Understanding of a clinical trial is essential in developing clinical guideline and adopting evidence based practice. In designing and executing clinical trials, following ethical requirements should be considered : social value, scientific validity, fair subject selection, informed consent, favorab...
Understanding of a clinical trial is essential in developing clinical guideline and adopting evidence based practice. In designing and executing clinical trials, following ethical requirements should be considered : social value, scientific validity, fair subject selection, informed consent, favorable risk-benefit ratio, institutional review board, and respect for human subjects. According to the stage of drug development, purpose of trials, accumulated scientific data, clinical trials for drug development are classified as phase 1, 2, 3, and 4. Phases of clinical trials can be overlapped and the judgment of entering into the next phase should be considered highly strategically. In reading, evaluating and interpreting clinical trial reports, various skills and challenges exist. Patient sample composition, trial duration, selection of endpoints, responders and non-responders, placebo effect, patient recruitment, and extrapolation to the real world are the examples of those challenges. Treatment success will come from the well balanced approach of evidence based decision making and consideration of specific single case.
Understanding of a clinical trial is essential in developing clinical guideline and adopting evidence based practice. In designing and executing clinical trials, following ethical requirements should be considered : social value, scientific validity, fair subject selection, informed consent, favorable risk-benefit ratio, institutional review board, and respect for human subjects. According to the stage of drug development, purpose of trials, accumulated scientific data, clinical trials for drug development are classified as phase 1, 2, 3, and 4. Phases of clinical trials can be overlapped and the judgment of entering into the next phase should be considered highly strategically. In reading, evaluating and interpreting clinical trial reports, various skills and challenges exist. Patient sample composition, trial duration, selection of endpoints, responders and non-responders, placebo effect, patient recruitment, and extrapolation to the real world are the examples of those challenges. Treatment success will come from the well balanced approach of evidence based decision making and consideration of specific single case.
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문제 정의
2상 임상시험의 목적은 개발 목표 질환군에서 새로운 치료법의 안전성과 효능을 조사하는 것이다. 이를 위해 여러 다양한 용량을 사용하게 된다.
따라서 새로 개발된 치료법의 효과를 극대화하고 부작용을 최소화하여 최적의 치료 효과를 기대하기 위해서는 임상시험에 대한 이해가 필수적이다. 본 종설에서는 임상시험을 수행하는데 가장 먼저 고려해야 할 윤리적 원칙을 소개하고, 일반적으로 통용되는 임상시험의 단계를 알아 보고, 마지막으로 임상시험의 결과를 실제 임상 현장에 적용할 때 고려해야 할 점들을 토의한다. 본 논문에서 논의되는 내용은 향후 심화 학습을 위한 기초 수준의 정보를 담고 있기 때문에 보다 깊은 이해를 위해서는 임상시험을 직접 설계하고 수행하고 분석하여 보고하는 실무적인 행위가 동반되어야 한다.
1상 임상시험은 특수한 경우인 0상 임상시험을 제외한다면 인체를 대상으로 약물을 시험해 보는 첫 번째 임상시험이다. 이 단계 연구의 가장 중요한 목적은 새로운 치료법의 안전성을 평가하는 것이다. 그 밖에 목적은 시험약물의 약동학(흡수, 분포, 대사, 배설)과 약력학을 연구하는 것이다.
가설 설정
최근 국내에서도 논의가 활발한 증거에 기반한 의학(evidence based medicine) 혹은 증거에 기반한 임상(evidence based practice)은 임상적인 의사 결정을 할 때, 과학적 방법으로 수집한, 즉 임상시험을 통해 수집한 증거에 기반을 두자는 것이다.21) 이때 증거로 사용된 바탕이 되는 임상시험의 형태에 따라 증거의 가중치가 달라진다.22) 당연히 여러 연구를 종합한 메타분석 결과나 무작위배정 비교연구(randomized controlled trial, 이하 RCT)의 가중치가 가장 높다.
제안 방법
연구의 디자인은 시험약물의 효능을 극대화하기 위한 최적의 결과를 낼 수 있도록 주의 깊고 세심하게 결정되어야 한다. 연구 종료 후에는 표준 결과 분석뿐만 아니라 다양하고도 광범위한 통계 분석을 수행한다. 그래서 시험약물이 현재 표준치료에 대비해 우월하지 않더라도 여러 다양한 아집단(subgroup)으로 나눠 분석하여 어떤 특정한 집단에서는 시험 약물의 우월함이 있을 수 있음을 보여 줄 수도 있다.
연구 진행 기간 동안 면밀하게 이상 반응을 관찰하고 기록한다. 연구에 따라서는 혈액, 소변, 대변, 기타 생리학적 정보를 얻어서 약동학적 변수를 계산하는데 이용한다. 피험자가 시험용 약물에 대해 어떻게 느끼는가(예를 들면, 통증, 두통, 열감, 피로감, 불안, 초조감 등), 활력징후(혈압, 심박수, 체온 등), 행동상의 변화 등도 꼼꼼하게 관찰하고 기록한다.
2상 임상시험의 결과는 효과적인 용량을 결정하고 약물 투여 빈도와 투여기간에 대한 정보를 제공한다. 이를 위해 연구 디자인에 약물개발의 목표가 되는 질병군과 관련 있는 임상적 목표점(endpoint)과 표지자(marker)을 사용하여 약물과 질병 간의 상호작용을 평가한다. 표지자에는 2가지 형태가 있다.
임상시험의 성공과 실패 여부를 판가름하는 지표인 판정기준은 각 정신질환에 특이적인 스케일의 전체 점수 변화를 이용하였다. 이때 사용되는 스케일들은 대부분 정신질환의 핵심 증상을 기준으로 선정된 문항을 이용하여 표준화 과정을 거쳐 제작된 것이다.
연구에 따라서는 혈액, 소변, 대변, 기타 생리학적 정보를 얻어서 약동학적 변수를 계산하는데 이용한다. 피험자가 시험용 약물에 대해 어떻게 느끼는가(예를 들면, 통증, 두통, 열감, 피로감, 불안, 초조감 등), 활력징후(혈압, 심박수, 체온 등), 행동상의 변화 등도 꼼꼼하게 관찰하고 기록한다. 연구 디자인이 얼마나 복잡한가에 따라 다양하지만 전형적인 1상 임상시험은 수개월에서 길게는 1년이 걸린다.
성능/효과
1) 개발 중인 모든 새로운 약물은 임상시험을 통과하여 안전성과 효과를 증명하지 못하면 인간에게 사용할 수 없다. 또 임상시험을 통한 새로운 정보나 증거에 기반하지 않고서는 약물 사용에 대한 유용한 가이드를 만들어낼 수 없다.
항우울제 임상시험에서 위약효과는 11~18%까지 나타나며 현재 시판 중인 항우울제라 하더라도 임상시험을 한다면 위약 대비 우월한 효과를 보일 가능성은 절반에 불과하다고 한다.12) 또한 시험약과 위약 사이의 효과 차이가 예전에는 30%가 넘었지만 최근에는 10~20%로 줄어들었다.11) 최근의 정신신경계 임상시험에서 높은 위약 효과는 여러 가지 원인에서 비롯되었다.
그렇다고 해서 그 결과를 무비판적으로 받아들이는 것은 적절한 태도가 아니다. 논문의 형태로 보고되는 임상시험의 결과는 단지 결과뿐만 아니라 연구설계, 방법, 절차, 결과분석 등을 꼼꼼하게 비판적으로 따져야 진정한 교훈과 실제 임상에 적용할 때 필요한 최대한의 정보를 이끌어 낼 수 있다. 임상시험 보고서를 읽을 때 고려할 몇 가지 포인트를 정리하였다.
후속연구
3상 임상시험의 목표는 대규모 환자군에서 약물의 효과를 확증(confirmation)하는 것이다. 3상 임상시험은 신약이 인종적 다양성에 어떻게 반응하는지 보여주기 위해 다양한 지역에서 여러 인종을 포함하는 많은 병원에서 동시에 연구가 진행된다. 3상 임상시험의 결과는 약물의 효능에 대한 결정적인 증거를 제공하고 그 결과에 따라 약물 개발의 성공과 실패가 갈리기 때문에 3상 임상시험을 결정적 연구(pivotal study)라고 한다.
5) 따라서 전체 점수만으로 피험자 선정기준을 삼았을 때, 모집한 피험자 집단이 유사한 프로파일이 아니라 오히려 다양한 증상군을 가진 피험자들로 이루어져 있을 가능성이 더 높다.6) 이런 다양한 조현병의 요소 중에서 특정 요소의 장애를 보이는 피험자 집단만으로 구성하여 임상시험을 시도한다면 좀 더 고도의 통찰을 얻을 수 있을 테지만, 반면 피험자를 모집하기가 지나치게 어렵고 목표로 하는 숫자의 피험자를 모집할 때까지 시간이 오래 걸릴 것이다. 따라서 임상시험의 설계자는 그 사이 어디에서 타협을 하게 된다.
예를 들어 망상은 한 달 이내에 치료 반응을 보이는 증상인 반면 환각은 그보다 훨씬 더 걸린다는 것이다.8) 따라서 향후 특정 증상을 목표로 하는 약물을 개발할 경우 임상시험 기간을 정하는 문제는 당시까지의 연구 결과를 면밀하게 검토하여 정해야 위양성 혹은 위음성 결과를 낮출 수 있을 것이다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
0상 임상시험은 무엇을 측정하는가?
이때 시험약물은 C14같은 방사선동위원소를 사용하여 검출을 쉽게 만든 약물을 이용한다. 전형적인 0상 임상시험은 4~6명의 건강한 자원자를 대상으로 경구 투여와 정맥 투여를 교대로 하는 교차디자인(crossover design)으로 설계하며 혈액과 소변에서 약물 및 약물의 대사 산물의 양을 정밀하게 측정한다. 이를 통해 얻게 되는 자료는 대사와 배설 경로 및 Cmax, area under the curve, 반감기 등의 약동학(pharmacokinetic)적으로 유용한 자료를 얻게 된다.
1상 임상시험의 중요한 목적은 무엇인가?
1상 임상시험은 특수한 경우인 0상 임상시험을 제외한다면 인체를 대상으로 약물을 시험해 보는 첫 번째 임상시험이다. 이 단계 연구의 가장 중요한 목적은 새로운 치료법의 안전성을 평가하는 것이다. 그 밖에 목적은 시험약물의 약동학(흡수, 분포, 대사, 배설)과 약력학을 연구하는 것이다.
임상시험의 정의는?
International Conference on Harmonization는 임상시험을 “연구 대상 물질의 임상적, 약리학적, 그리고/혹은 기타 약력학적(pharmacodynamic) 효과를 발견하거나 증명하기 위해서, 연구 대상 물질의 이상반응을 찾아내기 위해서, 그리고/혹은 안전성과 효과를 확인할 목적으로 연구 대상 물질의 흡수, 분포, 대사, 배설을 연구하기 위해서 인간을 대상으로 시도하는 조사”라고 정의하였다.1) 개발 중인 모든 새로운 약물은 임상시험을 통과하여 안전성과 효과를 증명하지 못하면 인간에게 사용할 수 없다.
참고문헌 (22)
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