선택한 단어 수는 입니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
최소 단어 이상 선택하여야 합니다.
선택한 단어 수는 30입니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
최대 10 단어까지만 선택 가능합니다.
문제 정의
- 유전자-유전자간 상호작용을 찾는 방법으로 자주 사용되고 있는 MDR은 유전모형에 무관한 비모수적 방법으로 알려져 있지만, 전체 데이터를 고위험군과 저위험군으로 단순분류함으로써 일부 셀에서만 큰 차이를 보이는 경우에는 이를 찾아낼 수 없다. 본 연구에서는 이러한 단점에 대한 대안으로서 각 유전자형별로 상대위험도를 계산하는 RRIE방법을 제안하였다. 또한 이의 정보를 각 유전자조합별로 통합하는 OIE측도를 제시하였다.
제안 방법
- (단계 2) 분할표의 각 셀마다 대조군과 사례군의 수를 세고, 이를 전체의 대조군과 사례군의 수로 나눈 뒤, 다음 같이 셀 i에서의 상대위험도(relative risk) RRI를 구한다. 여기서 ni와 mi는 각각 셀 i에서의 사례군과 대조군 수이며, ntotal과 mtotal은 각각 사례군과 대조군의 총도수이다.
- (단계 3) 붓스트랩 데이터를 생성하여 오즈비의 경험적 분포를 구하고 신뢰구간을 계산하여 유의성을 판정한다.
- 본 연구에서는 각 유전자에서 유전자형별로 상대위험도(relative risk)를 구하고, 그에 대한 검정을 통해 의미 있는 차이를 보이는 유전자형 조합을 찾는 방법론을 고려하였다. 2절에서 MDR방법론과 제안된 방법을 설명하고, 3절에서 예제 데이터와 8가지 유전모형에 따르도록 생성된 모의자료에 적용한 결과를 MDR과 비교하여 유용성을 확인하였고, 4절에서 방법의 장단점을 논의하였다.
- 각 SNP들은 3개의 유전자형을 갖는데 AA를 0, Aa를 1, aa를 2로 나타내었고, 대조군은 0, 질환군은 1로 나타내었다. 표 3.
- MDR이나 ORMDR은 절차가 단순한 대신, 이러한 조합을 찾아내는 데는 약점이 있다. 다음 소절에서는 유전자형별 상대위험도를 이용하여 각 유전자형별로 유의성을 찾아내는 방법을 제안하기로 한다.
- 본 연구에서는 이러한 단점에 대한 대안으로서 각 유전자형별로 상대위험도를 계산하는 RRIE방법을 제안하였다. 또한 이의 정보를 각 유전자조합별로 통합하는 OIE측도를 제시하였다. 모의실험결과 최적의 유전자쌍 하나만을 선택하는 것으로 비교했을 때 유전자형별 분할표의 적은 셀에서 고위험률이 발생한 경우에는 RRIE방법을 사용하는 것이 매우 유용하였다.
- 01에서 유의한 것으로 판단되는 유전자형 조합의 수이다. 먼저 MDR에서 선택된 최적모형과의 비교를 위하여 RRIE방법에서 유의확률이 가장 작은 모형순으로 3개를 선택하여 MDR과 비교하였다. RRIE방법은 하나의 SNP조합에 대해서 각 셀에 따라 별도의 검정을 수행할 수 있고, 각각의 상대 위험률을 통하여 셀마다 대조군과 질환군의 비가 어느 정도 차이가 나는지에 대한 정보도 얻을 수 있다.
- 본 연구에서는 각 유전자에서 유전자형별로 상대위험도(relative risk)를 구하고, 그에 대한 검정을 통해 의미 있는 차이를 보이는 유전자형 조합을 찾는 방법론을 고려하였다. 2절에서 MDR방법론과 제안된 방법을 설명하고, 3절에서 예제 데이터와 8가지 유전모형에 따르도록 생성된 모의자료에 적용한 결과를 MDR과 비교하여 유용성을 확인하였고, 4절에서 방법의 장단점을 논의하였다.
- 세 방법을 8가지의 잘 알려진 2차원 유전모형에 대하여 모의실험을 통해 비교해 보았다. 그림 3.
- 여기서는 ORMDR같이 자료를 통합하여 SNP조합을 선택한 후 유전자형별로 유의성을 판정하는 top-down 방식이 아니라, k차 SNP조합의 각 유전자형별로 유의한 셀이 있는 SNP조합을 찾아내는 bottom-up방식을 고려하였다. 알고리즘은 다음과 같다.
- 4는 모의실험 결과로서 각 유전모형 및 자료유형별로 세 가지 방법에서 최적모형으로 SNP1과 SNP2를 선택한 횟수를 보여준다. 이 때 RRIE는 유의확률이 가장 작은 셀을 갖는 조합을, OIE는 OIE값이 가장 큰 값을 갖는 조합을 최적 선택모형으로 하여 MDR과 비교하였다.
- (단계 2) k-차원 상호작용을 보기 위해서는 전체 SNP에서 k개의 SNP를 선택하여 k차의 조합을 만든다. 이 조합에 대한 분할표를 작성한 후 각 셀의 대조군과 사례군의 비를 고려하여 고위험군 또는 저위험군으로 분류한다.
- (단계 3) 상대위험도에 자연로그를 취한 log RR은 근사적으로 정규분포를 따르게 되며, 이의 표준오차 추정치는 다음과 같이 계산할 수 있다. 이를 사용하여 각각의 상대위험도가 1인지에 대한 통계적 가설 검정을 각 셀에 대해 수행한다.
대상 데이터
- 모의실험 자료의 생성은 다음과 같다. 먼저 SNP1과 SNP2를 하디-와인버그 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)에 맞춰 AA 유전자형과 aa 유전자형의 비율은 0.25로, Aa 유전자형의 비율은 0.5의 확률을 갖는 삼항 분포를 따르도록 1000명의 자료를 생성한다. SNP1과 SNP2 조합의 유전자형별 분할표에서 각 셀을 유전모형에 맞도록 고위험군과 저위험군으로 구분한다.
- 5의 확률을 갖는 삼항 분포를 따르도록 생성한다. 이 과정을 반복하여 각 모형당 100개씩의 자료를 만들었다. 표 3.
- org)에 적용하여 MDR결과와 비교하였다. 이 데이터는 200명의 대조군과 200명의 질환군으로 이루어진 자료로서 20개의 SNP로 구성되어 있다.
데이터처리
- 위에서 제안된 방법을 MDR 공개자료(http://www.multifactordimensionalityreduction.org)에 적용하여 MDR결과와 비교하였다. 이 데이터는 200명의 대조군과 200명의 질환군으로 이루어진 자료로서 20개의 SNP로 구성되어 있다.
성능/효과
- RRIE방법은 하나의 SNP조합에 대해서 각 셀에 따라 별도의 검정을 수행할 수 있고, 각각의 상대 위험률을 통하여 셀마다 대조군과 질환군의 비가 어느 정도 차이가 나는지에 대한 정보도 얻을 수 있다. 1차원의 경우 MDR에서는 X1이 최적모형으로 뽑히며, RRIE에서는 X1의 aa와 AA, X6의 aa가 유의한 것으로 나타났다. X1의 aa는 상대위험도가 0.
- 34로서 대조군의 도수가 사례군에 비해 낮은 것을 알 수 있다. 2차원에서는 RRIE의 경우 X5와 X7, X1과 X8의 상호작용이 매우 유의한 것으로 나타났으며, MDR에서는 X1과 X8의 상호작용이 최적으로 선택되었다. 3차원 상호작용에서는 두 방법 모두 X1, X6, X8의 상호작용이 가장 큰 것으로 나타났다.
- 2차원에서는 RRIE의 경우 X5와 X7, X1과 X8의 상호작용이 매우 유의한 것으로 나타났으며, MDR에서는 X1과 X8의 상호작용이 최적으로 선택되었다. 3차원 상호작용에서는 두 방법 모두 X1, X6, X8의 상호작용이 가장 큰 것으로 나타났다.
- 5는 RRIE방법을 각각의 유의수준 하에서 SNP1과 SNP2 조합이 유의하게 나타나는 횟수를 정리한 표이다. 고위험군과 저위험군의 오즈비가 별 차이가 없는 1번 유형에서도 SNP1, SNP2 조합이 유의하게 나오는 횟수가 많음을 알 수 있고, 오즈비가 커질수록 대부분의 모형에서 유의하게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
- 하지만 고위험군의 셀이 늘어나면 RRIE방법보다는 MDR방법이 최적모형을 SNP1과 SNP2의 조합을 선택하는 횟수가 늘어나게 됨을 알 수 있다. 그리고 상대위험률을 이용한 종합적인 방법인 OIE는 MDR과 비슷한 양상을 보이지만 1번과 2번 유전모형과 같이 적은 수의 셀에서 차이가 나는 경우에는 MDR보다 약간 더 선택하는 횟수가 많아졌다.
- 또한 이의 정보를 각 유전자조합별로 통합하는 OIE측도를 제시하였다. 모의실험결과 최적의 유전자쌍 하나만을 선택하는 것으로 비교했을 때 유전자형별 분할표의 적은 셀에서 고위험률이 발생한 경우에는 RRIE방법을 사용하는 것이 매우 유용하였다. 따라서 jointly recessive-recessive 모형(RR)과 jointly recessive-dominant모형(RD)의 경우에는 RRIE방법이 더 유용하다고 생각된다.
- 따라서 jointly recessive-recessive 모형(RR)과 jointly recessive-dominant모형(RD)의 경우에는 RRIE방법이 더 유용하다고 생각된다. 분할표의 여러 셀에서 높은 오즈비가 발견될 때에는 MDR방법이 더 유용한 것으로 나타났다. 하지만 MDR이 최적의 한 쌍을 선택하는 방법인데 반해 RRIE방법은 유의한 쌍들을 모두 찾아내게 되므로, 실제 방법을 적용했을 때에는 유의한 유전자쌍을 식별하는데 있어 그다지 불리하지 않다.
- 유형 A나 유형B와 같이 고위험군의 오즈비도 낮은 경우에는 세 방법 모두 최적모형을 잘 찾지 못하며, 오즈비가 커지면 커질수록 모든 유전모형에서 RRIE, OIE, MDR방법 모두 최적모형으로 선택하는 횟수가 많아진다. 유전모형 1, 2와 같이 분할표의 적은 수의 셀에서 대조군과 질환군의 차이가 나는 경우에는 전체 셀을 종합적으로 보는 MDR방법은 최적조합을 잘 찾지 못하는 반면 RRIE방법은 최적모형으로 선택한 횟수가 많으며, 오즈비가 클수록 이런 현상은 뚜렷이 나타남을 알 수 있다. 하지만 고위험군의 셀이 늘어나면 RRIE방법보다는 MDR방법이 최적모형을 SNP1과 SNP2의 조합을 선택하는 횟수가 늘어나게 됨을 알 수 있다.
※ AI-Helper는 부적절한 답변을 할 수 있습니다.