The placebo effect, a response observed during the placebo arm of a clinical trial, is produced by the psychobiological action of the placebo as well as by other potential contributors to symptom amelioration such as spontaneous improvement, regression to the mean, biases, concurrent treatments, and...
The placebo effect, a response observed during the placebo arm of a clinical trial, is produced by the psychobiological action of the placebo as well as by other potential contributors to symptom amelioration such as spontaneous improvement, regression to the mean, biases, concurrent treatments, and study design. From a psychological viewpoint, there are many mechanisms that contribute to placebo effects, including expectations, conditioning, learning, and anxiety reduction. Placebo responses are also mediated by opioid and non-opioid mechanisms including dopamine, serotonin, cholecystokinin, and immune mediators. During recent years, a trend towards increased placebo effects in clinical trials of neuropsychiatric drugs has been noted. Indeed, the placebo effects observed in clinical trials constitute an increasing problem and interfere with signal-detection analyses of potential treatments. Several potential factors including protocol/study design and conduct related factors may account for the placebo effect observed in clinical trials. This paper reviews key issues related to this problem and aims to identify potential solutions.
The placebo effect, a response observed during the placebo arm of a clinical trial, is produced by the psychobiological action of the placebo as well as by other potential contributors to symptom amelioration such as spontaneous improvement, regression to the mean, biases, concurrent treatments, and study design. From a psychological viewpoint, there are many mechanisms that contribute to placebo effects, including expectations, conditioning, learning, and anxiety reduction. Placebo responses are also mediated by opioid and non-opioid mechanisms including dopamine, serotonin, cholecystokinin, and immune mediators. During recent years, a trend towards increased placebo effects in clinical trials of neuropsychiatric drugs has been noted. Indeed, the placebo effects observed in clinical trials constitute an increasing problem and interfere with signal-detection analyses of potential treatments. Several potential factors including protocol/study design and conduct related factors may account for the placebo effect observed in clinical trials. This paper reviews key issues related to this problem and aims to identify potential solutions.
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문제 정의
이러한 다양한 질병영역에서 나타나는 위약반응의 심리적, 생물학적 기전을 밝히기 위한 연구가 활발하게 진행되면서 위약에 대한 의학적 이해가 깊어진 반면 최근의 임상시험에서 과거에 비해 위약효과가 점점 증가하는 경향이 관찰되고 있다.4) 본 종설은 위약반응의 심리 및 신경생물학적 기전을 이해하고, 신경정신약물 임상시험에서 위약효과가 증가하는 이유와 이를 조절하기 위한 전략을 논의하고자 한다.
이들은 질병치료에도 핵심적인 신경전달물질들로 위약과 실제 약물이 작용하는 생화학적 경로가 유사하다고 할 수 있다. 본 논문에서는 도파민과 CCK를 중심으로 위약반응의 기전을 살펴보고자 한다.
위약반응이 나타나는 심리생물학적 기전을 밝히기 위한 연구가 활발하게 진행되면서 위약에 대한 의학적 이해가 깊어진 반면 최근의 임상시험에서 과거에 비해 위약효과가 점점 증가하는 경향이 관찰되고 있다. 본 종설은 신경정신약물 임상시험에서 위약효과가 증가하는 이유와 이 문제를 해결하기 위한 전략에 대해 논의하였다. 과학적 연구 디자인과 수행과정, 적절한 결과 변인의 선택, 임상시험에 대한 적절한 피험자 교육 등이 위약효과가 지나치게 크게 발생하는 것을 예방할 수 있다.
가설 설정
69) 평가자 간 신뢰도가 높은 잘 훈련된 서로 다른 평가자가 교대로 평가하는 것이 동일 평가자가 매번 평가하는 것에 비해 연구자의 기대 바이어스를 감소시키는데 효과적이다.3) 이를 위해서는 실제 평가자 간 신뢰도를 확인하는 것이 필수적으로 선행되어야 한다.
69) 평가자 간 신뢰도가 높은 잘 훈련된 서로 다른 평가자가 교대로 평가하는 것이 동일 평가자가 매번 평가하는 것에 비해 연구자의 기대 바이어스를 감소시키는데 효과적이다.3) 이를 위해서는 실제 평가자 간 신뢰도를 확인하는 것이 필수적으로 선행되어야 한다.
제안 방법
도파민 시스템의 활성은 위약의 진통효과와도 관련된다. 특히 혐오적이거나 보상을 주는 환경에서 모두 활성화되는 측중격핵(nucleus accumbens)에서63)64) D2, D3 도파민의 활성 정도는 진통효과에 대한 기대 및 실제 위약의 진통효과 크기와 모두 비례하였다.49) 이 부위의 opioid 시스템의 활성화도 위약에 대한 기대 및 효과와 관련되었다.
성능/효과
반면 위약반응(placebo response)은 위약 투여로 인한 심리적 또는 뇌의 변화로 말미암은 호전 현상을 일컫는다.1)2) 임상시험에서 위약을 투여한 후 나타나는 위약효과는 뇌의 생물학적 변화로 말미암은 위약반응과 함께 증상의 호전에 영향을 줄 수 있는 여러 요인들(질병의 자연 경과, 평균으로의 회귀, 치우침, 다른 치료적 개입, 심리사회적 요인 등)의 상호작용에 의해 발생한다. 임상시험 연구자는 위약효과를 줄이기 위한 노력을 하지만 신경생물학자나 임상가는 위약반응의 기전을 밝히고 위약반응을 증대시키려고 한다.
따라서, 현 삽화, 입원, 치료 기간에 대한 제한을 두는 것이 필요할 수 있다.3) 증상의 최근 악화 시점을 1개월 이내로 제한하는 것이 더 큰 약물반응을 유도하는데 도움 될 수 있다.4) 아울러 변화가 크지 않은 만성 정신병적 증상이 있는 환자가 연구에 등록되는 것을 최소화하기 위해서는 급성 정신병적 증상의 악화에 대한 기준을 제시하는 것이 필요하다.
34) PET을 이용한 뇌영상연구에서 위약을 주입하면서 진통효과에 대한 기대를 갖게 되면 μ-opioid 수용체의 활성화가 일어나 고위기능의 뇌 영역과 피질하 영역 모두에서 신경전달이 이루어졌다.
39) 기대는 통증, 운동수행능력과 같은 의식적인 심리과정에 영향을 미치지만 무의식적인 생물학적 기능에는 영향을 주지 않는다. 반면, 조건화는 호르몬 분비 같은 무의식적 생물학적 과정과 의식적인 심리과정 모두에 영향을 준다.
정제의 모양과 색, 맛 대신에 주사기, 청진기, 흰 가운, 병원, 의사, 간호사 등과 같은 자극도 임상적 호전을 일으킬 수 있다.5) 고전적 조건화는 연속 효과(sequence effect)와 관련이 있는데, 위약을 처음부터 주었을 때보다 활성 약물을 몇 번 준 이후 위약을 주게 되면 위약반응이 더욱 커지게 된다.30-34) 이는 먼저 투여된 활성 약물의 효과가 조건화되어 위약사용시에도 나타나기 때문이다.
긍정적인 결과를 기대하면 불안이 줄어들면서 보상기전이 활성화될 수 있고, 반대로 부정적인 결과를 기대하면 발생 가능한 위험을 예상하게 되어 불안이 증가할 수 있다.5) 피험자에게 진통제라고 설명한 위약을 주고 실험적 통증을 주었을 때 불안이 감소한 군에서 통증 역치가 더 높았고,19) 위약반응이 나타나는 과민성 대장 증후군 환자의 불안이 감소되는 것이 이를 증명한다.20) 뇌영상 연구에서도 위약반응을 보일 때 불안과 관련된 뇌영역의 활성이 감소되는 것이 관찰되었다.
끝으로 피험자 모집 과정에서 기저선 점수가 부풀려져 무작위 배정 후 위약효과가 크게 나오는 것을 피하기 위해서는 선별검사 때 사용하는 척도와 일차 결과 변인으로 사용하는 척도를 달리하여 적용하는 것이 효과적일 수 있다. 예를 들면 주요 우울증 환자에서 aripiprazole의 효과를 확인하기 위한 이중 맹검 위약대조군 연구에서 선별검사의 선정기준은 Hamilton Rating Scale for Depression의 18점 이상을 적용하였지만 일차 결과 변인은 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale로 정하였던 것이 좋은 예이다.
넷째, 임상시험에서 기대 치우침은 환자와 보호자는 물론이고 연구자에게도 나타날 수 있다.69) 평가자 간 신뢰도가 높은 잘 훈련된 서로 다른 평가자가 교대로 평가하는 것이 동일 평가자가 매번 평가하는 것에 비해 연구자의 기대 바이어스를 감소시키는데 효과적이다.
다섯째, 임상시험 평가자는 정신사회적 치료 수준을 증가시키지 않고 중립적 태도를 유지하는 것이 필요하다. 하지만, 상세한 정신병리 평가 과정에서 발견되는 환자의 심리적 어려움에 대해 정신사회적 치료를 제공하고 싶은 욕구를 억누르는 것은 쉽지 않다.
셋째, 피험자는 호전에 대한 기대를 갖고 임상시험에 참여하여 이로 인한 위약효과가 나타날 수 있다. 또한 본능적으로 연구자를 기쁘게 하는 좋은 환자가 되고 싶은 욕구 때문에 실제보다 더 좋아졌다고 보고하는 경우가 있다.
7)8) Price 등9)은 피험자에게 두 가지 다른 언어적 단서를 주면서 실험적으로 유발된 통증에 국소 위약 크림을 바르게 했다. 한 집단에는 크림이 비활성 물질이어서 아무런 효과가 없을 것이라고 정보를 주었고, 다른 한 집단에는 크림이 매우 효과적인 진통제라고 정보를 주었는데, 위약의 진통효과는 주어진 정보에 따라 다르게 나타났다. 더 나아가 기대가 클수록 위약의 효과도 커진다.
후속연구
4) 따라서, 약물 순응도를 객관적으로 확인하기 위한 새로운 방법을 개발하고, 혈중농도를 측정하여 약물의 생체 내 흡수 정도를 확인하는 것이 필요할 수 있다. 아울러 임상시험의 계획서 및 지침을 위반하지 않고 연구가 진행되고 있는지 꾸준한 모니터링이 필요하다.
3) 증상의 최근 악화 시점을 1개월 이내로 제한하는 것이 더 큰 약물반응을 유도하는데 도움 될 수 있다.4) 아울러 변화가 크지 않은 만성 정신병적 증상이 있는 환자가 연구에 등록되는 것을 최소화하기 위해서는 급성 정신병적 증상의 악화에 대한 기준을 제시하는 것이 필요하다.
둘째, 급성기 치료 효과를 확인하기 위한 임상시험에서 일정기간 입원치료를 받다가 충분한 치료반응이 없어 연구에 등록된 환자의 경우 임상시험약물을 투여 받더라도 치료반응이 크지 않거나 치료저항성 환자일 가능성에 유의해야 한다. 따라서, 현 삽화, 입원, 치료 기간에 대한 제한을 두는 것이 필요할 수 있다.
첫째, 필요 이상의 위약효과를 줄이기 위해서는 적절하고 과학적인 연구 디자인이 필요하다. 신뢰도와 타당도가 높은 적절한 측정도구를 적정한 횟수만큼 적용해야 한다.
질의응답
핵심어
질문
논문에서 추출한 답변
위약이란 무엇인가?
현대의학의 영역에서 위약(placebo)은 활성 약물(active drug)과 대비되는 불활성 물질(inert substance) 또는 가짜 약물(sham drug)을 일컫는다. 위약이 특정한 화학물질로 구성된 것은 아니지만 위약을 복용하는 사람에게 심리적, 생물학적 변화가 나타나고 증상이 호전되기도 한다.
위약반응은 여러 가지 신경전달물질과 신경조절물질(neuromodulator)의 분비와 같은 non-opioid 기전에 의해서도 매개된다. 위약의 심리사회적 요소에 의해 활성화되는 신경전달물질은 도파민, cholecystokinin(이하 CCK), 세로토닌, IL-2, IFN-γ 등이다. 이들은 질병치료에도 핵심적인 신경전달물질들로 위약과 실제 약물이 작용하는 생화학적 경로가 유사하다고 할 수 있다.
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