학적 및 면역조직화학적 특징들이 갑상선 유두상암의 측경부 림프절 전이를 예측하고 치료 방향의 설정 및 수술 후 경과 관찰에 활용될 수 있을 것으로 생각한다.
본 연구를 통해서 갑상선 유두상암에서 종양의 크기가 2cm 이상일 때, 피막 외 침범이 있을 경우에 측경부 림프절 전이와의 통계학적으로 유의한 연관성을 알 수 있었다. 또한 VEGF-C, Bax, Cyclin D1의 높은 발현이 갑상선 유두상암의 측경부 림프절 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각할 수 있었다.
그러나 이러한 연관성에 대해 Wang 등24) 은 갑상선종과 유두상암 사이에서 Cyclin E의 발현율의 특이한 차이점은 없었다고 보고하였다. 본 연구에서 Cyclin E, p27kip1, p57kip2에서는 유의한 차이가 없었으나, Cyclin D1은 측경부 림프절 전이가 있을 시 통계학적으로 유의하게 높은 발현율을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
32) 하지만 Mandriota 등33)은 종양세포가 주위의 림프절로 퍼지면서 림프관 신생 없이 종양 내, 주위의 림프관을 더 침식했을 뿐이라고 보고하였으며 Beasley 등34)도 유의한 관련성은 없다고 보고하였다. 본 연구에서 VEGF-A와 VEGF-C 모두 측경부 림프절 전이가 있는 경우가 없는 경우에 비해 높은 발현율을 보였으며 특히 높은 VEGF-C는 측경부 림프절 전이와의 연관성이 통계학적으로 유의하였다.
16) Moore 등17)은 Bcl-2가 갑상선 정상 조직과 갑상선암 모두에서 발현될 수 있으나 악성도가 높고 전이된 암일수록 발현율이 높다고 언급한 반면 Ito 등18)은 Bcl-2가 갑상선 정상조직에서도 발현은 될 수 있으나 갑상선 유두상암에서 발현 비율이 통계학적으로 유의하게 낮았다는 상반된 결과를 보고하였다. 본 연구에서 갑상선 유두상암에서 측경부 림프절 전이 유무에 따라서 Bcl-2 양성 발현율은 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
또한 Karlidag 등21)은 갑상선암에서 갑상선 양성 질환에 비해 발현율이 높다고 하였으나 림프절 전이 유무와는 통계학적으로는 상관관계가 없다고 보고하였다. 본 연구에서는 갑상선 유두상암의 측경부 림프절 전이가 있는 군이 전이가 없는 군에 비해 Bax가 통계학적으로 유의하게 높은 발현율을 보였으며 이는 세포의 고사를 촉진하는 Bax가 오히려 더 진행된 암종에서 높게 발현된다는 결과였다. 이와 동일한 결과를 얻은 Hermann 등20)과 Upreti 등22)은 갑상선암에서 Bax 유전자의 전사 활성화 물질로 알려진 p53이 정상 형태가 아닌 wild type으로 변이를 일으켰으며 과발현된 Bax 단백이 세포고사 억제 단백들에 의해 활성화 과정이 억제되어 기능 하지 못하는 비활성화 상태로 존재하기 때문인 것으로 생각하였다.
Lim 등6)은 종양의 크기가 클수록, 전경부 림프절 전이가 많을수록 측경부 림프절 전이율이 높다고 보고하였고, G#lben 등7)과 Kaptan 등8)은 갑상선 유두상암에서 다발성 및 피막 외 침범이 있을수록 측경부 림프절 전이의 빈도가 높다고 하였으며 Lee 등12)은 다발성 종양에서만 통계학적으로 유의한 관련성을 보인다고 보고한 바 있다. 본 연구에서는 종양의 크기가 2cm 이상일 경우, 피막 외 침범이 있을 경우에 통계학적으로 유의하게 측경부 림프절 전이의 빈도가 높았다. 이는 측경부 림프절 전이에 국한하지는 않았지만 나이가 어린 갑상선암 환자일수록 경부 림프절 전이가 많이 발생한다는 Block 등13)과 원발병소의 크기는 림프절 전이 빈도와 연관이 없다는 McHenry 등14)의 보고와는 다른 결과이었으나, 평균나이에서는 의미 있는 차이가 없으며 피막 외 침범과 원발병소의 크기가 클 경우 잠복전이의 가능성이 높아진다는 Tae 등15)의 보고와는 일치하였다.
전체 환자의 임상양상과 측경부 림프절 전이와의 연관관계를 비교한 결과, 단변량 분석에서 남성일 경우(58.8%)가 여성일 경우(19.7%)보다, 종양의 크기가 2cm 이상일 경우(48.2%)가 2cm 미만일 경우(25.9%)보다, 피막 외 침범이 있을 경우(43.8%)가 없을 경우(5.7%)보다, 림프혈관 내 종양 색 전이 존재할 경우(64.7%)가 없는 경우(5.7%)보다 통계학적으로 유의하게 측경부 림프절 전이와 연관성이 있었다(p＜0.05). 40세 이상(30.
후속연구
본 연구의 제한점으로 비교적 적은 표본수와 짧은 경과관찰 기간을 들 수 있다. 또한, 모든 환자에서 측경부 림프절 절제술이 시행되지 못하여 정확한 측경부의 림프절 전이 여부를 분석하기는 어려움이 있으나, 현재까지의 경과 관찰상 측경부 림프절 절제술을 시행 받지 않은 환자 중에서 측경부에서 재발을 보인 환자는 없었다.
또한 VEGF-C, Bax, Cyclin D1의 높은 발현이 갑상선 유두상암의 측경부 림프절 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각할 수 있었다. 이러한 다양한 임상적, 병리학적 및 면역조직화학적 특징들이 갑상선 유두상암의 측경부 림프절 전이를 예측하고 치료 방향의 설정 및 수술 후 경과 관찰에 활용될 수 있을 것으로 생각한다.
면역조직화학적 검사는 수술 전이나 수술 시에 시행할 수 없기 때문에 제한점이 있다. 하지만, 수술 후 경과 관찰 시에 림프절 재발의 위험성 및 잠재적 전이에 대한 감시를 강화해야 하는 환자들을 선택하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
갑상선 유두상암 및 다른 여러 장기에서 종양의 발암 기전과 관련되는 다양한 인자에 대한 면역조직화학적 발현과 종양의 침윤 및 전이 등과의 연관성에 대한 연구에는 어떤 것이 있는가?
갑상선 유두상암 및 다른 여러 장기에서 종양의 발암 기전과 관련되는 다양한 인자에 대한 면역조직화학적 발현과 종양의 침윤 및 전이 등과의 연관성에 대하여 많은 연구가 이루어지고 있다.16) Moore 등17)은 Bcl-2가 갑상선 정상 조직과 갑상선암 모두에서 발현될 수 있으나 악성도가 높고 전이된 암일수록 발현율이 높다고 언급한 반면 Ito 등18)은 Bcl-2가 갑상선 정상조직에서도 발현은 될 수 있으나 갑상선 유두상암에서 발현 비율이 통계학적으로 유의하게 낮았다는 상반된 결과를 보고하였다. 본 연구에서 갑상선 유두상암에서 측경부 림프절 전이 유무에 따라서 Bcl-2 양성 발현율은 통계학적으로 유의한 차이는 없었다.
측경부 림프절 전이와 연관된 인자에는 무엇이 있는가?
갑상선 유두상암은 모든 갑상선 분화암 중 가장 흔하며, 경부 림프절 전이는 약 30~80%에서 발생한다고 알려져 있다.1-4) 현재 갑상선 유두상암의 예후에 영향을 미치는 인자로는 발병 나이, 성별, 종양의 크기, 혈관과 림프절의 침범, 원격전이 유무 등이 고려되고 있으며,3) 특히 경부 림프절 전이가 있었던 갑상선 유두상암 환자에서 국소구역(locoregional) 재발이 더 흔한 것으로 보고 되고 있으나 생존율에 미치는 영향은 아직까지 명확하게 알려진 바가 없고, 측경부 림프절 전이와 연관된 인자들은 전경부(anterior compartment) 림프절 전이, 종양의 크기, 다발성 종양, 피막 외침범 등이 보고되고 있다.5-8) 또한, 최근 이러한 임상적인 인자들 외에 분자 생물학적 표지자에 대해 많은 연구가 활발하게 이루어지고 있으나, 측경부 림프절 전이가 있는 갑상선 유두상암에서 이러한 표지자들이 갖는 의미나 연관성에 대해서는 아직 논란이 많은 상태이다.
갑상선 유두상암의 예후에 영향을 미치는 인자에는 무엇이 있는가?
갑상선 유두상암은 모든 갑상선 분화암 중 가장 흔하며, 경부 림프절 전이는 약 30~80%에서 발생한다고 알려져 있다.1-4) 현재 갑상선 유두상암의 예후에 영향을 미치는 인자로는 발병 나이, 성별, 종양의 크기, 혈관과 림프절의 침범, 원격전이 유무 등이 고려되고 있으며,3) 특히 경부 림프절 전이가 있었던 갑상선 유두상암 환자에서 국소구역(locoregional) 재발이 더 흔한 것으로 보고 되고 있으나 생존율에 미치는 영향은 아직까지 명확하게 알려진 바가 없고, 측경부 림프절 전이와 연관된 인자들은 전경부(anterior compartment) 림프절 전이, 종양의 크기, 다발성 종양, 피막 외침범 등이 보고되고 있다.5-8) 또한, 최근 이러한 임상적인 인자들 외에 분자 생물학적 표지자에 대해 많은 연구가 활발하게 이루어지고 있으나, 측경부 림프절 전이가 있는 갑상선 유두상암에서 이러한 표지자들이 갖는 의미나 연관성에 대해서는 아직 논란이 많은 상태이다.
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