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문제 정의
- 저자들은 기능성 위장관장애 환자 2예에서 duloxetine이 효과적이었음을 경험하였고 이를 BGA모델 측면에서 고찰하여 보고하였다. 요약하면 duloxetine의 5HT 수용체, NE 수용체 그리고 CRF 길항효과를 통해서 내장과민성을 호전시키는 장관에서 뇌로의 영향(bottom-up regulation)과 우울과 불안을 호전시키는 뇌에서 장관으로의 영향(top-down regulation)을 통해서 효과를 나타낸 것으로 추정된다.
- 저자들은 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 중 비교적 새로운 항우울제인 duloxetine으로 우울, 불안증상과 더불어 FGID 증상이 충분히 호전된 사례를 보고하고자 한다.
제안 방법
- 진단은 DSM-IV-TR에 의거하여 달리 분류되지 않는 불안장애(anxiety disorder NOS), 건강염려증(hypochondriasis)에 해당되었고 ROME III에 의거하여 기능성 소화불량(B1, functional dyspepsia)으로 볼 수 있었다.7)소화기 내과적 검사상 만성 위염 이외에는 특이 소견이 발견되지 않았으나 환자의 요구로 내과적 진료를 지속하면서 프로톤 펌프 저해제(rabeprazole), 진경제(tiropramide)를 주 치료약제로 복용하였다.
- 지지적이고 허용적인 관계형성과 더불어 정신약물치료로써 duloxetine 30mg/day와 alprazolam 0.5mg/day로 시작하여 duloxetine 60mg/day, alprazolam 0.75mg/day로 증량하였다. 약물투여 4주 뒤에 환자의 우울감, 불안감의 기분은 HAM-D 9점으로 호전을 보였다.
- 두 증례에서 목 이물감(globus), 복부 팽만감 등의 위장관 증세와 우울, 불안의 기분증상에 duloxetine 60mg이 효과적이었다. 특히 두번째 증례의 경우는 SSRI와 노르에피네프린-도파민 재흡수 차단제(NDRI)에는 반응이 부족하였으나 SNRI인 duloxetine에는 치료적 반응을 하였다. 이러한 신체화 현상에 대한 생물학적 설명은 아직 각 신체 기관별로 세분화 되어 있지 못하다.
대상 데이터
- 45세 남자 환자로 복부팽만감, 속쓰림 등의 상부위장관 증상과 간 기능 악화에 대한 염려, 불안, 예민함이 주 증상이었다. 내원 3개월 전, 우상복부 통증과 간기능 이상을 주 증상으로 본원 내과에서 독성간염(toxic hepatitis)로 진단받고 치료를 받아 간 기능은 호전되었다.
- 50세 여자로 목의 이물감 및 우울감이 주 증상이었다. 목 이물감은 2년 전 발생한 뒤로 호전 없이 지속되었고 5개월 전부터는 우울, 불안, 불면, 식욕저하의 증상이 병발되었다.
- 염증반응, 장관손상, 감염 등에 의해서 역치 이하의 정상적인 자극에도 뇌로의 감각전달이 활성화 되면서 BGA의 생리적인 항상성이 손상될 수 있다는 것이다. 이 과정에 관여하는 물질은 세로토닌(5HT), 노르에피네프린(NE), 히스타민, 글루타메이트 등의 신경전달물질과 substance P, brain-derived neurotrophic factor, prostaglandins, K+, H+, adenosine triphosphate, bradykinin 등의 신경조절물질, 신경호르몬 등이다.2,7) 뇌에서 장관 방향으로는 (top-down gradient) 우울, 불안, 인지, 스트레스, 과거 학대 경험, 부적응적인 대처 방식 등의 요소들이 위장관 기능에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다.
이론/모형
- 증상에 대한 검사실 검사 및 이비인후과적 평가에서는 특이소견이 없었다. 외래 초진 당시 목 이물감에 대한 임상총괄평가 척도(clinical global impression, CGI)는 6점, 우울증상에 대해서는 해밀턴 우울 척도(Hamilton rating scale for depression, HAM-D)에서 18점으로 평가하였다. 진단은 DSM-IV-TR에 의거하여 주요 우울 장애(major depressive disorder), 미분화 신체형 장애(undifferentiated somatoform disorder)에 해당되었고 전통적인 정신병리관점으로는 목 이물감(globus hystericus)12)으로 볼 수 있었다.
성능/효과
- 또한 위(stomach)에 대한 반응은 두 수용체 중 NE 수용체에 대한 효과에 더욱 민감한 것으로 고찰하고 있다.14) Duloxetine은 수용체 프로필이 venlafxine과 유사한 SNRI이나 NE/5HT 차단율이 더 높고, 5HT 수용체에 대한 작용은 더 강력하다.15)이러한 성질로 인해 증례 2의 환자에서 위 팽만감이 SSRI에는 반응하지 않았지만 NE에 대한 친화성이 상대적으로 높은 duloxetine에는 반응을 한 것으로 추정할 수 있다.
- 2-7) BGA에서 ‘Gut’을 좀 더 구체적으로 말한다면 장관신경계(enteric nervous system, ENS)이다.2) ENS는 발생학적으로 중추신경계(central nervous system, CNS)와 동일하게 신경 능선(neural crest) 기원으로서 CNS와 유사한 신경전달물질과 신경조절물질이 있다.6,8) 구조적으로는 근육층신경총[myenteric(Auerbach’s) plexus]과 점막하신경총[submucosal(Meissner’s) plexus]의 두 개의 주요한 신경절(ganglion)을 중심으로 전 위장관계에 걸쳐서 분포하고, 기능적으로는 CNS 와 연관되거나 혹은 독립적으로 장관 운동, 장액 교환, 혈류량, 장관 호르몬 등을 조절한다.
- 이러한 신체화 현상에 대한 생물학적 설명은 아직 각 신체 기관별로 세분화 되어 있지 못하다. 즉 식도(증례 1) 장애와 상부 위장관(증례 2) 장애를 구별하는 생물학적 기전은 아직 없는 실정으로 현재까지 가장 타당한 설명은 BGA관점에서 보는 것이다. 두 증례에서 기능성 위장관 증상에 대한 duloxetine의 효과를 앞서 기술한 뇌-장관축 가설에 따라 다음 세 가지로 고찰해 볼 수 있을 것 같다.
- 이 과정에 관여하는 물질은 세로토닌(5HT), 노르에피네프린(NE), 히스타민, 글루타메이트 등의 신경전달물질과 substance P, brain-derived neurotrophic factor, prostaglandins, K+, H+, adenosine triphosphate, bradykinin 등의 신경조절물질, 신경호르몬 등이다.2,7) 뇌에서 장관 방향으로는 (top-down gradient) 우울, 불안, 인지, 스트레스, 과거 학대 경험, 부적응적인 대처 방식 등의 요소들이 위장관 기능에 직접적으로 영향을 미칠 수 있다.10)
- 6,8) 구조적으로는 근육층신경총[myenteric(Auerbach’s) plexus]과 점막하신경총[submucosal(Meissner’s) plexus]의 두 개의 주요한 신경절(ganglion)을 중심으로 전 위장관계에 걸쳐서 분포하고, 기능적으로는 CNS 와 연관되거나 혹은 독립적으로 장관 운동, 장액 교환, 혈류량, 장관 호르몬 등을 조절한다.8) CNS에서 BGA에 해당하는 부위는 피질하 구조물로서 전방대상회(anterior cingulate gyrus), 시상(thalamus), 시상하부(hypothalamus), 편도체 (amygdala) 등이 있고 피질구조물로는 전전두엽(prefrontal cortex), 뇌섬엽(insula), 일차 및 이차 체성감각피질(somatosensory cortex-I, II) 그리고 뇌간(brain stem) 구조물로는 중뇌수도관주위회백질(periaqueductal gray), 청반(locus ceruleus), 연수(medulla) 등이 있는데 핵심적인 부위는 우울, 불안 등의 정신과적 증상에도 중요한 변연계(limbic system)이다.4,5)
- 5mg/day와 함께 투여하였고 일주일 뒤에는 duloxetine을 60mg/day로 증량하였다. Duloxetine 60mg투여 후 유의한 부작용은 없었으며 투여 1주 뒤에는 상복부 팽만감 등이 CGI 2점 정도로 두드러지게 호전을 보였고 더불어 신체적 불안도 감소하였다. 이후 약물 투약이 불규칙해지거나 스트레스 상황에서 악화되는 경향이 있었으나 전반적으로 위장관 증상 및 불안증세는 호전된 채로 잘 유지되었고 duloxetine 치료 시작 후 약 2년이 지난 현재에는 duloxetine 60mg/day, alprazolam 0.
- 45세 남자 환자로 복부팽만감, 속쓰림 등의 상부위장관 증상과 간 기능 악화에 대한 염려, 불안, 예민함이 주 증상이었다. 내원 3개월 전, 우상복부 통증과 간기능 이상을 주 증상으로 본원 내과에서 독성간염(toxic hepatitis)로 진단받고 치료를 받아 간 기능은 호전되었다. 그러나 환자는 다시금 간기능이 악화될 것이라는 염려와 신체 질병에 대한 불안이 지속되었고 상복부에 가스가 찬 느낌과 통증이 발생하였다.
- 두 증례에서 목 이물감(globus), 복부 팽만감 등의 위장관 증세와 우울, 불안의 기분증상에 duloxetine 60mg이 효과적이었다. 특히 두번째 증례의 경우는 SSRI와 노르에피네프린-도파민 재흡수 차단제(NDRI)에는 반응이 부족하였으나 SNRI인 duloxetine에는 치료적 반응을 하였다.
- 50세 여자로 목의 이물감 및 우울감이 주 증상이었다. 목 이물감은 2년 전 발생한 뒤로 호전 없이 지속되었고 5개월 전부터는 우울, 불안, 불면, 식욕저하의 증상이 병발되었다. 병전 성격은 유순하고 소극적인 성향이라고 하였으며 평소 대인관계가 좁은 편이었다.
- 삼환계 항우울제(TCA)와 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 등의 항우울제가 우울, 불안 등의 심리 증상에 효과를 보이며 또한 위장관 운동, 장관의 평활근, 통증에도 영향을 미치므로 FGID에 사용되어 왔고 제한적이기는 하나 효과가 있다고 할 수 있다.11)
- 셋째, 이미 많이 알려진 바와 같이 우울감과 불안의 경감이 소화기계증상의 호전과 밀접하게 연관되어 있을 수 있다. Duloxetine이 주로 작용하는 피질하 뇌의 부위는 측좌핵(nucleus accumbens), 피각(putamen), 해마(hippocampus), 뇌간 (brain stem) 등으로17) 주로 변연계이다.
- 75mg/day로 증량하였다. 약물투여 4주 뒤에 환자의 우울감, 불안감의 기분은 HAM-D 9점으로 호전을 보였다. 그러나 목 이물감은 비교적 경하게 호전을 보여 CGI 5점 정도였다.
- 그러나 목 이물감은 비교적 경하게 호전을 보여 CGI 5점 정도였다. 이후 duloxetine과 alprazolam의 용량 변경 없이 유지하였는데 목 이물감은 우울증상보다 서서히 변화를 보여 3개월 뒤에 CGI 2점 정도로 호전을 보였다. duloxetine투여로 인한 유의한 부작용은 없었다.
- Duloxetine 60mg투여 후 유의한 부작용은 없었으며 투여 1주 뒤에는 상복부 팽만감 등이 CGI 2점 정도로 두드러지게 호전을 보였고 더불어 신체적 불안도 감소하였다. 이후 약물 투약이 불규칙해지거나 스트레스 상황에서 악화되는 경향이 있었으나 전반적으로 위장관 증상 및 불안증세는 호전된 채로 잘 유지되었고 duloxetine 치료 시작 후 약 2년이 지난 현재에는 duloxetine 60mg/day, alprazolam 0.25mg/day로 계속 유지치료 중이다.
- 정신과 약물치료로 alprazolam 0.25~1.0mg/day와 함께 sertraline 50mg을 4주간, escitalopram 10mg을 6주간 그리고 escitalopram 10mg에 bupropion SR 150mg을 병합하여 4주간을 변경하면서 사용하였으나 증상의 경한 호전만을 보이면서 불안 및 위장증세가 CGI 4~6점의 범위에서 악화와 호전을 반복하였다. 이후 항우울제를 duloxetine 30mg/day으로 변경하여 alprazolam 0.
- duloxetine투여로 인한 유의한 부작용은 없었다. 증상이 호전된 이후 alprazolam은 0.25mg/day로 감량하였고 duloxetine은 60mg/day로 용량 변화없이 약 1년 6개월 간 유지치료를 하였다.
- 위장증세는 부인과 관계에서 스트레스를 받으면 악화되면서 두통을 동반하기도 하였다. 진단은 DSM-IV-TR에 의거하여 달리 분류되지 않는 불안장애(anxiety disorder NOS), 건강염려증(hypochondriasis)에 해당되었고 ROME III에 의거하여 기능성 소화불량(B1, functional dyspepsia)으로 볼 수 있었다.7)소화기 내과적 검사상 만성 위염 이외에는 특이 소견이 발견되지 않았으나 환자의 요구로 내과적 진료를 지속하면서 프로톤 펌프 저해제(rabeprazole), 진경제(tiropramide)를 주 치료약제로 복용하였다.
- 외래 초진 당시 목 이물감에 대한 임상총괄평가 척도(clinical global impression, CGI)는 6점, 우울증상에 대해서는 해밀턴 우울 척도(Hamilton rating scale for depression, HAM-D)에서 18점으로 평가하였다. 진단은 DSM-IV-TR에 의거하여 주요 우울 장애(major depressive disorder), 미분화 신체형 장애(undifferentiated somatoform disorder)에 해당되었고 전통적인 정신병리관점으로는 목 이물감(globus hystericus)12)으로 볼 수 있었다. Rome III에 의거하여서는 인두이물감(A4.
- 첫째, duloxetine은 SNRI로서 ENS의 구심성 신경(afferent neuron)의 5HT와 NE 수용체에 작용하여 내장감각(visceral sensations), 장관 운동(gut motility), 연동(peristalsis)에 영향을 미친다.6,13) Chial 등은 SNRI의 수용체 프로필을 가지고 있는 venlafaxin XR이 미주신경 및 아드레날린성 구심성로(vagus and adrenergic afferent pathway)를 통하여 음식에 대한 위의 반응을 조절하며 이에는 5HT 수용체(5-HT1A, 5-HT3)와 NE 수용체가 작용한다고 보고하였다.
후속연구
- 특히 증례 1의 경우에 치료자의 지지적이고 허용적인 정신치료적 자세도 증상의 호전에 중요한 요인일 수 있다고 생각된다. 마지막으로는 본 연구가 아직 FGID에 대한 duloxetine의 효과에 관한 연구가 거의 없는 상태에서의 증례보고이므로 결과를 일반화시킬 수는 없다고 하겠다. 이러한 제한점을 극복하기 위해서는 향후 구조화되고 체계화된 연구가 필요하다고 생각된다.
- 마지막으로는 본 연구가 아직 FGID에 대한 duloxetine의 효과에 관한 연구가 거의 없는 상태에서의 증례보고이므로 결과를 일반화시킬 수는 없다고 하겠다. 이러한 제한점을 극복하기 위해서는 향후 구조화되고 체계화된 연구가 필요하다고 생각된다.
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